Способ получения производных хиназолина или их формацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

 

Использование: в медицине на основании ai-рецепторблокирующих свойств как понижающее кровяное давление средство. Сущность изобретения: продукт - производные хиназолина ф-лы 1, где RI и Ra Н или Ci-Ce -алкил, или вместе образуют этиленили триметилен-группа, п 2 или 3, или их фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли. Реагент 1: амин ф-лы 2, где RI, Ra и п имеют указанные значения. Реагент 2: производное изотиомочевины флы 3, где Рз - Ci-Сб алкил, причем фенильное кольцо последней группы, в случае необходимости, может иметь один или несколько заместителей, таких как Ci-Ce алкил и/или атом галогена, Условия процесса: при 60-180°С, предпочтительно в среде кипящего выше 150°С растворителя, такого как ДМФА, диметилацетамид или сульфолан. Реагент3: соединение ф-лы 4, где RI, Ra и п указано выше, циклизуют. Условия процесса: в присутствии, в случае необходимости , катализатора предпочтительно при 150 220°С в присутствии органического растворителя. Способ позволяет упростить процесс за счет использования более доступных исходных производных изотиомочевины . .Формулы 1-4 приведены & описании изобретения.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РеспУБлик

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4743794/04 (22) 20.04.90 (46) 30.08.93. Бюл, М 32

{31) 1930/89; 1931/89 (32) 21.04.89 (33) HU (71) Эгиш Дьедьсердьяр (HU) (72) Йожеф Райтер, Ласло Понго, Фридьеш

Гергеньи, Мартон Фекете, Маргит Чорго и

Илона Стухар (HU) (56) Патент Франции hb 2468595, кл. С 07 О 239/95, опубл. 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНАЗОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ

КИСЛОТНО- I4TI4BHbIX COJIEA (57) Использование: в медицине на основании а1-рецепторблокирующих свойств как понижающее кровяное давление средство.

Сущность изобретения: продукт — производные хиназолина ф-лы 1, где R1 M R2 = Н или С1-Св -алкил, или вместе образуют этиИзобретение относится к новому способу получения производных хиназолина общей формулы I.

Предметом изобретения является способ получения производных хиназолина общей формулы I и

8 Co

„,„O .л„; а.л (ск,)„ где R> и Вг могут быть одинаковыми или различными и обозначают водород или низший алкил или R> и Яг образуют вместе этилен или триметилен-группу и и обознача„„5U ÄÄ 1838309 АЗ (я)5 С 07 О 405/12//А 61 К 31/34, 31/505 (С 07 D 405/12, 239:84, 307:20) лен- или триметилен-группа, и 2 или 3, или их фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли. Реагент 1: амин ф-лы 2, где R>, Вг и и имеют указанные значения.

Реагент 2: производное изотиомочевины флы 3, где Вз — С1-Се алкил, причем фенильное кольцо последней группы, в случае необходимости, может иметь один или несколько заместителей, таких как С1 — Св алкил и/или атом галогена. Условия процесса: при 60-180 С, предпочтительно в среде кипящего выше 150 С растворителя, такого как ДМФА, диметилацетамид или сульфолан. Реагент 3: соединение ф-лы 4, где R<, Йг и и указано выше, циклизуют. Условия процесса: в присутствии, в случае необходимости, катализатора предпочтительно при

150-220 С в присутствии органического растворителя. Способ позволяет упростить процесс за счет использования более доступных исходных производных изотиомочевины..Формулы 1-4 приведены в описании изобретения. ет 2 или 3 и их фармацевтически приемлемых, кислых аддитивных солей.

Общая формула i охватывает все изомеры и таутомеры этих соединений, Изобретение распространяется на получение всех изомеров и таутомеров соединений общей формулы I.

Соединения общей формулы I представляют известные фармацевтически активные вещества и могут найти применение в терапии на основании своих а1-рецепторблокирующих свойств как понижающие кровяное давление средства.

