Способ получения метилового эфира @ -[4,5,6,7- тетрагидротиено(3,2-с)-пиридил-5]-(2-хлор)-фенилуксусной кислоты

 

Использование: в качестве промежуточного вещества в синтезе, например, пенициллинов. Сущность изобретения: продукт - метиловый эфир. 2-(4,5,6,7-ТетрагидротиеноХЗ,2-с)пиридил-5-(2-хлор}-фенилуксусной кислоты, т.пл. 130°С, выход 86%. Реагент 1: метиловый эфир а-бром-(2-хлор)-фенилуксусной кислоты. Реагент 2: 4,5,6,7-тетрагидротиено(3,2-с)-пиридин. Условия реакции: в присутствии основания в среде полярного растворителя.

COIO3 СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)5 С 07 О 495/04

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4830875/04 (22) 26.06,90 (46) 23.08.93. Бюл. М 31 (31) 8912787 (32) 29.09.89 (33) FR (71) Санофи (FR) (71) Мишель Буиссэ и Жоэль Радиссон (FR) (56) Европейский патент

М 0099802, кл. С 07 0 495/04, 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛОВОГО

3 ФИРА а-(4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОТИ Е Н 0(3,2Изобретение относится к способу получения метилового эфира а-(4,5,6,7-тетрагидротиено(3,2-с) пиридил-5-(2-хлор)-фенилуксусной кислоты, используемой в качестве промежуточного продукта в синтезе, например, пенициллинов.

Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта, которое достигается использованием в качестве исходного продукта метилового эфира абром-(2-хлор)-фенилуксусной кислоты, что приводит к получению целевого продукта с выходом 86% вместо 45% при использовании а-хлор-производного.

Пример 1. а-Бром(2-(хлор)фенилуксусная кислота.

В смесь, состоящую из 160 r льда, 160 г гидроокиси калия и 100 мл диоксана, при

ÄÄ 5U ÄÄ 1836373 АЗ с)-ПИРИДИЛ 5Н2 ХЛОР) ФЕНИЛУКСУС

НОЙ КИСЛОТЫ (57) Использование: в качестве промежуточного вещества в синтезе, например, пенициллинов. Сущность изобретения: продукт — метиловый эфир, а-(4,5,6,7-Тетрагидротиено)(3,2-с)пиридил-5 2-хлор)-фенилуксусной кислоты, т.пл, 130 С, выход 86%. Реагент 1: метиловый эфир Q-бром-(2-хлор)-фенилуксусной кислоты, Реагент 2: 4,5,6,7-тетрагидротиено(3,2-с)-пиридин. Условия реакции: в присутствии основания в среде полярного растворителя. сильном перемешивании и температуре около 0 С вводят раствор 100 г 2 хлорбензальдегида и 198 г трибромметана в 60 мл диоксана.

По истечении 1 ч вводят 1 л воды и реакционную среду перемешивают 18 ч при температуре в интервале 0-5 С. Затем три раза промывают 400 мл холодного изопропилового эфира.

Водную фазу подкисляют, добавляя концентрированный водный раствор соляной кислоты, перед тем как проводить две экстракции 400 мл толуола. Конечный продукт выделяют из толуоловой фазы после сушки и выпаривания растворителя. После рекристаллизации в толуоле, выделяют 111 г кислоты. Выход составляет 63% по отношению к альдегиду, 1836373

Пример 2. а-Бром(3-хлор)фенилуксусная кислота.

При температуре ниже 0 С и сильном перемешивании добавляют к раствору 135 г

КОН и 12,5 г хлорида бензилтриметиламмония в 400 мл воды, раствор 70,5 г 2-хлорбензальдегида и 127 г трибромметана в 150 мл изопропилового эфира, Смесь перемешивают в течение 26 ч при температуре в интервале от 5 и 0 С. Затем добавляют 400 мл воды и 250 мл изопропилового эфира и отделяют органическую фазу, После промывки водной фазы 300 мл изопропилового эфира, подкисляют, добавляя концентрированную серную кислоту и отделяют конечный продукт двумя экстракциями, проводимыми с 400 мл изопропилового эфира. Затем выпаривают органический растворитель и осадок растворяют в 300 мл толуола; толуоловую фазу 2 раза промывают 60 мл воды, затем концентрируют в вакууме до 60 мл. Конечный продукт медленно осаждается в этой среде.

Таким образом выделяют 58,5 r требуемой кислоты — выход составляет 47, Пример 3. а-Бром(2-хлор)фенилуксусная кислота.

