Цис-1-(3 @ -ацетилтиоприпионил)-6-метил-пипеколиновая кислота, обладающая антинипертензивной активностью, и способ ее получения

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения цис-1- (З -ацетилтиолропионил)- 6-метилпипеколиновой кислоты, обладающей антигипертензивной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание нового более активного вещества новым способом. Цис-6-метилпиридин-2-этилкарбонат кипятят с Н20 (или соляной кислотой) при рН 4-4,5 с последующим добавлением хлорэнгидрида 3-ацетил- .-тиопропионовой кислоты в среде диметилацетамида при соотношении последнего к промежуточному продукту -1:10. и 20-50°С с доведением рН среды М-метилморфолином до 10-11. Выход 35,8 %;считая на исходный эфир, токсичность более 2000 мг/кг (ЛДто), активность выше, чем у каптокрила в 2 раза. 2 с.п.ф-лы, 2 табл. fe

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (st)s С 07 D 211/08, 211/16, А 61 К 31/445

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Й (21) 3609975/04 (22) 28.06.83 (46) 30.08.93. Бюл, ¹ 32 (71) Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им.

С,Орджоникидзе (72) Г.Я.Шварц, M.È.Åâñòðàòoâà, Л.И.Мастафанова, Ю.Е.Елисеева, Л,B.Ïaåëèõèíà, В.Н.О рехович, Е.В. Кугаевская, M.Ä.Ìàøковский и Л.Н,Яхонтов (73) Центр по химии лекарственных средств (56) М.А.Ondetti, В.йиЫп, О.М/.Cushman, Desing of Specific Inhibitors of Anglotens Tn

Converting Enzyme; new Class of orally active

antihypertensive agents. — Science, 1977, ч.

196, р. 441-444.

Патент США N. 4105776, кл, 424 †2, 1978. (54) ЦИС-1 (3 -АЦЕТИЛТИОПРОПИОНИЛ)6- МЕТИЛ-ПИПЕКОЛИНОВАЯ КИСЛОТА, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ

Изобретение относится к новому химическому соединению, конкретно к цис-1-(3 ацетилтиоп ропионил)-6метилпипеколиновой кислоте формулы I:

Снз й1 СООН

СООн,СнфСООН, обладающей антигипертензивной активностью, и способу ее получения.

Целью изобретения является изыскание соединения с улучшенными антигипертензивными свойствами в ряду Ы,, 1838298 А3

АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения цис-1(3 -ацетилтиоп ро пи он ил)6-метилпипеколиновой кислоты, обладающей антигипертензивной активностью, что может быть использовано в медицине, Цель — создание нового более активного вещества новым способом. Цис-6-метилпиридин-2-этилкарбонат кипятят с НгО (или соляной кислотой) при рН 4-4,5 с последующим добавлением хлорангидрида 3-ацетил..тиопропионовой кислоты в среде диметилацетамида при соотношении последнего к промежуточному продукту — 1:10, и 20 — 50 С с доведением рН среды N-метилморфолином до 10-11, Выход 35,8,считая на исходный эфир, токсичность более 2000 мг/кг (ЛД5О), активность выше, чем у каптокрила,в 2 раза. 2 с.п.ф-лы, 2 табл, пипеколиновой кислоты и разработка способа ее получения.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение цис-6-метилпиперидин-2-карбоновой кислоты. а) с использованием соляной кислоты.

12 г (0,07 моля) этилового эфира цис-6метилпиперидин- 2-карбоновой кислоты кипятят 5 ч в 120 мл 187ь-ной соляной кислоты.

Раствор упаривают в вакууме досуха, отгоняют с водой следы соляной кислоты и с бензолом — следы воды. Остаток (11,2 r) перекристаллизовывают из абсолютного этилового спирта.

1838? 98

30

40

Получают 8 г (63%, считая на исходный эфир) гидрохло рида цис-6-метил и и пе ридин-2-кэрбанозай кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в наде и спиртах, т.пл, 250-25ЗОС, Найдено, %; С 46,71, Н 8,00; С! 19,73; К

7,86, Ст Н14 С К О2.

