Способ получения сложных эфиров 2-фосфата аскорбиновой кислоты или их солей

 

Сущность изобретения: продукт: сложные эфиры 2-фосфата аскорбиновой кислоты ф-лы: Q-C(0)-aO(HO)P(0)(OHVCH(HOCHCH2 ОН), где R - С9-С22-алкил. Реагент 1: О-С(О)- C(OH)C(OZ )-HC(OZCHCH20R ). PearelFT: X2P(0)OR, где Z , Z, -H, гидроксилзащитная группа, R -гидроксилзащитная группа, ацилкарбоновой кислоты, кар амоил. Условия реакции: в среде растворителя в присутствии акцептора HCI с последующим гидролизом и выделением, возможно, в виде соли. 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССP) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4613930/04 (22) 24.04.89 (46) 30.08.93. Sen. В 32 (31) 63-101935 (32) 25.04,88 (33) JP (71) Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. (JP) (72) Канееси Като и Норио Симамото (JP) (56) Фридович И. Scleuce, 1978, 201, 875.

Е P М А 0202589, кл, С 07 0 307/62, 1980.

Настоящее изобретение относится к фосфорнокислотным эфирам аскорбиновой кислоты или их солей и способам их получения.

Заболевания сердца, мозга, почек и печени, которые часто встречаются у взрослых, главным образом, связаны с поражением и гибелью клеток и тканей вызываемых ишемией, основным заболеванием ответственным за нарушение снабжения энергией за счет гемостаза, Так например, ишемические заболевания сердца, церебральные ишемические растройства, ишемическая, нефропатия и ишемические язвы пищеварительной системы становятся основной причиной смерти, а также повышения заболеваемости в развитых странах, в ходе развития высоко-цивилизованного и стареющего общества.

Разновидности активного кислорода и активных органических радикалов присутствующие в организмах включают супероксид (0 ), гидрокси-радикал (ОН), синглетный

„„Я „„1838320 А3 (ss)s С 07 F 9/09, 9/11, С 07 О 307/62 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ

ЭФИРОВ 2-ФОСФАТА АСКОРБИНОВОЙ

КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Сущность изобретения: продукт: сложные эфиры 2-фосфата аскорбиновой кислоты ф-лы:

-С О О HO P О OR С ОН H(HOCHCH2

Н, где R — Cg-Czz-алкил. Реагент 1: О-C(0)сйФФО ч(Мю!. 4а Г:

XzP(0)OR, где Z, Z, -Н, гидроксилзащитная группа, R -гидроксилзащитная группа, ацил1 карбоновой кислоты, карбамоил. Условия реакции: в среде растворителя в присутствии акцептора HCI с последующим гидролизом и выделением, возможно, в виде соли. 3 табл, кислород(Oz) и пероксидный радикал (POO), Особенно важной является зависимость между продуцированием 02 в организме и последующим повреждением клеток или тканей разновидностями активного кислорода. Чрезмерное продуцирование 02 может оказаться особенно важным, как существенный фактор повреждения тканей в результате реперфузии при ишемических нарушениях или за счет ишемии.

Как известно, супероксидная дисмутаза способная эффективно и специфически устранять 02 . обеспечивает эффективную защиту тканей и улучшение нарушений связанных с ишемической реперфузией или ишемией.

Такие соединения как аскорбиновая кислота, а-токоферол, цистеин и восстановленный глютатион способны эффективно уничтожать свободные радикалы и, как было установлено, способны предотвращать поражения тканей, которые могут вызы. ваться свободными радикалами при некоторых патологических условиях (1), 1838320

Известно также, что десфериоксамин обладающий железо-хелатирующей активностью, способен подавлять тканевые нарушения вызываемые разновидностями активного кисло. рода.

Показано, что 2-0-алкиловые эфиры аскорбиновой кислоты- обладают эффективностью при лечении дисфункции системы кровообращения поскольку такие соединения способны уничтожать разновидности активного кислорода.

Для лечения острых заболеваний вызванных разновидностями активного кислорода необходимо разработать лекарства физикохимические свойства которых обеспечивают их растворимость в воде в результате чего их можно применять парентерально в виде препаратов для инъекций.