К раствору 270 г гидроокиси калия и 34

r бромида тетрабутилфосфония в 800 мл воды добавляют раствор 141 г 2-хлорбензальдегида и 270 г трибромометана в 500 мл этилового эфира. Смесь перемешивают в течение 24 ч при 0 С, После обработки, как в примере 2, получают 119 r кислоты — выход составляет

48%

Пример 4, а-Бром(2-хлор)фенилуксусная кислота.

В смесь 131 мл воды, 114 г гидроокиси калия (титр 86 ), 50 мл (1,2-диметоксиэтана, вводят при сильном перемешивании и температуре около — 5 С раствор 70,3 г (2-хлорбензальдегида) и 139 r трибромометана, растворенных в 50 мл 1,2-диметоксиэтана.

После 3 часов, при температуре около -5 С в реакционную среду вводят 500 мл воды при температуре ниже или равной 0 С, затем температуру увеличивают до +10 С и поддерживают в течение 10 ч, Затем реакционную смесь экстрагируют 4 раза 95 мл дихлорометана. Оставшуюся водную фазу подкисляют, добавляя концентрированную соляную кислоту, затем экстрагируют два раза 100 мл изопропилового эфира. После сушки и выпаривания растворителя и рекристаллизации в толуоле. выделяют 84,6 r чистой требуемой кислоты — выход составляет 67%.

Можно выделить второй поток на основе толуолового раствора, который содержи г еще 14,5 г кислоты, Пример 5. а-(4,5,6,7-Тетрагидротиен о(3,2-с)пи ридил-5)-(2-хлор)фен ила цетат метила. а) 55 г а-бром(2-хлор)фенилуксусной кислоты, полученный в примере 1. растворяют в 200 мл метанола, затем добавляют 30 г концентрированной серной кислоты и доводят средудо ее гемпературы рефлюкса, поддерживая ее в течение 4 ч.

Затем при пониженном давлении удаляют растворитель и к остатку вливают 100 мл изопропилового эфира и 100 мл воды; после нейтрализации эфирную фазу сушат, концентрируют и метиловый эфир дистиллируют при пониженном давлении, чтобы получить 53,5 rпродукта,,который будет использован как в следующей операции. б) 7 г 4,5,6,7-тетрагидротиено(3,2-с)пиридина чистого и 13,5 г а-бром(2-хлор)фенилацетата метила и вводят в 80 мл метанола, с 6 г бикарбоната натрия, Среду перемешивают в течение 6 ч при 80 С, затем твердые вещества удаляют фильтрацией и растворитель выпаривают при пониженном давлении.

Затем к остатку добавляюг 120 мл этилацетата и 60 мл воды, Органическую фазу отстаивают, затем промывают и охлаждают до -10 С. Затем туда вводят смесь 20 г льда и 10 мл концентрированной соляной кислоты, Осадок, который образуется, удаляют фильтрацией и сушат, получают 15,8 r хлоргидрата искомого продукта, который плавится при 130 С.

Выход 86 по отношению к используемому сложному эфиру или 88/ по отношению к производному тиенопиридина.

Формула изобретения

1. Способ получения метилового эфира й-(4,5,6,7-тетра гидротие но(3,2-с}-п иридил5)-(2-хлор}-фенилуксусной кислоты взаимодействием метилового эфира а-галоид.-(2-хлор)-фенилуксусной кислоты с

4,5,6,7-тетра гид ротиено(3,2-с)-пиридином в присутствии основания в среде полярного растворителя, отличающийся тем, что в качестве метилового эфира а-гглоид-(2хлор)-фенилуксусной кислоты используют метиловый эфир а-бром-(2-хлор)-фенилуксусной кислоты, полученный взаимодействием 2-хлорбензальдегида с трибромметаном и КОН в смеси инертного органического растворителя и воды при температуре от (-5) до (+10)"С. с последующей обработкой образовавшейся а-бром1836373 (2-хлор)-фенилуксусной кислоты метанолом в кислой среде.

Составитель И. Бочарова

Техред M.Ìîðãåíòàë . Корректор О. Кравцова

Pедактор Г. Бельская

Заказ 3005 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва. Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101

2. Способ по и. 1, от л и ч а ю щи и с я . тем, что в качестве инертного органического 5 растворителя используют растворитель, несмешивающийся с водой, и взаимодействие ведут в присутствии катализатора фазового переноса, 3. Способ по и. 2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют изопропиловый эфир, а в качестве катализатора бензилтриметиламмоний.

4. Способ по и. 1, отличающийся тем, что в качестве инертного органического растворителя используют смешиваемый с водой простой эфир, такой как этиловый эфир, или 1,2-диметоксиэтан, или диоксан.