Способ получения бензопиранон- @ -д-тиоксилозидов

 

Использование: в медицине для лечения болезней, вызванных нарушением кровообращения . Сущность изобретения: продукт бензопиранон- / -д-тиоксилозид общей ф-лы где один R или RI кислород, а другой - группа RI, X - сера или кислород; RI и R2 - Н, -алкил Ci-C4, галоген, СРз, фенил или (Ri+Ra) - группа -{СН2)4-; Y - Н или С2-С5-ацил. Реагент 1: О п Т Реагент 2: ГАД где Гал - галоген YO OY OY Условия реакции: в среде инертного растворителя при соотношении реагентов 1 и 2 1 :(1,6-1,2) м/м в присутствии акцептора кислоты или кислоты Льюиса с последующим, при необходимости, дезацилированием при 0°С до кипения в метаноле в присутствии метилата магния или метилата натрия. (Л с

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК. (н)ю С 07 Н 17/07, 17/075

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ нт1: О

НХ.1 3

R,, Реагент 2 о д т О

Х

OY Р

OY R1 (21) 4831306/04 (22) 21,09,90 (46) 30,08,93. Бюл. М 32 (31) 8912452; 9003401 (32) 22.09.89; 16.03.90 (33) FR (71) Фурнье Эндюстри Санта (FR) (72) Сот Самрет, Вероник Барберусс, Патрис

Рено, Франсуа Беллами и Жан Милле(ГЯ) (56) Заявка ЕР М В-0051023, кл. С 07 Н 15/20, 1986. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗОПИРАНОН-Р-Д-ТИОКСИЛОЗИДОВ (57) Использование: в медицине для лечения болезней; вызванных нарушением кровообращения. Сущность изобретения: продукт бензопиранон- Р -д-тиоксилозид общей ф-лы

Изобретение относится к способу получения новых производных бензопиранонр-д-ксипозидов общей формулы I где один иэ R ипи Я1 — атом кислорода, соединенный двойной связью с циклическим углеводородом, а другой — группа Ri символ — двойная связь с группой СО, представленной одним из R или R), Ы,„, 1838323 АЗ где один R или Rt кислород, а другой — группа Ri, Х вЂ” сера или кислород; R> и Rz — Н, -алкил С1-С4, гапоген, СРЗ, фенил или (R1+Rz) — группа -(CHz)4- У вЂ” Н или Cz-Cs-ацил, Реа$ где Гап — галоген 0 1 ГАЛ

OY

Условия реакции: в среде инертного растворителя при соотношении реагентов 1 и 2

1:(1,6-1,2) м/м в присутствии акцептора кислоты или кислоты Льюиса с последующим, при необходимости, дезацилированием при

0 С до кипения в метаноле в присутствии метилата магния или метилата натрия.

Х вЂ” атом серы или ки порода, R> и Й2 — одинаковые или разные, каждый — атом водорода, группа алкил С1-С4, атом галогена. трифторметил, фенил, причем вместе взятые R> и Rz могут образовывать с группой бензопиранон, с которой они связаны, группу 7,8,9,10 — тетрагидродибензо (b, d) пиран-6-он, Y — атом водорода или алифатический . ацил Cz-Cs, обладающих активностью при лечении болезней. связанных с нарушением кровообращения.

В настоящее время описаны производные бензоил-озидов и а-оксибензил-фенилозидов в качестве лекарств от язвы. от

1838323 тромбоза и в качестве средств для подачи кислорода к мозгу (1), По европейской заявке на патент М А0133103, известн ы также бенэилфенил-оксиды, полезные в качестве гипохолестеринемических и гиполипидемических лекарств, причем некоторые из этих соединений, в частности, продукт по примеру 1, обладает, кроме того, противотромбозным эффектом, Наконец, по европейской заявке на патент 1Ф A-0290321, известны производные бензоил-фенил-тиоксилоэидов, а-оксибензилфенилтиоксилозидов и бензил-фенилтиоксилоэидов, предложенные в качестве противотромбозных лекарств. 15

Цель изобретения — получение новых производных иэ ряда бензопиранон- Р -Дтиоксилозидов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Приготовление 1.

Получение 4-этил-2-оксо-2Н-1-бензопирен-7-ил-2,3,4-три-б-ацетил-5-тио- P -Ä-ксилопираноэида (пример 1а).

Суспензию 2,28 r (12 10 моль) 4-атил-7окси-1-бензопиран-2-она, 4,7 г (13,2 10 25 моль} бромида 2,3,4-три-О-ацетил-5-тио- РД-ксилопираноэила и молекулярного сита

0,4 нм в 126 мл толуола и 120 мл ацетонитрила выдерживают при пезремешивании в присутствии 3,28 r (2410 моль) хлорида 30 цинка и 4,2 г (14 10 з моль) имидазолата серебра, в укрытии от света, в инертной атмосфере. После нагревания при 55 С в течение

24 часов реакционную смесь фильтруют на цеолите (диатомовая двуокись кремния для фильтрования) в этилацетате. Фильтрат промывают посредством раствора хлори-. стоводородной кислоты 1Н, раствора едкого натра 1Н, затем насыщенного раствора хлорида натрия, высушивают на сульфате 40 магния, а растворители выпаривают при пониженном давлении. После очистки путем хроматографии на силикагеле с вымыванием посредством смеси этилацетат/толуол/

1/6 {объем) и осаждения в эфире, получают 45

0,93 г (выход 17 ) заданного продукта.