1838309

Соединения общей формулы I можно получать превращением 4-амино-6,7-диметокси-2-хлорхиназолина формулы нс н

НЗ О с амином общей формулы

3i Рк

Я М

/1 r l 1 н (Сн,1„®-, /

Недостаток известного способа состоит в том, что исходное вещество 4-амино-6,7- 15 диметокси-2-хлорхиназолин получают из альдегида вератровой кислоты с помощью

7-стадийного синтеза и некоторые стадии вышеуказанного пути синтеза можно осуществлять только с небольшими выходами 20 (1).

Целью изобретения является разработка нового, устраняющего вышеназванные недостатки способа получения соединения общей формулы !, 25 . Предложенный способ состоит в том, что амин формулы !!

Я1

«-(аМ„- к-«о подвергают взаимодействию с производным изотиомочевины общей формулы III н н,о. ц

35 о„ й» (где йз обозначает низший алкил или фенилнизший алкил, причем фенильное кольцо последней группы в случае необходимости 4О может нести одного или нескольких заместителей низшего алкила и/или галогена) при температуре между 60 С и 180 С; и полученное соединение общей формулы

IV 45

Н,е0 (сн IÄ 50 (где Rq, Rz и и имеют вышеназванное значе- . ние) непосредственно или после выделения циклизируют в случае необходимости в присутствии катализатора и при желании полученное таким путем соединение общей 55 формулы переводят в кислую аддитивную соль.

Производное изотиомочевины общей формулы !!! превращают с соответствующим амином общей формулы !! в инертном, 30 кипящем выше 150 С растворителе. В качестве растворителей можно применять напр. диметилформамид, диметилацетамид, N— метилпирролидон, триамид гексаметилфосфорной кислоты, диметилсульфоксид, сульфолан, простой диметиленгликольдиM8TMJI0BblA эфир, простой диэтиленгликольдиэтиловый эфир, простой дифениловый эфир, нитробензол, дихлорбензол или тетрагидронафталин.

Термическую циклизацию соединений общей формулы IV можно осуществлять в присутствии или при отсутствии растворителя, при температуре 150 — 220 С, В качестве реакционной среды могут найти применение кипящие выше 150 С растворители — напр, диметилформамиддиметилацетамид, N-метил-пирролидон, триамид гексаметилфосфорной кислоты, диметилсульфоксид, сульфолан, простой диметиленгликольдиметиловый эфир, простой диэтиленгликольдиэтиловый эфир, простой дифениловый эфир, нитробензол, дихлорбензол или тетрагидронафталин. В качестве растворителей особенно выгодными оказа-лись простой диметиленгликольдиметиловый эфир и диметилформамид.

Соединения общей формулы I можно выделять из реакционной смеси известным образом.

Соединения общей формулы I ìîæíî известными методами переводить в их фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли. Соединение общей формулы можно превращать в соответствующем растворителе с соответствующей кислотой (напр. соляная кислота, бромистый водород, серная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота и т.д.).

Другие подробности способа по изобретению можно заимствовать из нижеследующих примеров, не ограничивая объем охраны этими примерами.

Пример 1. 4-(2-тетрагидрофуроил)-пиперазин-1-(й-циано-N -(3,4-диметокси-фенил))-карбоксамидин

Раствор 25,1 г(0,1 мол) N-циано-N -(3,4диметоксифенил-метил-изотиомочевины и

27,6 r (0,15 мол) N-тетрагидро-2-фуроил-пиперазина в 150 мл изопропанола нагревают в течение 6 часов до кипения. Реакционную смесь охлаждают, удаляют изопропанол и перекристаллиэовывают остающийся сырой продукт (38,2 г) из этанола. Получают

35,7 r названного в заглавии соединения, выход 92 $, точка плавления: 182-184ОС.

Пример 2. 4-(2-тетрагидрофуроил)-гомопиперазин-1-(N-циано-N-(3,4-диметокси-!