В результате поиска таких соединений авторы обнаружили некоторые фосфорнокислые эфиры аскорбиновой кислоты обладающие такими отличными характеристиками и создали свое изобретение. .Настоящее изобретение относится к получению соединений, отвечающих общей формуле: (Н0

О

О

И

g-P-Q-Я

КО и представляет собой алифатическую углеводородную группу Cg-Cn, или солям таких соединений, путем реакции между соединением отвечающим общей формуле:

RO

Е О в которой В1 представляет собой гидрокеилзащитную группу, ацил карбоновой кислоты, или карбамоил, который может быть замещенным, Z и Z, независимо друг от 1 друга, представляют собой атомы водорода или гидроксил-защитные группы, и соединением отвечающим общей формуле:

5 п

Xp() g ( в которой R представляет собой алифатиче"0 скую углеводородную группу, Cg-Czz, а Х представляет собой атом галогена, после чего проводят гидролиз, Процесс ведут в среде такого растворителя, как ароматические углеводороды (на15 пример; бензол, толуол), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран), сложные эфиры (например, атил ацетат), галогенированные углеводороды (например, 20 хлористый метилен, хлороформ), диметилформамид, или их смеси, при температуре в интервале -10 — 50 С, в течение 1-10 часов.

Молярное соотношение между соединением (ИI) и соединением (II) обычно составляет

1,0-1,5.

Гидролиэ в описанном выше способе получения проводят в присутствии такого кислотного катализатора, как хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная

30 кислота, уксусная кислота, и-толуолсульфокислота, метансульфокислота и камфоросульфокислота, в среде смешанного растворителя состоящего из воды и метанола, этанола, диоксана, тетрагидрофурана

35 или 1,2-диметоксиэтана, при температуре, в интервале 10-80 С, причем реакция завершается за 1 — 2 часа.

В результате таких реакций происходит совместное удаление гидроксил-защитных

40 групп R, 2 и Z и остаточного галогена Х.

Далее приводится подробное описание способа получения соединения формулы (1).

При использовании аскорбиновой кислоты в качестве исходного соединения, ее вначале превращают в ацетали или кетали.

Реакцию проводят путем взаимодействия аскорбиновой кислоты с кетоном или альдегидом, таким как ацетон, бензальдегид и циклогексанон. Реакцию проводят в отсут50 ствии растворителя или в таком растворителе, как тетрагидрофуран„хлороформ, диэтиловый эфир, дихлорметан и дихлорзтан, Реакцию проводят при температуре в интервале от комнатной до 60 С в присутст55 вии кислотного катализатора. Такие катализаторы включают хлористый ацетил, серную кислоту, и-толуолсульфокислоту и камфоросульфокислоту. Время реакции составляет

1 — 24 часа, 1838320

25

35

50 ааннме о кровотечением в иаттинной ооо- мв

Полученные таким образом аиетальные или кетальные производные аскорбиновой кислоты могут быть немедленно использованы, без дополнительной очистки, для получения соединения (1) в результате этерификации гидроксильной группы фосфорной кислоты в положении 2, при этом гидроксильная группа в положении 3 может быть защищена перед тем, как укаэанные производные подвергают этерификации.

Защиту 3-гидроксильной группы проводят по реакции с хлорметилметиловым эфиром или хлорметилэтиловым эфиром в среде такого растворителя, как диметилсульфоксид (ДМСО), гексаметилфосфорамид, и тетрагидрофуран, которые могут применяться по отдельности или в комбинации, в присутствии такого неорганического основания, как карбонат калия, карбонат натрия и гидроксид натрия, при температуре в интервале

0 — 40 С (желательно при 25 С) причем реакция завершается за 1 — 18 часов.

Таким методом может быть получено соединение (II), в котором защищены гидроксильные группы в положениях 3-, 5- и 6.

Соединение (III) может быть получено по реакции спиртового производного алифатического углеводорода или ациклических углеводородных групп представленных радикалом R, с фосфорилирующим агентом, таким как дигалогенид моноэфира фосфорной кислоты.