Т.пл, 189 С, (а)р "= -73,8 (С = 0,25, СН1з, СНСlз).

Действуя аналогичным образом. Получают следующие продукты: 4-метил-2-оксо- 50

2Н-1-бензопиран-б-ил-2,3,4-три-О-ацетил5-тио- P Д-ксилопираноэид (пример 2а).

Точка плавления = 179 — 184 С. (a)p2о = -47,9 (С = 0,33, СН С12).

4-трифторметил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-ил-2,3,4-три-О-ацетил-5-тио- Р -Д-ксилопираноэид (пример За).

Т,пл, - 184ОC.

fa)p20-+29,2 (С = 0,55, СНСlз).

4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-8-ил2,3,4-три-О-ацетил-5-тио- Р -Д-оксилопиранозид (пример 4а), Т.пл, = 220-223 С. (a)p = -121,9 (С - 0,21, СНС!з)

2-оксо-4-пропил-2Н-1-бенэопиран-7или 2,3,4-три-О-ацетил-5-тио р -Д-ксилопиранозид (пример 5а).

Т.пл. = 165-167 С. (а)р = 71,2 (С - 0,11, СН С1з)

4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-5-ил2,3,4-три-О-ацетил-5-тио-Р -Д-ксилопиранозид (пример ба).

Т.пл. = 1670C. (а)р22 = -810Ñ (СО 0 15, СН Сlз)

4-метил-2-оксо-2 Н-1-бензопиран-7-ил2,3,4-три-О-а цетил-5-тио-Р -Д-ксил оп ира нозид (пример 16a).

T.ïë. 193 С. (а)р = -72 С (С = 0,5, СНСlз)

3-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бенэоп иран

-7-ил-2,3,4-три-О-ацетил-5-тио- р -Д-ксилопиранозид (пример 17а).

Т.пл, = 227 С (а)р =-50,7 (С=0,27, СНС1з)

4-метил-2-оксо-3-фенил-2Н-1-бенэопиран-7-ил-2,3,4-три-О-ацетил-5-тио- Р -Д-ксилопиранозид (пример 18а).

Т.пл. =210 С. (а)р = -56,5О (С = 0,1; СНС1з)

4-(1-метилэтил)-2-оксо-2Н-1-бенэопиран-7-ил-2,3,4-три-О-ацетил-5-тио- Р -Д-ксилопиранозид (пример 19а).

Т,пл. = 144 — 145 С, (а)р = -26,4 (С = 0,1; СНзОН)

2-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран-7-ил2,3,4-три-О-ацетил-5-тио-Р -Д-ксилопиранозид {пример 20а).

Т.пл. = 188 С. (а)р = -77,4 (С = 0,47; СНС1з)

2-атил-4-оксо-4 Н-1-бен зопиран-7-ил-2, 3,4-три-Л-ацетил-5-тио- Р -Д-ксилопиранозид (пример 21а).

Т.пл, = 150 — 151 С. (a)p = -64 (С = 0,54, СНС1з)

2,3-диметил-4-.оксо-4Н-1-бензопиран-7

-ил-2,3,4-три-О-ацетил-5-тио- р -Д-ксилопираноэид (пример 22а).

Т,пл. - 203 — 205ОС. (а)р "=-65 (C=0,6, СНС1з)

2-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран-6-ил2,3,4-три-О-ацетил-5-тио-Р -Д-ксилопираноэид (пример 24а).

Т.пл. =. 168 — 180 С. (а)р25- -81,9 (С 0,36, СНОз)

4-оксо-2-фенил-4И-1-бенэопи ран-7-ил

-2,3,4-три-О-ацетил-5-тио- Р -Д-ксилопиранозид (пример 25a).

Т пл = 215оС

1838323 (a)p - -62 (С = 0,51, СНС1з)

3-бром-2-метил-4-оксо-4Н-1-бензопир ан-7-ил-2,3,4-три-О-ацетил-5-тио- Р -Д-ксилопиранозид (пример 28а), Т.пл. = 192 — 194 С. 5 (a)p .= -54 С (С = 0,54, СНС1з)

Приготовление 11.

Получение 4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-5-ил-2,3,4-три-О-ацетил-1,5-дитиоj3-Д-ксилопиранозида (пример 7а). 10

Суспензию 420 мг (2,2 10 моль) 5-меркапто-4-метил-2Н-1-бензопиран-2-она, 970 мг (2,7 10 моль) бромида 2,3,4-три-О-ацетил5-тио-Д-ксилопиранозила, 550 мг (2,2 10 моль) цианида ртути и молекулярного-сита 15

0,4 нм в 50 мл нитрометанэ и 50 мл бензола выдерживают, при перемешивании, при 45 в инертной атмосфере в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют на целите R в этилацетате, Фильтрат промывают посред- 20 ством раствора хлористоводородной кислоты 1Н., раствора едкого натра 1Н., затем насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении. После очи- 25 стки путем хроматографии на силикагеле с вымыванием посредством смеси этилацетат/толуол 1/5 (объем) с последующим осаждением в эфире получают 250 мг (выход: 257) заданного продукта. 30

Т.пл, = 187 С. (a)p = -84,5 (С = 0,11, СНС!з), Действуя аналогичным способом, получают следующие продукты:

4-метил-2-оксо-1Н-1-бензопиран-8-ил- 35

2,3,4-три-О-ацетил-1,5-дитио- /3-Д-ксилопиранозид (пример 9а).