Вычислено О/, . С 46,79; и 7,85; Cl 19,74;

К 7,80, 7 l (0,039 молл) полученного гидрохлорида цис-б-метилпиперидин- 2-карбоновой кислоты рас-наряют в 25 Мп воды, добавляют 10%-ный раствор NaOH до рН 4 — 4,5, Раствор упарива от в вакууме до обьема 10 мл, разбавляот спиртам и отфильтровывают выделившийся хларистый натрий, Фильтрэт упэрива ат досуха, остаток (5,54 r) растворяют в 25 мл абсолютного спирта, : абэнляют 250 мл эфира и получают 4,56 г (51,6%. считая на исходный эфир) очищенной 6-метилпиперидин-2-карбановай кислоть. в врде бесцветных кристаллов, растворимых, в ваде и спиртах, т.пл, 246—

250оС

Найдена,%: С 58,4; Н 9,16; N 9,71.

СтН;зК02

Вычислена, %: С 58,72; Н 9,15; К 9,87, ЫК-спектр (таблетка с КВг), li, см: 3400 (ОН), 2850, 2770, 2700, 2535 (КН, OH — цниттер-ионные), 1635 (С=О цниттер-ионной каркасильной группы), Масс-спектр, m/z; 143 (М ), 128 (Л СИЗ)", 98 (М-СООН)+ 82 (М-СНз-СООН) .

ПМР-спектр (в 1н. КаОР), м,д,; кнартет при 3,"; (2Н), мультипге г при 2,65 (6Н), дублет г ри I,07 (протоны метильной группы), мультипле-ы в области 0,95 — 1,90 (ЗН, 4Н, 5Н), б) с использованием воды, 10 г (0,058 моля) этилового эфира цис-6метилпиперидин-2-карбонавой кислоты кипятят с 80 мл воды 5 ч, Воду упарива,ат в накууме, остаток (9,28 r) рэстворпот в 50 мл абсол отнаго спирта, разбавляют 10-кратным количествам эфира и отфильтровывают выделившийся бесцветный кристаллический осадок-, Палучэют 7,02 r (80%, считая на исходный эфир) чистой цис-6-метилпиперидин-2кэрбоновой кислоты, т.пл. 246-250 С.

Пример 2, Получение цис-1-(3 -ацетилтиопропианил)-6- метилпиперидин-2кэрбоновой кислоты, а) Дцщ ировэние при 48 52 С.

K суспензии 6,5 r (0,045 моля) цис-6-метилпиперидин-2-карбоновой кислоты в 65 мл диметилацетамидэ в токе аргона при пере -:ешинании постепенно прибавляют 7,34 (0,045 моля) хлорангидрида 3-ацетилтиопраг::ионовой кислоты, при этом температура повышается от 21 до 27 С и образуется желтоватый раствор. К полученному раствору прикапывают 9,35 г (0,092 моля) N-метилморфолина до получения рН раствора 10—

11, при этом температура повышается до

ЗЗ С и выпадает белый осадок гидрохлорида К-метилморфолина. Реакционную массу . размешивают 1 ч при 48 — 52ОС и выдерживают в течение 1О ч при комнатной температуре, Осадок отфильтровывают, промывают этилацетатом (2х25 мл), этилацетат от объединенных растворов досуха отгоняют в вакууме при остаточно л давлении 15 мм рт,ст., а диметилацетамид — при 2 viM рт.ст., на кипящей водяной бане, Остаток растворяют в 100 мл этилацетата, раствор промывают экстракцией водой (20 мл), 5% HGA соляной кислотой (20 мл), вновь водой (20 мл) и сушат безводным сульфатом магния, После отделения сульфата магния li паривания этилацетата оставшееся масла перетирают со 100 мл гексана, выделившийся осадок отфильтp0BblBBloT, промывают гсксаном (2x30 мл), сушат, Получают 6,73 г(54,3%, считая нэ кислоту, или 43,4% считая нэ исходный эфир), хроматаграфически чистого целевого продукта в виде бесцветных кристаллов, растворимых в воде, спиртах, бензоле, эфире, нерастворимых в гексане, петралейном эфире, т.пл. 97 — 98 С.

Найдено,%: С 52,75; Н 7,11; N 4,96; S

11,57. С12Н l9N04S.

Йычислено, %: С 52,74; Н 7,01; N 5,12, S

11,73.