Растворители применяемые в фосфорилировании включают ароматические углеводороды (например, бензол, толуол), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран), сложные эфиры (например, атил ацетат), гелогенированные углеводороды (например, хлористый метилен, хлороформ), диметилформамид, и их смеси, температура реакции лежит в интервале -10-50 С, а время реакции составляет 1 — 10 часов, Соединения формулы (!) и их соли предотвращают и улучшают состояние при нарушении функций вызванном свободной кислородной группой на ишемия-реперфузионной модели сердца крысы и проявляют при этом слабую токсичность. Поэтому, соединения формулы (I) и их соли могут применяться в качестве терапевтических, профилактических и улучшающих состояние средств при различных нарушениях функций системы кровообращения млекопитающих (например мышей, крыс, кроликов, собак, обезьян, людей), таких как ишемические сердечные нарушения (аритмия, спазм . оронарных сосудов, некроз сердечной ткани, инфаркт миокарда и т.п.), нарушения свялочке мозга, нарушения связанные с ишемией церебральных тканей (например, церебральный инфаркт, слабоумие, старческое слабоумие), нарушения связанные с ишемией почек, нарушения связанные с ишемическим гепатитом, а также ишемические растройства пищеварительной системы (например, язвы пищеварительного тракта), Конкретными примерами использования таких соединений для профилактики, лечения и улучшения состояния при нарушениях в системе кровообращения могут служить антиаритмические агенты, вещества предупреждающие инфаркт миокарда, вещества предупреждающие церебральный инфаркт, агенты для предотвращения слабоумия и старческого слабочмия, различные агенты улучшающие состояние при нарушениях в системе кровообращения, например, вещества, используемые для лечения и улучшения состояния после кровотечения в паутинной оболочке мозга и улучшающие возможность прогноза при трансплантации органов, агенты улучшающие деятельность почек, а также вещества подавляющие развитие язв пищеварительных органов.

Соединения (I) настоящего изобретения обладают низкой токсичностью и поэтому такие соединения и их соли могут без опасений применяться орально или парентерально в виде фармацевтических композиций (например, таблеток, капсул(включая мягкие капсулы и микрокапсулы), жидких препаратов, свечей, препаратов для инъекций, препаратов для закапывания в нос) полученных известными рег

se методами путем смешивания с фармацевтически применимыми носителями, эксипиентами и разбавителями, Уровень дозировок зависит от объекта применения, метода применения, симптомов и т.п„однако обычная единичная дозировка в случае орального применения на млекопитающих описанных выше составляет 0,1 — 50 мг/кг веса тела, предпочтительно, 0,5 — 20 мг/кг веса тела, причем ее принимают 1 — 3 раза в день.

B случае парентерального применения, например, ввиде свечей,,достаточно 1 — 2 раза в день принимать 5 — 10 мг/кг соединения (1).

B ходе получения оральных препаратов (например, таблеток) описанных выше, в рецептуру могут вводиться связующие агенты (например, гидроксипропилцеллюлоза, гид55 роксиметилпропилметилцеллюлоза, макрогаол), дисинтеграторы (например, крахмал, кальций-карбоксиметилцеллюлоза), эксипиенты (например, лактоза, крахмал), смазывающие вещества (например, стеарат гния, тальк), и т.п, 1838320

50

В ходе получения парентеральных препаратов (например, рецептур для инъекций), в рецептуру соответствующим образом могут вводиться иэотоники (например, глюкоза, Дсорбит, Д-маннит, хлористый кальций), антисептики (например, бензиловый спирт, хлорбутанол, метил п-гидроксибензоат, пропил п-гидроксибензоат), или буфферные агенты (например, фосфатный буффер, натрий ацетатный буффер).

Примеры, Следующие ниже экспериментальные примеры и примеры предназначены для более конкретного разъяснения настоящего изобретения, Экспериментальный пример 1

Подавление продуцирования перекисленных липидов в гомогенате крысинного мозга.

У самцов крыс разновидности SD (возраст 10 — 12 недель) под анестезией пентабарбиталом вскрывали вены и вырезали мозговую ткань. Мозговую ткань гомогенизировали в фосфатном буффере (рН 7,4) с получением 57ь гомогената, Указанный гомогенат инкубировали при 37 С в течение часа и полученное количество перокисленных липидов определяли согласно методу с использованием тиобарбитуровой кислоты (TBA). Испытуемое лекарство добавляли в

5ь гомогенат перед инкубированием до конечной концентрации 10 М. Подавление продуцирования перокисленных липидов выражали в подавления относительно продуцирования в группе на которой применяли только растворитель (ДМСО). (Il) Полученные результаты представлены в таблице 1.