Т.пл. =205 С, (а)о =+86,25 (С = 0,3, СНС1з)

4-метил-2-оксо-2Н-1-бенэопи ран-6-ил- 40

2,3,4-три-О-ацетил-1,5-дитио- Р -Д-ксилопиранозид (пример 10а).

Т.пл. = 139 — 140 С. (a)p = 66,13 (С = 0,3, СНОз)

7,8,9,10-тетра гидро-б-оксо-б-Н-дибен - 45 зо-(b, á)nèðà H-3-Ил-2 3,4-три-О-ацетил-1,5дитио- P Д-ксилопиранозид (пример 15а).

Т.пл. = 191 С, (a)pгз =+14,5 (С = 0,3, СНС1з)

2-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран-7-ил2,3,4-три-О-ацетил-1,5-дитио- Р -Д-ксилопиранозид (пример 23а).

Т.пл. 171 С. (а)о = +54,3 (С = 0,14, СН С1з)

2,3-диметил-4-оксо-4Н-1-бензопиран-7

-ил-2,3,4-0-ацетил-1,5-дитио- Р -Д-ксилопиранозид (пример 26а).

Т.пл. = 169 — 173 С. (а)о -+55,5 (С = 0,38, СНС!з) 2-этил-4-оксо-4Н-1-бензопиран-7-ил2,3,4-три-О-эцетил-1,5-дитио- P -Ä-ксилonuранозид (пример 27а), Т.пл. = 85 — 90 С, (а)о =+58 (С = 0,5; СНС1з).

Приготовление 111.

Получение 4-метил-2-оксо-2 Н-1-бензопиран-7-ил-2,3,4-три-О-ацетил-1,5-дитио-Р

Д-ксилопи ран озида (п имер 8а), Смесь 8 г (41,6 10 моль) 7-меркапто-4метил-2Н-1-бензопиран-2-она, 17,7 (50 10 моль) бромида 2,3,4-три-О-ацетил-5-тиоР-Д-ксилопиранозила и 3,4 r (42 10 моль) оксида цинка в 180 мл толуола и 150 мл ацетонитрила нагревают в течение 12 часов при 45 С. После фильтрования на цеолите и промывки полученного осадка посредством этилацетата, органическую фазу промывают раствором хлористоводородной кислоты

1Н., затем раствором едкого натра 1Н. и, наконец, насыщенным раствором хлорида натрия. Полученную органическую фазу высушивают на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении. После осаждения путем добавления этилового эфира, получают 14,2 r ((вBы хxоoд : 73 ) желтого порошка.

Т.пл, = 168 С. (a)p =46,4 (С=0,7, СНС1з)

Действуя аналогичн.. м образом, получают следующие продукты:

4-трифторметил-2-оксо-2 Н-1-бензопиран-7-ил-2,3,4-три-О-ацетил-1,5-дитио- Р- Дксилопиранозид (пример 11а).

Т.пл. = 184ОC. (а)о =+80,25 (С = 0,5, СНС!з)

3-хлор-4-метил-2-оксо-2 Н-1-бензопира н-7-ил-2,3,4-три-О-а цетил-1,5-дитио- Р -Дксилопиранозид (пример 12а).

Т.пл, = 160-162 С, (a)p =+70,2 (С = 0,5. СНС!з)

4-этил-2-оксо-2 Н-1-бензопи ран-7-ил-2, 3,4-три-О-ацетил-1,5-дитио- Р -Д-ксилопирэнозид (п ример 13а).

Т,пл, = 153 С. (а)ог =+28,11 (С = 0,5, СНС1з)

2-оксо-4-пропил-2Н-1-бензопиран-7-ил

-2,3,4-три-О-а цетил-1,5-дитио- Р -Д-ксилопиранозид (пример 14а).

Т.пл. = 137 С. (а)о =+31,17 (С = 0,5, СНС1з).

Приготовление ч .

Получение 4-этил-2-оксо-2Н-11-бензои и ра н-7-ил;5-т и о- Р -Д-ксилопираноэида (пример 1).

B раствор 0,45 г (0,97 10 моль) 4-этил2-оксо-1 Н-1-бенэопи ран-7-ил-2,3,4-три-Оацетил-5-тио- Р -Д-ксилопиранозида в 5 мл метанола добавляют 60 мл метилата натрия

1838323 (8 Ма/вес) объема в метаноле, По истечении 24 часов, при перемешивании при температуре окружающей среды реакционную смесь нейтрализуют путем добавления смолы Амберлит IP 120Н+, растворяют с тетрагидрофураном, фильтруют, обрабатывают животным углем. Растворители выпаривают при пониженном давлении, затем, после лиофилизации, получают 0,285 r (выход: 877} заданного продукта.

T.ïë. -192 С. (a@ = -69 (С - 0,21, диметилсульфоксид).

Действуя аналогичным. образом, получают следующие продукты;

4-метил-2-оксо-2Н 1-бензопиран-6-ил5-тио- Р -Д-ксилопираноэид (пример 2), Т.пл. = 109 — 113 С. (a)tP - -63,3 (С = 0,24, диметилсульфоксид}

4-трифтор метил-2-оксо-2Н-1-бен зопиран-7-ил-5-тио- Р -Д-ксилопиранозид (пример 3).

Т.пл, = 210-213оС. (a)o =+34,1 (С-05 СНзОН)

4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-8-ил5-тио- Р -Д-ксилопираносид (пример 4).