ИК-спектр, и, см (в назелиновом масле):

3360(ОН), 3300-2520 (совокупность полос ОН с водородными связями), 1735 (С=О сложноэфирной груп пы), 1640 (С=О амидной группы), Масс-спектр, m/z; 273 (М ), 258 (МСНз), 255 (М-HzO); 231 (M-CH2CO), 230 (МСНзСО), 229 (M-СО2), 228 (M-СООН)", 213 (М-СООН-CH3)+, 198 (М-СООНЗ-)+. 198 (MСООН-СНЗ-СНз), 1 86 (М-СОО Н-СО СН2), 1 54 (М СОСН2-СОО Н), 142 (М-СОСН2СН2

СО СНз).

ПМР-спектр (в СДС1з), м,д.: дублет при

5,19 (2Н), широкие сигналы в области 4,18 (6Н), синглет при 2,36 (СОСНз), дублет при

1,23 (протоны метильнои группы), 1,70-3,20 (ЗН, 4Н, 5Н).

Из обьединенного гексанового маточника путем удаления гексана получают 1,8 г (30 jp, считая -la загруженный хлорангидрид ацетилтиопропионовой кислоты) ацетилтиопрапионовой кислоты. б) Ацилирование при комнатной температуре (20-22 "С), 1830298

Сцц c» CI-I Н, ЯРР

Таблица 1

Антигипертензивный эффект соединения I и каптоприла при введении внутрь крысам с рено-васкулярной моделью гипертензии (однопочечная модель) мольl

36,63

46,30

К суспензии 1,95 г (0,0136 молл) цис-6метилпиперидин- 2-карбоновой кислоты в

19,5 мл диметилацетамида в токе аргона при перемешивании постепенно добавляют

2,26 г(0,0136 моля) хлорангидрида 3-ацетил- 5 тиопропио новой кислоты и 3,73 i (0,0272 молл) К-метилморфолина до получения p»-I раствора 10 — 11. Реа»<ционную массу размешивают 3 ч при температуре 20 — 22 С и выдер>кивают при этой же температуре 10 ч. 10

Выделяют продукт аналогично указанному в пункте а).

Получают 1,48 г (39,В, счи i àÿ кислоту, или 35Я jp на эфир)»II1c" 1-(3 -ацетилтиопропионил)- 6-метилпиперидин-2-карбоновой 15 кислоты.

Пример 3. Биологическая активность соединения формулы I

Соединение формулы 1 сравнивали по биологической активности с каптоприлом- 20

2-D ìåòèë-3 -меркаптоп ропаноил- Q -пролином, обладающим антигипертензивной активностью.

Острую токсичность изучали на 100 мь»шах-самцах массой 16 — 17 r при внутреннем 25 и пероральном способах введения. Полученные данные представлены в табл. 1, . Антигипертензивную активность изуча.ли при использовании двух моделей экспериментальной гипертензии, результаты 30 представлены в табл. 1 и 2.

Представленные данные свидетельствуют о том, что соединение 1 не уступает по токсичности известному соединению капРазличие недостоверно при р = 0,05, топрилу и превосходит его пои введении в вену и в желудок по силе BHTIAf пертензив",ого действия (при использовани.; в равны;: дозах) в 2 раза как у спонтанно-п. :пер-.ензивных животных (модель гипертон <ческой болезни человека), так и у крыс с рено-васкулярной гипертензией.

Формула изобретения

1. Цис 1-(3 ацетилтиопропионил}-6-» ие

» èëïèëeêoëèHовая кислота формулLI обладающая антигипептензивной активностью, 2. Способ получения цис-1-(3-ацетилтиопропионил)-6-метилпипеколи»новой кислоты, отл и ч а ю щи йс я тем, что этиловый эфир цис-6-метилпиперидин-2-карбоновой кислоты обрабатывают при кипячении водой или минеральной кислотой при рг14 — 4,5 с получением ц»лс-6-метилпиперидин2-карбоновой кислоты,:,<оторую затем подвергают взаимодействию с хлора -» гидридом

3-а цетилтио и роп ионовой::исло» ь. в среде диметилацетамида пои соотношении последнего и цис-6-метилпипер:,;дин-2-карбоновой кислоты 1:10 и температуре 20-50" С с доведением рН реакционной среды К- ;етилморфолином дс 10-11.

1838298

Таблица 2

Антигипертензивный эффект соединения I и каптоприла у крыс со спонтанной гипертензией (внутренее введение ) и крыс с II почечной моделью рено-васкулярной гипертензии (введение внутрь) Составитель Т, Ситдикова

Техред М.Моргентал Корректор Д. Козориз

Редактор С. Кулакова

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 2900 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„4/5