Как показано в таблице 1, соединение (I) настоящего изобретения подавляет продуцирование перокисленных липидов, 2-фосфорнокислый эфир аскорбиновой кислоты используемый в качестве контрольного препарата не оказывает подавляющего действия, Экспериментальный пример 2

Эксперимент по восстановлению очага инфаркта миокарда вызванного закупоркой — реперфузией коронарных сосудов у крыс: (i) Способ

Самцов крыс разновидности Вистар (вес 276 — 330 г) подвергали медианной торокотомии при анестезией пентабарбиталом и левую переднюю нисходящую коронарную артериальную ветвь (IAD) на один час зажимали при основании и затем возобновляли кровоток. Через 30-60 минут реперфузии грудную клетку закрывали и животное приводили в сознание, Через 24 часа под анестезией снова вынимали сердце и срезали желудочек, Срезы окрашивали хлористым

30 трифенилтетразолием (TTC) при 37 С в течение 15 минут и взвешивали очаг инфаркта, Испытуемое лекарство растворяли в физиологическом растворе и вводили из бедренной вены в дозировке 5 мг/кг через 30 минут после зажима IAD, Контрольной группе вводили только физиологический раствор, (! I) Результаты

Полученные результаты приведены в таблице 2. Соединение настоящего изобретения уменьшает очаг миокардиального инфаркта на 55 ь чего не наблюдается в присутствии АР, Пример 1: Динатрий 2-0(октадецилоксифосфорил)аскорбат (соединение I).

Октадециловый спирт (5,4 г) растворяли в смеси толуола (40 мл) и пиридина (8 мл) и полученный в результате раствор прикапывали к раствору оксихлорида фосфора (6 г) в толуоле (60 мл) при охлаждении системы льдом, Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, осадившиеся кристаллы удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в толуоле (50 мл) и раствор прикапывали при охлаждении системы льдом к раствору 5,6О-изопропилиденаскорбиновой кислоты (5,2 r) в смеси тетрагидрофурана (100 мл) и пиридина (4 мл). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в этаноле (50 мл) к которому добавляли 1 N хлористоводородную кислоту (50 мл) и полученную смесь перемешивали при 50 С в течение 20 минут. После охлаждения смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате, промывали водой, сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении, Полученные в результате сырые кристаллы перекристаллизовывали из смеси изопропиловый эфир/атил ацетат с получением 2-О-(октадецилоксифосфорил)аскорбиновой кислоты (5 г). Этот продукт растворяли в этаноле (50 мл), к которому прикапывали метилат натрия (28 раствор в метаноле) и осадившиеся кристаллы собирали фильтрацией с получением желаемого соединения (5,1) в виде белого порошка.

Т.пл,: > 220 С (разложение)

Элементный анализ для С24Н зОяйа2Р

Вычислено (%): С 52,17; Н 7;84

Найдено: С 51,92; Н 8,01

ИК-спектр (КВг) см: 2910, 1733, 1596.

ЯМР-спектр: внутренний стандарт; натрий 3-(триметилсилил)пропансульфонат [phone]

10 д: 4,46 (1Н, синглет), 3,90 (ЗН, мультиплет), 3,72 (2Н, мультиплет), 1,61 (2Н, мультиплет), 1,27 (ЗОН, синглет), 0,88 (3Н, мультиплет).

Пример 2: динатрий 2-0(5,6-диметоксиЗ-метил-1,4-бензохинон-2-ил)децилоксифосфорил)аскорбат (соединение 2), 6(10-Гидроксидецил)-2,3-диметокси-5метил-1,4-бензохинон (1,0 г) растворяли в смеси толуола (7 мл) и пиридина (1,5 мл) и полученный в результате раствор прикапывали к раствору оксихлоридфосфора (0,92 r) в толуоле (10 Mn) при охлаждении системы льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, осадившиеся кристаллы удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в толуоле (7 мл) и полученный раствор прикапывали при охлаждении льдом к раствору

5,6-0- изопропилиден-3-этоксиметиласкорбиновой кислоты (0,86 г) в смеси тетрагидрофурана (20 мл) и пиридина (0,6 мл), После перемешивания в течение 1,5 часа реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в этаноле (10 мл); к которому добавляли 1 N хлористоводородную кислоту (10 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 20 минут при 50 С,.После охлаждения смесь концентрировали при пониженном давлении остаток растворяли в этилацетате, промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (20 мл) к которому прикапывали раствор гидроксида натрия в этаноле и выпавшие кристаллы собирали фильтрацией и растворяли в воде (20 мл).