Т.пл. = 120 — 125 С. (a)p - -16 (С = 0,12 диметилсульфоксид)

2-оксо-4-и роп ил-2 Н-1-бензопи ран-7-ил

-5-тио- Р -Д-ксилопираноэид (пример 5).

Т.пл. - 192 С. (а)о --61,3 (К = 0,15 диметильсульфоксид)

4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопи ран-5-ил5-тио- Р -Д-ксилопиранозид (пример 6), Т.пл, = 184 — 188 С. (а)о - -85,2 (С = 0,11, диметильсульфоксид).

4-метил-2-оксо-2 H-1-бензопиран-5-ил1,5-дитио- Р -Д-ксилопираноэид (пример 7).

Т.пл. =203 С, (ajD -+28,3 (С 0,12, СНэОН), 4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-ил1,5-дитио- Р -Д-ксилопиранозид (пример 8).

T.ïë. = 2160С, (а)о " -19,4 (С - 0,3 диметилсульфоксид)

4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-8-ил1,5-дитио- Р -Д-ксилопираноэид (пример 9).

Т.пл. 178 С, (сф - -61,5 (С - 0,2, диметилсульфок. сид)

4-метил-2-оксо-2 Н-1-бен зо и иран-6ил-1,5-дитио- р -Д-ксилопиранозид (пример 10).

Т,пл. 1820С, (а)п -+6,9 (С - 0,6 тетрагидрофуран) 4-триформетил-2-оксо-2 Н-1-бензопи ран

-7-ил-1,5-дитио- Р -Д-ксилопираноэид (пример 11).

Т.пл. = 178 — 180 С, 5 (а)р -+40,8 (С = 0,26, СНзОН)

3-хлор-4-метил-2-оксо-2 Н-1-б ен зо п иран-7-ил-1,5-дитио- Р -Д-ксилопиранозид (пример 12).

Т.пл. =230 С.

10 (a)p =+32,7 (С = 0,3, диметилсульфоксид)

4-атил-2-оксо-2Н-1-бензоп иран-7-ил-1,5-дитио- Р-Д-ксилопиранозид (пример 13).

Т.пл, = 184 С.

15 (а)г =+0,6 (C = 0,3, тетрагидрофуран)

2-оксо-4-пропил-2 Н-1-бензопи ран-7

-ил-1,5-дитио- Р-Д=ксилопиранозид(пример 14}.

Т.пл. = 176 — 178 С.

20 (а)р =+3,0 (С -. 0,3, тетрагидрофуран)

7,8,9,10-тетрагидро-б-оксо-бН-дибензо (b,d)ïèðàê-3-ил-1,5- дитио- Р -Д-ксилопираноэид (пример 15).

Т,пл. = 182 — 183 С.

25 (a)p =+20,6 (С = 0,3, диметилсульфоксид)

4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопи ран-7-ил5-тио- Р -Д-ксилопиранозид (пример 16).

Т.пл. - 190 — 206 С, 30 (a)o = -72 (С = 0,5, диметилсульфоксид)

3-хлор-4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-ил-5-тио- Р -Д-ксилопираноэид (пример 17).

Т.пл. =208 210 С. (а)р = -22,9 (С-0,24, диметилсульфоксид)

4-метил-2-оксо-3-фенил-2Н-1-бензопи ран-7-ил-5-тио- Р -Д-ксилопиранозид (при40 мер 18).

T.ïë. = 188 — 200 С. (а)о = -59,2 (С = 0,12. СНзОН)

4-(1-метил этил)-2-оксо-2Н-1-бе нэо и иран-7- ил-5-т и о- Р -Д-ксилопиранозид (пример 19).

Т.пл. = 186-190 С. (а)о =-74,3 (С" 0,14, СНэОН}

2-метил-4-оксо-1-бензопиран-T=w-5-тио -P-Д-ксилопиранозид (пример 20).

Т.пл. = 193-195 С. (а)о - -92 (С - 0,5, метанол)

2-атил-4-оксо-4Н-1-бензопиран-7-ил-5тио- Р -Д-ксилопиранозид) (пример 21).

Т.пл. = 130 — 137 С. (а)п - -84 (С - 0,54; метанол)

2,3-диметил-4-оксо-4Н-1-бензопиран

-7-или-5-тио- j3 -Д-ксилопиранозид (пример 22), Т.пл, = 177-194 С.

1838323

alD " = -88,6 (С = 0,45; тетрагидрофуран)

2-метил-4-оксо-4Н-1-бенэопиран-7-ил-1, 5-дитио- P Д-ксилопиранозид (пример 23).

Т.пл, = 194-196 С. (a)p =+19,1 (С = 0,2, диметилсульфоксид)

2-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран-6-ил5-тио- Р -Д-ксилопиранозид (пример 24).

Т.пл, = 108 С (разложение: 200 — 240 С) (а)о =-107,7 (С =0.8; метанол)

4-оксо-2-фен ил-4Н-1-бенэопи ран-.7-ил

-5-тио- Р -Д-ксилопиранозид (пример 25).

Т.пл. = 222ОС, (а)р = -90 С (С = 0,5, тетрагидрофуран)

2,3-диметил-4-оксо-4Н-1-бензопиран-7ил-1,5-дитио- Р -Д-ксилопиранозид (пример 26).

Т.пл, = 204-208 С.

О. =+28,3 (С =0,35, метанол)

2-атил-4-оксо-4Н-1-бенэопи ран-7-ил-1, 5-дитио- Р -Д-ксилопираноэид (пример 27).

