Производные арилсульфокислот, проявляющие гипогликемическую активность

 

Использование: в качестве гипогликемического средства. Сущность изобретения: продукт (R₁)(R₂)(R₃)(R₄)(R₅)C₆-SO₃H·R₆ где R₁-H, CH₃, Cl, NO; R₂-H, OH, COOH; R₃-H CH₃, Cl, OH, NH₂ NHCOOH₃; R₄-H COOH, NO₂, R₅-H или R₄R₅-(CH)₄; R₆ алифатические, ароматические, циклические и гетероциклические амины, аминокислоты, гуанидин, мочевина, тиомочевина. Реагент 1: арилсульфокислоты. Реагент 2: аминокомпонент. 6 табл.

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к производным арилсульфокислот, которые проявляют гипогликемическую активность и могут использоваться в медицинской практике в качестве антидиабетических средств. Целью изобретения являются новые соединения, проявляющие гипогликемическую активность и обладающие низкой токсичностью. Поставленная цель достигается не описанными ранее производными арилсульфокислот общей формулы , где R₁ H, CH₃, Cl, NO₂; R₂ H, COOH, OH; R₃ H, CH₃, Cl, NH₂, OH, NHCOOCH₃; R₄ H, COOH, NO₂, R₄R₅ (CH)₄; R₅ H; R₆= NHCH NH(C_nH_2n+1)₂ N(C_nH_2n+1)₃. где n 2-4; NH₂- NO₂
NHSO₂-NH-NH₂;
HN где n 1-3, NH₂(CH₂)_nCOOH, где n 3-5, а также гуанидин, мочевина, тиомочевина. При этом следует отметить, что главным компонентом соединений, обеспечивающим гипогликемическую активность, является группировка SO₃H˙R₆, где R₆ аминокомпоненты из группы самых различных аминопроизводных; алифатических, ароматических, гетероциклических аминов, аминокислот и др. Указанные соединения получают известным способом взаимодействием эквимолекулярных количеств арилсульфокислоты с соответствующим аминокомпонентом. Данные элементного анализа, температуры плавления, выходы синтезированных соединений, параметры ИК- и ПМР-спектров представлены в табл.1-5. П р и м е р 1. Получение гуанидиновой соли 2,4-дихлор-5-карбоксибензолсульфокислоты (соединение). В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и холодильником с газоотводной трубкой, загружают 28,9 г (0,1 моль) 2,4-дихлор-5-хлорсульфонилбензойной кислоты, 80 мл дистиллированной воды и нагревают в бане до кипения. После полного растворения добавляют 0,5 г активированного угля и через 20 мин горячий раствор фильтруют и охлаждают до комнатной температуры. К полученному раствору сульфокислоты прибавляют свежеприготовленный раствор гуанидина основания. Для этого берут 11,93 г 80%-ного (9,55 г 100%-ного, 0,1 моль) гуанидина гидрохлорида, растворяют в 20 мг воды и отфильтровывают от нерастворимых в воде примесей, добавляют 4,0 г (0,1 моль) едкого натра, перемешивают до полного растворения. После сливания двух растворов реакционную массу охлаждают до 0-5^оС и выдерживают при перемешивании несколько часов, затем отфильтровывают выпавший осадок, перекристаллизовывают его из воды. Получают 25,1 г гуанидиновой соли 2,4-дихлор-5- карбоксибензолсульфокислоты (1), выход 76,1%
Аналогично получают соединения 2-8, 15-19, 24-28. Константы и выходы указанных соединений приведены в табл.1, 3 и 5. П р и м е р 2. Получение соли п-толуолсульфокислоты с γ-аминомасляной кислотой (соединение 9). В стеклянном стакане растворяют 9,5 г (0,05 моль) п-толуолсульфокислоты в 10 мл воды, к полученному раствору прибавляют 5,2 г (0,05 моль) γ-аминомасляной кислоты, перемешивают и выдерживают при температуре 0-5^оС несколько часов. Отфильтровывают выпавший осадок и перекристаллизовывают из воды. Получают 5,6 г соли п-толуолсульфокислоты с γ-аминомасляной кислотой (9), выход 41%
Аналогично получают соединения 10-14, 20-23, 29, 30. Константы и выходы указанных соединений приведены в табл.2 и 4. Острая токсичность заявляемых соединений изучена на белых мышах весом 18-20 г с определением величины ЛД₅₀ по Литчфилду и Уилкоксону при внутрибрюшинном введении соединений в водном растворе. Гипогликемизирующая активность изучена на белых крысах с экспериментальным аллоксановым диабетом, вызванным однократным внутримышечным введением аллоксангидрата в дозе 165 мг/кг. Апробацию соединений начинали после развития устойчивой модели, о чем свидетельствовало появление полифагии, полидипсии, полиурии и стабильное повышение сахара в крови, содержание которого определяли ортотолуидиновым методом непосредственно до, а также через 5 ч после применения через рот в эквитоксической дозе, равной 0,1 ЛД₅₀, изучаемых веществ, а в контроле эквиобъемного количества воды. Животных лишали пищи за 14 ч до опыта и на время его проведения, не ограничивая водный режим. Поскольку заявляемые соединения не имеют аналогов в ряду пероральных антидиабетических средств, то в качестве эталонов сравнения были использованы пероральные противодиабетические средства всех известных классов, букарбан (производное сульфонилмочевины), тиформин (производное γ-аминомасляной кислоты и гуанидина) и глюкофаг (производное бигуанида). Сравнительная характеристика острой токсичности и гипогликемической активности производных арилсульфокислот и эталонных препаратов приведены в табл.6. В результате проведенных исследований показано, что все изученные производные сульфокислот обладают низкой токсичностью: соединения 3, 7, 8, 14, 21, 22, 24, 28-30 относятся к IV классу токсичности (малотоксичны), соединения 1, 2, 4-6, 9, 10-13, 15, 18-20, 23, 25 и 26 к V классу (практически нетоксичны), а вещества 16, 17, 27 к VI классу (относительно безвредны). Все характеризуемые вещества менее токсичны, чем эталонный бигуанид глюкофаг (в 1,3-13 раз), а соединения 9, 11, 12, 16, 17, 23, 25-27 сравнимы или превосходят по данному показателю также букарбан и тиформин (в 1,1-3,1 раза). Все изученные соединения обладают гипогликемической активностью различной степени выраженности. Умеренный противодиабетический эффект, сравнимый с таковым эталонных препаратов, присущ соединениям 2-5, 7-11, 13-19, 22, 25-27, 30, тогда как специфическое действие веществ 1, 6, 12, 20, 24, 28 и 29 превосходит их. Дополнительным ценным свойством заявляемых соединений является простой (фактически одностадийный) способ их получения. Таким образом, изученные производные арилсульфокислот перспективны в качестве потенциальных сахароснижающих средств и могут служить основой создания нового направления синтеза пероральных антидиабетиков.

Формула изобретения

Производные арилсульфокислот общей формулы

где R₁ H, CH₃, Cl, NO₂;
R₂ H, OH, COOH;
R₃ H, CH₃, Cl, OH, NH₂, NHCOOCH₃;
R₄ H, COOH, NO₂;
R₄,R₅ -(CH)₄-;
R₅H;
R₆ NH(C_nH_2n+1) ₂,N(C_nH_2n+1)₃,
где n 2-4,



где n= 1-3, NH₂(CH₂)_nCOOH, где n=3-5,
а также гуанидин, мочевина, тиомочевина, проявляющие гипогликемическую активность.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18