-фенил))-карбоксамидин, 1838309

Действуют как в примере. 1,, с тем отличием, что применяют вместо тетрагидро2-фуроил)-пиперазина 19",В г (0,1 мол)

N-(тетрагидро-2-фуроил)-гомопиперазина и в качестве растворителя вместо изопропанола 50 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 часов при 120 С, затем охлаждают. После добавки

200 мл воды осажденные кристаллы фильтруют, дважды промывают с 50 мл воды и перекристаллизовывают из этанола, Получают 32,0 г названного в заглавии соединения, выход 80, точка плавления;

166 — 168 С, Пример 3. N-(3,4-диметокси-фенил)N-метил-N-3-(тетрагидро-2-фуроиламино)пропил)-N-циано-гуанидин

Действуют, как в примере 1, с тем отличием, что вместо N-(тетрагидно-2-фуроил)пиперазина применяют 27,9 г (0,15 мол) тетра гидро-N-3-(метил амино)-пропил)-2-фу ран-карбоксамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 8 часов при 60 С.

Получают 24,7 г названного в заглавии соединения, выход 63,5, точка плавления:

160 — 163 С, Пример 4, 2-t4-(тетрагидро-2-фуроил)пиперазинил)-4-амино-6.7-диметокси-хина зол ин-гидрохлорид, 19,4 г (0,05 мол) 4-(2-тетрагидро-2-фуроил)-пиперазин-1-(N-циано-N -(3,4-диметокси-фенил))-карбоксамидина перемешивают в 40 мл простого диэтиленгликольдиэтилового эфира в течение получаса при 180 С.

После охлаждения реакционной смеси добавляют 100 мл дихлорметана. Величину рН реакционной смеси при сильном перемешивании и охлаждении очень холодной водой устанавливают добавкой солянокислого изопропанола до 3 — 4. Во время добавки кислоты начинается образование кристаллов. Смесь перемешивают еще один час при

0 — 5 С. Осажденный продукт фильтруют и перекристаллизовывают из изопропанола.

Получают 15,6 г названного в заглавии соединения, выход 73,5, точка плавления:

277-279 С, Пример 5. 2-(4-(Тетрагидро-2-фуроил)пиперазинил)-4-амино-6,7-диметоксихиназолин-гидрохлорид.

Действуют как в примере 4, с тем отличием, что вместо простого диэтиленгликольдиэтилового эфира применяют 40 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при 154 С полтора часа. После охлаждения продукт осаждают добавкой 200 мл воды, фильтруют, дважды промывают по 100 мл воды, суспендируют в

100 мл метанола и устанавливают величину рН добавкой солянокислого изопропанола

55 до 3 — 4. Осажденный кристаллический продукт фильтруют и перекристаллизовйвают из изопропанола. Получают 11,5 г названного в заглавии соединения, выход 54,2,ь.

Пример 6. 2-(4-(Тетрагидро-2-фуроил)пиперазинил)-4-амино-6,7-диметокси-хиназолин-гидрохлорид, Действуют как в примере 4, с тем отличием, что вместо простого диэтиленгликольдиэтилового эфира применяют 30 мл сульфолана, Реакционную смесь перемешивают при 280 С в течение 15 минут, Получают 12,29 r названного в заглавии соединения, выход 57,5 .

Пример 7. N-(3-((4-Амино-6,7-диметокси-2-хин азолинил)-метил-амин о)пропил)-тет рагидро-2-фуранкарбоксамид-гидрохлорид.

4,1 г (0,03 мол) треххлористого фосфора добавляют при перемешивании и охлаждении к 40 мл хлорокиси фосфора. Смесь перемешивают 10 минут, после чего добавляют 11,7 г (0,03 мол) N-(3,4-диметокси-фенил)-N-метил-N-(3-(тетрагидро-2-фуриламино)-пропил)-N-циано-гуанидина. Температуру медленно повышают до 70 С и реакционную смесь поддерживают при этой температуре в течение 2,5 часа. Избыточную хлорокись фосфора удаляют при пониженном давлении. К остатку медленно добавляют очень холодную воду. Осажденный сырой продукт перекристаллизовывают из этанола, Получают 9,6 г названного в заглавии соединения, выход 75, точка плавления: 223-225 С, Пример 8. N-(3-((4-Амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-метил-амино)-пропил}-тетрагидро-2-фуранкарбоксамид-гидрохлоРид

Действуют как в примере 7, с тем отличием, что вместо треххлористого фосфора применяют 6,2 г (0,03 мол) пентахлорида фосфора. Реакционную смесь перемешивают при 25 С в течение 3 часов. Получают 8.5 г названного в заглавии соединения, выход

66.4 .