T.ïë. = 155 С, 0 =+26,2 (С = 0,53, метанол)

3-бром-2-метил-4-оксо-4Н-1-бенэопи ран

-7-ил-5-тио- Р -Д-ксилопиранозид (пример 28).

Т,пл. = 135 — 138 С.

D = -43 (С = 0,5, диметилсульфоксид)

Приготовление V.

Получение диметилтиокарбамат 0-(4метил-2-оксо-1 Н-1-Бензопи зов н-5-ила), В суспенэию 1 г(5,7 10 моль) 5-окси-4метил-2Н-1-бензопиран-2-она в 10 мл воды и 10 мл ацетона добавляют, в инертной атмосфере, 410 мг (7,3 10 моль) гидроокиси калия, По истечении 10 минут при температуре окружающей среды, добавляют, при

0 С, 770 мг 6,2 10 моль хлорида диметилтиокарбамоила в 10 мл ацетона, Выдерживают при перемешивании в течение 2 часов при температуре окружающей среды, затем, после выпаривания ацетона, осаждают производное в воде, Получают 1,35 r (выход:

90%) заданного продукта.

Т,пл. = 166-168 С, Действуя аналогичным образом, получают продукты, указанные в нижеприведенных таблЛ! I u IV.

Приготовление VI, Получение диметилтиокарбамата S-(4. метил-2-оксо-2 Н-1-бензопиран-5-ила).

Раствор 3,7 г (14 10 моль) диметилтиокарбамата 0-(4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-5-ила) в 50 мл 1.2,3,4-тетрагидронафталина выдерживают при 220 С в течение 14 часов. После охлаждения, заданный продукт осаждают эфиром. Полученные кристаллы промывают циклогексаном и

50 получают 2,95 г (выход: 80%) заданного продукта.

T,ïë. = 129 С.

Действуя аналогичным образом, получают продукты, указанные в нижеприведенных таблицах V и Vl, Приготовление VI I.

Получение сложного метилового эфира

3-(2-окси-6-диметила минокарбонилтио(фенил)-2-бутеновой кислоты, В раствор 2 г (7,6 10 з моль) диметилтиокарбамата S-(4-метил-2-оксо-2 Н-1-бензопиран-5-ила) в 10 мл метанола добавляют в инертной атмосфере 4,4 мл метилата натрия (8% Na/âåñ/oáúåì) в метаноле. После 4 часов выдерживания при температуре окружающей среды, реакционную смесь гидролизуют на смеси лед/хлористоводородная кислота и фильтруют образовавшийся осадок. Получают 1,7 r (выход, 76%) заданного продукта.

Т.пл. 152 С.

Приготовление Vill, Получение 7-меркапто-4-метил-4-2К-1бен зоп и ран-2-она.

В раствор 1 г(3,4 10 моль) метилового эфира 3-(2-окси-6-)диметиламинокарбонилтио(фенил)-2-бутеновой кислоты в 10 мл безводного димегилформамида добавляют, при

60ОС 4 мл метилата натрия (8% /вес/объем/ в метаноле). После 6 часов при 60 С, реакционную среду гидролизуют на смеси хлористоводородная кислота/лед, Получают

0,550 r (выход: 85 ) заданного продукта.

Т.пл. = 136 С.

Приготовление IX, Получение 7-меркапто-4-метил-2Н-1бензопиран-2-она.

В атмосфере азота 26,3 r (0,1 моль) диметилтиокарбамата S-(4-метил-2-оксо-2 Н-1бензопиран-7-ила) переводят в суспензию с

300 мл метанола. При температуре окружающей среды, добавляют Т,2 моль метилата натрия (8%-ный раствора/вес объем/в метаноле — и нагревают при 45 С в течение 4 часов. Контролируют yg, ление исходного продукта по хроматографии на тонком слое, вымывая смесью этилацетат/толуол

1/4/объем/. После охлаждения, реакционную среду гидролизуют на смеси лед/концентрированная хлористоводородная кислота, а, после 30 минут перемешивания, полученный осадок фильтруют, затем промывают водой. После высушивания на РгО, 55 получают 19,2 г (выход 100%) заданного продукта.

Т пл. = 132 С.

Действуя аналогичным образом. получают продукты, указанные в нижеприведенных таблицах Vll u Vill.

1838323

Приготовление Х.

Получени.е 2-этил-7-(1-оксопропокси)-3(1-(о)ксо и ро и ил)-4 Н-1-бен зопи ран-4-она.

В течение 20 часов, в инертной атмосфере, при температузое 170 С выдерживают раствор 5 r (32,2 10 моль) 1-(2,4-дигидроксифенил)этанона и 4 г (48,8 10 моль) ацетата натрия в 40 мл ангидрида пропановой кислоты, Реакционную смесь гидролизуют в присутствии бикарбоната натрия и экстрагируют продукт посредством этилацетата, затем промывают водой. Полученную органическую фазу высушивают на сульфате магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. После добавления толуола, оставшиеся растворители снова выпаривают при пониженном давлении. После очистки посредством хроматографии на силикагеле с вымыванием посредством смеси гексан/этилацетат 6/1 (объем), получают

2 г (выход: 20%) заданного продукта.

Т.пл, = 84 С, Приготовление Xl.

Получение 2-атил-7-окси-4Н-1-бензопиран-она.