Нерастворенное вещество удаляли фильтрацией, фильтрат доводили до рН 2 с помощью 1 N хлористоводородной кислоты, экстрагировали этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток снова растворяли в этаноле (20 мл), к которому прикапывали раствор гидроксида натрия в этаноле при перемешивании в результате чего устанавливали рН равным 5, 8ыпавшие кристаллы собирали фильтрацией с получением порошкообразных кристаллов (70 мг), Т,пл.: 185 С (разложение)

ЯМР-спектр (д): 1,28 (16Н, мультиплет), 1,61 (2Н, мультиплет), 1,99 (ЗН, синглет), 2,44 (2Н, мультиплет), 3,73 (2Н, мультиплет), 3,95 (6Н, синглет), 3,99 (ЗН, мультиплет), 4,48 (1H, широкая).

Пример 3; динатрий 2-0-(этилфосфорил)-6-0-стеароиласкорбат(соединение 3).

Этил дихлорфосфат (0,81 r) растворяли в толуоле (20 мл) и полученный в результате

5 раствор по каплям добавляли к раствору

6-0-стеароиласкорбиновой кислоты (2,65 r) в смеси тетрагидроксифурана (60 мл) и пиридина (2 мл) при охлаждении системы льдом.

После перемешивания в течение 1,5 часа

10 добавляли l II хлористоводородную кислоту (10 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, Оста15 ток растворяли в этаноле (30 мл), к которому прикапывали раствор гидроксида натрия в метаноле, и выпашие кристаллы, собирали фильтрацией с получением порошкообразных кристаллов (2,1 г).

20 Т,пл.: > 165 С (разложение)

ЯМР-спектр (д): 0,88 (ЗН, мультиплет), 1,25 (31Н, мультиплет), 1,61 (2Н, мультиплет), 2,41 (2Н, синглет), 4,00 (26, мультиплет), 4,24 (ЗН, мультиплет), 4,51 (1Н, 25 широкая).

Пример 4: Соединения перечисленные в таблице 3 получали аналогично описанному в примерах 1 — 3, Растворимость в воде полученных сое30 динений составляет 10 мг/мл.

Формула изобретения

Способ получения сложных эфиров 2фосфата аскорбиновой кислоты общей фор35 мулы — О

О-Р-ÎR.!

0Н

НО где R — неразветвленный Cg-Czz-алкил, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

ЗС

1838320

12 где R — имеет указанное значение;

Х вЂ” галоген, с последующим гидролизом полученного продукта и его выделением или переводом в соответствующую соль.

Таблица 1

-фосфорнокислый эфир аскорбиновой кислоты.

Таблица 2

"Значения представляют собой +ЗЕМ.

AP: 2-фосфорнокислый эфир аскорбиновой кислоты Таблица 3

)9 соедийе ния (нето примера L

Нолекулярная Ф-ла температура разложения

ЯНР ч/нин наидоно вычислено (20.50

28,40 (46, 55

46,73

4 ()

5 (1) Све „09 PIIa 9. О, 5Н90

>220

Н

Сацт

Н

СНЭ(сез)99

3,59)

3,87

7,Ç7)

7, Ео

С,аН „09РНа.11ЗО

>180

С „Н 9 911а ° 2Н+О

>180

6 II (1) СН1(чН*49

7.73)

7,81 (47 ° 14

47,14

7 Н (1) снз (сн,)„ (54, 16

54,24

8,74) е,ез

С)а НааО91:Ia ° Н О

>190 е (1) Н

СН1(СНа),9

С IIÄOÄY ар76-77 (A@00 + Ут„О) С91 l>909P!Ia9

>190

Н олеил (51.ЭЕ

Е,1Е)

7,87 (С18:1) 10 (1) Н зруцил (С22;1) С>ВН9909РНа" НЗО

>185

8,70) е,ее

Н пииолеип (Сlе:2) ста н>909рлн 1.20/I

> 180 (50.50

7,32)

7,6 где R — гидроксилзащитная группа, ацил

1 карбоновой кислоты, карбамоил, который может быть замещен:

Z,Z — независимо друг от друга Н или

1 гидроксилзащитная группа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Q

Х и

- ч -o-й

1,20(ЗИт 7пц), 3,74(2H,ì)

4,04(ЗН,м), 4,50(IЙ, широкая)

0,88(ЗН, м), 1,31(16H,н), 1,65 (2Н,н), 3,73(2H м), 4,00(ЗЙ,м)

4,51(IЙ, широкая)

0,88(ЗН,н), 1,29(24H,н), 1,65(2Н,н), 3,72(2Н,н), 4,02(ÇH,н), 4,50(IH, широкая)

0,88(ЗН,м), 1,26(34Н,н),.