Пример 9, N-(3-((4-Амино-6,7-диметокси-2-хин азолинил)-метил-амино)-пропил)-тетрагидро-2-фуран-карбоксамид-гидрохлорид

Действуют как в примере 7, с тем отличием, что вместо трехфтористого фосфора применяют 8,1 г (0,03 мол) трехбромистого фосфора и перемешивают реакционную смесь при 130 С полчаса. Получают 7.8 г названного в заглавии соединения, выход

61 о

Пример 10. ЩЗ ((4-Амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-метил-амино)-пропи1838309 л)-тетрагидро-2-фуранкарбоксамид-гидрохпорид.

Действуют как в примере 7, с тем отличием, что смесь насыщаЮт пропусканием газообразного хлористого водорода, после этого перемешивают 15 минут при 25 — 30 С и, наконец, один час при 70 — 75ОС. Получают

8,5 r названного в заглавии соединения, выход 66,4%, Пример 11, 2-(4-(Тетрагидро-2-фуроип)-пи пе рази н ип)-4-амино-6,7-диметоксихиназолин-гидрохлорид.

Раствор 25,1 г (0,1 мол) N-циано-N -(3,4диметокси-фенил):

-S-метил-изотиомочевины и 27,6 r (0,15 мал) К-(тетрагидро-2-фуроил)-пиперазина в

50 мп диметилформамида нагревают при

155 — 160 С в течение 5 часов до кипения, Реакционную смесь охлаждают. Добавкой

200 мл воды осаждают продукт, фильтруют, дважды промывают каждый раз 100 мп воды и суспендируют в 100 мл метанола. Величину рН добавкой солянокиспого изопропанола устанавливают до 3 — 4. Осажденный продукт фильтруют и перекристаплизовывают из изопропанола. Получают 19,5 г названного в заглавии соединения. выход

46%, точка плавления, 277 †2 С, Пример 12, 2-(4-(Тетрагидро-2-.фуроил}-и и пера зи н ил)-4-а ми но-6,7-диметоксих иназолин-гидрохлорид, Действуют как в примере 11, с тем отличием, что вместо диметилформамида применяют 100 мл простого этипенгпикольдиэтилового эфира, Реакционную смесь нагревают при 180 С в течение

2 часов до кипения. После охлаждения добавляют 100 мл дихлорэтана, величину рН смеси добавкой солянокиспого изопропанола при охлаждении ледяной водой и при сильном перемешивании устанавливают до

3 — 4. Смесь перемешивают один час при 0—

5"С, осажденный продукт фильтруют и перекристаллизовывают из изопропанола.

Получают 20,8 r названного в заглавии соединения, выход 49%, точка плавления: 277279 С, Формула изобретения

1. Способ получения производных хиназолина общей формулы где В и Rz — одинаковые ипи различные водород или низший алкил или R> и Rz вместе этилен или триметилен-группу; п =.2 или 3, 5 или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, с использованием амина общей формулы II 2

10 f (CHKIn-" eo О где R1, Rz и п имеют указанные значения, и органического растворителя, о т л и ч а ю15 шийся тем, что амин общей формулы П подвергают взаимодействию с производным изотиомочевины общей формулы 1И

С., н,са . зн

I н где Йз — низший алкил или фенилнизший

> алкил, причем фенильное кольцо последней груп25 пы в случае необходимости может иметь один или несколько заместителей, таких как низший алкил и/ипи атом галогена, при 60180 С и полученное соединение общей фор35 где R<, Rz и и имеют указанные значения, непосредственно или после выделения циклизуют, в случае необходимости в присутствии катализатора, и выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемле40 мой кислотно-аддитивной соли, 2. Способ по п.1, отличающийся тем, чт реакцию взаимодействия соединений формул II u III проводят в среде кипящего выше 150 С растворителя, 45 предпочтительно в диметилформамиде, диметилацетамиде или сульфолане.

3. Способ по п,1, отличающийся тем, что процесс циклизации проводят в среде органического растворителя.

50 4,Способпоп,1,отличающийся тем, что процесс циклизации проводят при

150 †2 С.