В течение 9 часов, при температуре 150 С выдерживают суспензию 6,5 г (21,5 10 моль) 2-атил-7-(1-оксопропокси)-3-(1-оксопропил)-4Н-1-бензопиран-4-она и 5 r (47 10 моль) карбоната натрия в 65 мл воды. Реакционную смесь гидролизуют посредством раствора хлористоводородной кислоты 1, экстрагируют продукт посредством этилацетата. После очистки путем хроматографии на силикагеле посредством смеси эфир/дихлорметан 1/2 (объем) получают

2,45 г (выход: 61%) заданного продукта.

Т,пл, = 189 С, Пример получения Xl l.

Получение 7-ацетил-3-бром-2-метил4Н-1-бензопиран-4-она.

В раствор 8,8 г(5,40 10 моль) 7-ацетил2-метил-4Н-1-бензопиран-4-она в 80 мл уксусной кислоты добавляют, при 60 С в инертной атмосфере, 77,5 мл 10%-ного раствора брома в уксусной кислоте. Реакционную смесь выдерживают 2 часа, при 60 С, затем оставляют на 12 часов. Осадок концентрируют при пониженном давлении, затем нейтрализуют посредством насыщенного раствора бикарбоната натрия. Экстрагируют посредством этилацетата, Органическую фазу промывают водой до нейтрального рН, высушивают на сульфате магния и концентрируют досуха. После хроматографии на силикагеле с вымыванием посредством смеси дихлор метан/метанол 12/1 (объем), получают, 2,3 г (выход: 19 j,) заданного продукта.

Т.пл. - 124" С.

Приготовление XIII.

Получение 3-бром-7-окси-2-метил-4Н-1бензопиран-4-она.

В суспензию 2,3 г (7,7 10 моль) 7-ацетил-3-бром-2-метил-4 Н-1-бензопи ран-4-она

5 в 40 мл метанола добавляют 2,2 мл метилата натрия (8% Na /вес/объем/ в метаноле / в инертной атмосфере. По истечении 30 минут, реакционную смесь гидролизуют ледяным раствором хлористоводородной

10 кислоты, Образовавшийся осадок фильтруют, затем промывают до нейтрального рН.

Таким образом, получают 1,9 г (выход: 96%) заданного продукта.

Т.пл. = 305 — 310 С (разложение).

15 В нижеприведенных таблицах I и П указано определенное число соединений, согласно изобретению.

Противотромбозная активность продуктов, согласно изобретению, была выявлена

20 следующему протоколу тромбоза вены;

Выполняют веностаз при гиперкоагуляции по технологии, описанной авторами

Wesslep и др, J.Appiied. Physiol. 1959, стр.943 — 946, Использованным гиперкоагу25 лирующим агентом является, как по технологии, описанной авторами JHAV PMAN u др, (Trombosis and Haemostasis 43/2/, 1980, стр.118) раствор активированного фактора

Х/Ха/, поставляемого фирмой Flow 1abor, 30 (71 Knat на 12,5 мл физиологического раствора), Исследование проводились на самцах крыс весом 250 — 280 г„распределенных по группам по 10 животных в каждой. Тестиру35 емые продукты вводятся через рот в суспензии в PEJ 400 Тромбоз наводится через 4 часа после этой обработки, а образовавшийся тромбоз отбирается и взвешивается.

Результаты, полученные при дозе 3

40 мг/кг, приводятся в таблицах! и ll.

Соединения, полученные согласно изобретению, являются слаботоксичными, Формула изобретения

Способ получения бензопиранон- Р-Дтиоксилоэидов общей формулы I

0 р

55 где один из R или R1 — кислород, соединенный двойной связью с циклическим углеродом, а другой — группа и ; символ — - двойная связь с группой СО, представленной одним из R или В, Х вЂ” сера или кислород;

1838323

R> и R2 одинаковые или разные каждый водород, С1-С4-алкил, галоген, трифторметил, фенил, причем вмеете взятые R> и R2 могут образовывать с группой бенэопиранон, с которой они связаны, группу 7,8,9,10тектрагидродибензо (b,d) пиран-б-он.

Y — водород или алифатический ацил

С2-Сб,отличающийся тем, что проводят взаимодействие соединения общей формулы II

О где Х, R, Ri и R2 имеют укаэанные значения, с галогенидом ацилтиоксилозина общей

Приоритет по nðèýíàêàì:

20 22.09.89 при R — атом кислорода, 16.03.90 при R1 — атом кислорода. т аблица 1

У0

$ Х 1

R) формулы III S

QY Гдл 1

У0 0Y

-н 87

1 0

2а 0

"сосн 53 э

-н 81

2 0

За 0

3 0

4а 0

4 0

-сосн 47

-н 80

-сосн 51 э

-н 52

-соснэ 46

-и 26

5а 0

5 0 ба 0

6 " 0 и

-сосн э

-н 42

-СОСН з

-н 38

Ва

-сосн, 65

-н 46

-C0CE3

9а и

10а

-сосн, 32

-и 37

11а

-сосн, -н 36!

-сОсну 32

-н 65

-ci

-с1,58,„, 13а

--соснэ

-сн,-сн э

6

7

8

7

5

5

7

8.

6

7 . 7

7

-СН2снэ

-сн, -сн э

"CF э

-CF э

-сн, "сн

-,(сн,) -сн, - (CHE)2-Cll3

-снэ снэ

Снз

-сн э.

-сн

-сн

-сн, -сн э.