1,65(2H,н), 3,74(2И,м)

4,02(ЗН,н), 4,47(IН, широкая) ,(010880):0 85(ÇH,м), 1,22(34н,м3, I, 0(2й,н), 3,42(2Н,н), 3,71(IН,м)

3,80(2Н,н), 4,73(IH, широкая)

0,87(ÇH,н), 1,25(22Н,м), 1,64(2н,н), 1,99(4Н,и), 3,74(2Н,м), 4,02(ЗН,м), 4,45(IH, широкая), 5,35(2H,и).

0,87(ЗН,м), 1,26(32H,м), 1,65(2Н;м), 2,00(4Н,м), 3,74(2Н,м), 4,02(3ц,м), 4,45(>H, широкая), 5,32(2Н,м).

0,87(ЗН,м), I,ЗI(16H,м), 1,62 (2II,м), 2,03(4!1,и), 2,76(2н,м), 3,74(2Й,м), 4,01(Зй,н), 4,47 (IН широкая) 5 37(4V и) 13

1838320

Продолжение табл, 3

О,ЕЕ(ЗН,w), 1,26(ÇIH,e), 1,61 (2Н,н) 2,41(2Й,н), 4,00(2H,ч), 4,24(ЗН,н) 4,51(IЙ, вирокал).

1,93(2Н,н), 2,72(2Н,т 7,5 гц, 3,73(2Н,н), 4,00(ÇH,н1, 4,48(IH, вирокая), 7,32(5Н,н).

0,5-2,1(46H,í), 3,74(2Н,н), 4 ° 07 (2Н,н), 4 ° 48 (1 H ° аирокая)

0,88(ÇH,ö), WHr>I), 1,1-1,8 (5Н,н), 1 60(ЗН,с), 1 67(ЗН,с)

2 аа(2Й,н3, 3,7З(2й,н5, 4,04 (3H,н), 4,56(IH, вирокая), 5, 23 (IН,н)

0,88(ЗН,н), 1 ° 29(26Н,н), 1,65 (2Н,н), 3,72(2Н>н) ° 4,02(ЗН,н)

4,47(IЙ, вирокая)

1,20(6H,н), 1,95(2Н,н), 2,00 (ЗН,С), 2 15(ЗН,С), 3,66(2Н,н)

3,95(ЗЙ,»$> 4,41(IH ° вирокая), .

5,91(IÍ ) 6 85(8Н )

0,87(ЗН, ), 1,27(38Н, ), 1,52 (2н,н), 3,69(2Н,н), 4,00(ЗЙ,н)

4,42 (IН,н). 12 (3) (5l,7З

>2,18

7,68

8,14

Cll1(CH>)>z СО От>Н»О>а?Иа. 0,5Н<0

СаНГ ) 165

4, 66)

4,26 (39.66

39,27

С>а Н>тот ° Иа 2Н>0

>170

Н

?1> (011, )т

13 (1) 01>Н 100?Иа . 2Н О

)220

8,13)

7,93 (56,08

55,81

14 (1) Н

8 --холестаи3-ил

Н C>а Н>тол?на 2Н О (а) () "Л-, )150 цитроиелил

6,68)

6,37 (42,48

42,68

l5 (1) (>г0,45

50, 11

C„H«O??IIag

>180

7,73)

8,06

16 (1) Н

СН) (СН,)>а, 17 (I) .

Н Сат Н Н Оа ?на

То1>ССН-(CH>) )215

8,45

8,62 (55,25

55,23

18 (1) Стана>О ГНаа

>220

Н

Сиз(СНа)ет н - нупатиплет, т - триплет, гц - герц, и - нетилфенил - сииглет:, д - дублет, фенил

Составитель B. Назина

Техред М.Моргентал Корректор М. Максимишинец

Редактор

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 2901 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5