-сн

-сн

-CF э

-СГ з

-сн

-снэ где Гал — галоген, например хлор или бром;

Y — алифатическая группа ацила Сг-С0, в инертном растворителе, из расчета 1 моль соединения II на 0,6-1,2 моля соединения

5 III, в присутствии акцептора кислоты или кислоты Льюиса, и, если необходимо, подвергают полученное таким образом соединение формулы I, в котором Y-алифатическая группа ацил Сг-Сб, реакции дезацилирова10 ния при температуре от 0 С до температуры кипения с обратным холодильником реакционной среды, в низшем спирте С1-С4 (таком как метанол, в присутствии металлического алкоголята, таком как ме15 тилат магния или метилат натрия), для получения соединения формулы I, где Y— водород.

1838323

Продолжение табл. 1

13

14а

;4 ь1

7

-СОСН 3

43

23

31

63

63

67

3

15а

16а

-сосн а

-Н о 7

0 7

0 7

-сосн

-Cl

17а

"Cl

0 7

0 7

0 7

0 7

17

18а

-СОСН3

43

-сосн .3

19а

19

36

14 (1)

5,5(1)

20 (2) Сравнительный пример в сравнительный пример

С сравнительный пример

Примечание. Продукт, тестированный при 12,5 мг/xr per os.

Продукт, тестированный при 3 мг/кг рет os.

Таблица EI

Ф торможения при 3 нг/кг

1т примера и

* г нне

-Cll3

-.СН

-сосн, "Н

0 7

0 7

0 7

0 7

0 7

20а

53

-сосн, -Н

2ia

66

-сосн

-сн

-сн, "Н

22а

23а

-СОСна

-Н 26

23

24а

-сосн, -Н

25а

-C0CH

25

"сосн

26а

-сн

-CCHH

27

23

-СОСН3

27а

27

28а

Сгнх

-с н 3

-Сн

-СОСН

49

14(1)

5,5 (1)

20(2) "В

Сравнительный продукт

Сравнительный продукт

Сравнительный продукт

Примечание. Продукт, тестированный при 12,5 мг/кг per os

Продукт, тестированный при 3 нг/кг per os.

0 6

0 6

0 7

0 7

S 7

$7

S 7

В 7

0 7

0 7

-сн -сн (С112)1 сн 3

-(cH2) -cH

-сн,-сн,-сн,-сн, -сн,-:сн,-сн,-сн, -сн

-сн, -сн, --сн з

-сн, -сн, -сн(сн )

ccH H((ccHHç))ë

"сн

-с н

-СНг

-CH3

"СН

3

-Сн 3

-СНа

- Са Н3

-Са Hy"CCHHç

"СН т

18

1838323

Таблица И! о

OY Y

УО 0, О

Примечание: (1) диметилтиокарбамид -0-(7,8,9,10-тетрагидро-б-оксо-6Н-дибенэо)в, (пиран-3-ил).

Таблица IV

О

0 rt 0

sg

НЗ R1

СН3

Таблица V

Я О й-сн р 2

СН

Примечание: (1) диметилтиокарбамат -P,8,9,10-тетрагидро-б-оксо-6Н-дибенэо)в, (пиран-3-ил).

1838323

Таблица Vl

Таблица ЧИ

Примечание: (1) 7,8,9,10-тетрагидро-Змеркапто-6Н-дибензо) (в, ) пиран-б-он.

Таблица Vill о нв@ я"

Составитель И. Федосеева

Техред М. Моргентал Корректор Л.Филь

Редактор

Заказ 2901 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул.Гагарина, 101

Способ получения бензопиранон- @ -д-тиоксилозидов Способ получения бензопиранон- @ -д-тиоксилозидов Способ получения бензопиранон- @ -д-тиоксилозидов Способ получения бензопиранон- @ -д-тиоксилозидов Способ получения бензопиранон- @ -д-тиоксилозидов Способ получения бензопиранон- @ -д-тиоксилозидов Способ получения бензопиранон- @ -д-тиоксилозидов Способ получения бензопиранон- @ -д-тиоксилозидов Способ получения бензопиранон- @ -д-тиоксилозидов Способ получения бензопиранон- @ -д-тиоксилозидов 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производным бензопиран-2-она формулы I, где R1 обозначает атом водорода, гидроксильный радикал, необязательно замещенный алкильный радикал, необязательно прерванный атомом кислорода, серы или азота, алкоксильный радикал или радикал NRcRd, X обозначает атом кислорода или радикал N-N(СН3)2, или радикал NOalc2, в котором alc2 обозначает необязательно замещенный алкильный радикал, необязательно прерванный атомом кислорода, серы или азота, 2 обозначает атом водорода или атом галогена, R3 обозначает атом водорода, алкильный радикал или атом галогена, R4 обозначает радикал NRgRh, необязательно замещенный арильный или гетероарильный радикал, R5 обозначает атом водорода или O-алкил, R6 обозначает алкил или СН2-O-алкил, R7 обозначает атом водорода или алкил

Изобретение относится к обогащенному троксерутину, содержащему по меньшей мере 92 мас.% 7,3',4'-тригидроксиэтилрутозида, от 2 до 4 мас.% 5,7,3',4'-тетрагидроксиэтилрутозида и от 1 до 3 мас.% 7,4'-дигидроксиэтилрутозида и способу его получения

Изобретение относится к улучшенному промышленному способу получения фармакопейного диосмина из диосмина-сырца в виде кристаллической формы моногидрата диосмина, который заключается в удалении нежелательных примесей растворением диосмина-сырца в безводном алифатическом спирте в присутствии алкоголята или гидроксида щелочного металла, с последующим осаждением кристаллов диосмина из упаренного спиртового раствора при рН 4-5,5, сушкой под вакуумом при 40-60°С и измельчением кристаллов с получением моногидрата диосмина светло-желтого цвета с чистотой свыше 97%, размером частиц 4 мкм, а при дополнительной сушке свыше 110°С с получением кристаллической формы безводного диосмина

Данное изобретение относится к применению тригликозидов изорамнетина общей формулы 1 где R1=α-L-rha, R2=β-D-xyl, (соединение 2), или где R1=α-L-rha-(1->4)-α-L-rha, R2=H, (соединение 3), или где R1=α-L-rha, R2=β-D-xyl, (соединение 4) и экстрактов, содержащих эти соединения, для лечения или профилактики неврологических и психических заболеваний, ассоциированных со снижением повседневной активности и/или связанных с нарушением ментальных функций, влияющих на повседневную активность, и/или с ухудшением внимательности, и состоянием возбуждения, выбранных из синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), синдрома хронической усталости, состояний истощения, деменции, болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, ухудшения памяти от других причин, и для улучшения памяти. Кроме того, настоящее изобретение относится к тригликозиду общей формулы I, представляющему собой соединение 2. 4 н. и 21 з.п. ф-лы, 3 табл., 4 пр.
Настоящее изобретение относится к способу получения обогащенного рутином экстракта и полученному способом экстракту, который может использоваться в фармацевтической и пищевой промышленности. В предложенном способе обеспечивают рутинсодержащий растительный экстракт в виде неочищенного осадка водных, спиртовых или водно-спиртовых экстрактов Uncaria elliptica; растворяют рутинсодержащий растительный экстракт в метаноле или этаноле с получением раствора неочищенного экстракта рутина, где указанный экстракт содержит 90 - 95 вес.% рутина и 100-300 ч./млн железа; снижают объем раствора неочищенного экстракта рутина с получением концентрата; получают смесь при добавлении к концентрату аскорбиновой или винной кислоты в количестве 1-15 вес.% относительно рутинсодержащего растительного экстракта, метанола или н-бутанола и необязательно воды, где указанный экстракт составляет 8-30% от всей смеси; выдерживают смесь для формирования осадка и отделяют осадок с получением обогащенного рутином экстракта, который содержит менее 20 ч./млн железа. Предложен новый эффективный способ очистки экстракта рутина из Uncaria elliptica и новый экстракт из этого растения. 2 н. и 16 з.п. ф-лы, 4 пр., 7 табл.

Настоящее изобретение относится к способу получения тригидроксиэтилрутозида, который может быть использован в фармацевтической промышленности. В предложенном способе сначала получают 7-моногидроксиэтилрутозид посредством этилирования рутина с последующей очисткой, а затем преобразуют его в тригидроксиэтилрутозид посредсвом гидроксиэтилирования, причем на стадии получения 7-моногидроксиэтилрутозида гидроксильные группы рутина защищены с помощью гидроксил-защищающего агента, гидроксил-защищающим агентом является бура, гидроксиэтилирующим агентом является оксид этилена, растворитель выбран из воды, метанола и этанола, температура реакции составляет 30-50°C, и время 4-14 часов; для очистки используют повторную кристаллизацию из воды, метанола, этанола, изопропанола и их смеси; на стадии получения тригидроксиэтилрутозида из очищенного 7-моногидроксиэтилрутозида гидроксиэтилирующий агент добавляют после растворения или диспергирования 7-моногидроксиэтилрутозида в растворителе, где гидроксиэтилирующим агентом является оксид этилена, растворитель выбран из воды, метанола, этанола, пиридина и их смеси, катализатор выбран из гидроксида натрия, гидроксида калия и аммиачной воды, температура реакции составляет 50-80°C и время реакции составляет 3-8 часов, и продукт пропускают через катионные и анионные смолы, или обрабатывают с помощью макропористой смолы после завершения реакции; где указанные катионные смолы выбраны из сильнокислотных полистирольных катионообменных смол, анионные смолы выбраны из сильноосновных полистирольных анионообменных смол; где указанные макропористые смолы выбраны из неполярных полистирольных макропористых смол и малополярных макропористых смол; на стадии очистки тригидроксиэтилрутозида для очистки используют способ повторной кристаллизации, где растворитель для повторной кристаллизации выбран из воды, метанола, этанола, изопропанола и их смеси, далее осуществляют очистку продукта, обеспечивающую возможность получения 7,3’,4’-тригидроксиэтилрутозида со степенью чистоты более 98% по массе. Предложен новый эффективный способ получения ценного продукта с высокой степенью чистоты. 7 з.п. ф-лы, 6 ил., 11 пр.

Изобретение относится к производным бензопиран-2-она формулы I, где R1 обозначает атом водорода, гидроксильный радикал, необязательно замещенный алкильный радикал, необязательно прерванный атомом кислорода, серы или азота, алкоксильный радикал или радикал NRcRd, X обозначает атом кислорода или радикал N-N(СН3)2, или радикал NOalc2, в котором alc2 обозначает необязательно замещенный алкильный радикал, необязательно прерванный атомом кислорода, серы или азота, 2 обозначает атом водорода или атом галогена, R3 обозначает атом водорода, алкильный радикал или атом галогена, R4 обозначает радикал NRgRh, необязательно замещенный арильный или гетероарильный радикал, R5 обозначает атом водорода или O-алкил, R6 обозначает алкил или СН2-O-алкил, R7 обозначает атом водорода или алкил
Наверх