N`-бис-(этиленимино)фосфонил-n``-арилмочевины, обладающие антибластической активностью, n`-дихлорфосфонил-n``- арилмочевины для синтеза n`-бис-(этиленимино)фосфонил-n``- арилмочевин- и фторсодержащие анилины для синтеза n`- дихлорфосфонил-n``-арилмочевин

 

Использование: в производстве лекарственных средств. Сущность изобретения: продукт 1 соединения общей ф-лы I где увеличение жизни животных в сравнении с известным эталоном N -бис-(этиленимино)фосфонил- N, -3-(2-хлор-1,1,2-трифторэтокси)фенилмочевиной при меньшей токсичности. Продукт 2 соединения ф-лы II XC6H4-NH2, где X 4-S-C3F7, 3-O-CF2-CHF-GF3. Продукт 3 соединение ф-лы III XC6H4-NH-C(O)-NH-P(O)-(Cl)2, где X имеет значение, указанное для ф-лы I. Условия реакции для соединений ф-лы II: конденсация п-аминотиофенола с гептафторполипропилиодидом в жидком аммиаке и УФ-свете с последующим удалением аммиака, обработкой КОН и извлечением эфиром; барботаж перфторпропилена через водный раствор 3-ацетиламинофенола и триэтиламина при 90°С с последующей обработкой HCl при охлаждении и экстрагированием бензолом. Условия реакции для соединения ф-лы III: добавление раствора амина ф-лы II к дихлорангидриду изоцианатофосфорной кислоты в эфире. Условия реакции для соединений ф-лы I: обработка азиридина соединением ф-лы II в среде CHCl3 в присутствии триэтиламина при 4 6°С. 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к органической химии, а именно к новым биологически активным соединениям ряда фосфорорганических мочевин, конкретно к N-бис-(этиленимино)фосфонил-N"-арилмочевинам общей формулы где Х 4 SCF2CHCClF, 4-SC3F7, 4-SCF3, 4-SO2CHF2, 3-OCF2CHFCF3, обладающим антибластической активностью, которые могут найти применение в медицине, а также к новым N'-дихлорфосфонил-N''-арилмочевинам общей формулы II где Х имеет указанные значения, для синтеза N'-бис-(этиленимино)фосфорил-N''-арилмочевин общей формулы I, и к новым фторсодержащим анионам общей формулы III где Х 4-SC3F7, 3-OCF2CHFCH3, для синтеза N'-дихлорфосфонил-N''-арилмочевин общей формулы II, где Х 4-SC3F7, 3-OCF2CHFCF3. Целью изобретения является изыскание новых производных фосфоpорганических мочевин, обладающих высокой противоопухолевой активностью, а также разработка полупродуктов для их синтеза. П р и м е р 1. Синтез фторсодержащих анилинов (исходные вещества). п-Гептафторпропилтиоанилин. Раствор 68,75 г (0,55 моль) п-аминотиофенола и 220 г (0,66 моль) гептафторпропилидида в 0,5 л жидкого аммиака облучали 2,5 ч УФ-светом при интенсивном перемешивании и кипении аммиака. После удаления аммиака к смеси прибавляют 150- 200 мл 5% -ного раствоpа КОН, продукт извлекают эфиром, эфирный раствор промывают водой и сушат над поташом. После отгонки эфира продукт перегоняют при 95-96оС/0,5 мм рт.ст. Выход 113 г (70%)-nD20 1,4655, ТСХ на силикагеле: Rf 0,27 (бензол-ацетон, 6:4), ГЖХ (носитель Хроматон N-AW-DMCS c 5% силикона SE 30, длина колонки 2,4 м, температура 175оС, газ= носитель гелий, расход 15 мл/мин): время удержания 4,83 мин. Найдено, C 36,99; H 2,00; F 45,24; S 10,73. C9H6F7NS Вычислено, C 36,86; Н 2,06; F 45,35; S 10,93. Спектр ЯМР 19F [(CD3)2CO, , м.д. с. 80,14 (CF3); c. 89,15 (СF2); c. 123,57 (CF2), эталон: CCl3F. 3-(1,1,2,3,3,3-Гексафторпропокси)ани-лин. В смесь 75 г (0,5 моль) 3-ацетиламинофенола, 200 мл триэтиламина и 200 мл воды при 90оС барботируют 75 г (0,5 моль) перфторпропилена так, чтобы он весь поглощался в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают, выливают в 1 л 20% -ной соляной кислоты со льдом. Органический слой извлекают бензолом. Бензольные вытяжки промывают водой, 20%-ным раствором гидроокиси натрия (3 х 200 мл) для удаления непрореагировавшего фенола, водой и растворитель отгоняют. К остатку прибавляют 250 мл этилового спирта и 250 мл концентрированной соляной кислоты. Реакционную смесь кипятят 10 ч, охлаждают, выливают в 1 л воды и нейтрализуют твердой гидроокисью натрия до рН 7-8. Органический слой отделяют, сушат MgSO4 и перегоняют. Выход 3-(1,1,2,3,3,3, -гексафторпропо-кси)анилина 94 г (72%), т,кип. 82-84оС/5 мм рт.ст. nD20 1,4392. Найдено, C 41,48; H 2,56; F 44,15; N 5,10. C9H7F6NO Вычислено, С 41,70; H 2,70; F 44,02; N 5,40. Спектр ЯМР 19F [(CD3)2CO, , м.д. м. 4,90 (CF3), д.кв. (СF2), FA 77,02, FB 78,43; м. 212,87 (CFH); IFH 50 Гц; эталон: ССl3F. ИК-спектр (пленка, , 3420 см-1. П р и м е р 2. Синтез N'-дихлорфосфонил-N''-арилмочевин (промежуточные соединения). Общий метод. К раствору 0,01 моль дихлорангидрида изоцианатофосфорной кислоты в 20 мл безводного эфира при 2оС и перемешивании прибавляют по каплям раствора амина в 40 мл безводного эфира и реакционную смесь продолжают перемешивать при 20оС 8 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат в вакууме 18-20 мм рт.ст. при 35-40оС. N'-Дихлорфосфонил-N"-4-(2-хлор-1,1,2- трифторэтокси)фенилмочевину получают из 2,25 г (0,01 моль) 4-(2-хлор-1,1,2-трифторэтокси) анилина и 1,6 г (0,01 моль) дихлорангидрида изоцианатофосфорной кислоты по общему методу. Выход 2,88 г (75%), т.пл. 122-123оС (разлагается). Найдено, Cl 27,61; P 7,72. C9H7Cl3F3N2O3P Вычислено, Cl 27,58; P 8,03. N'-Дихлорфосфонил-N"-4-(перфторпро- пилтио)фенилмочевину получают из 2,9 г (0,01 моль) 4-(перфторпропилтио)анилина и 16 г (0,01 моль) хлорангидрида изоцианатофосфорной кислоты по общему методу. Выход 2,86 г (63%), т.пл 132-134оС (разлагается). Найдено, Cl 15,59; P 6,57. C10H6Cl2F7N2O2PS Вычислено, Cl 15,65; P 6,84. N'-Дихлорфосфонил-N"-4-(трифторме-тилтио)фенилмочевину получают из 1,93 г (0,01 моль) 4-(трифторметилтио)анилина и 1,6 г (0,01 моль) дихлорангидрида изоцианатофосфорной кислоты по объему методу. Выход 3,12 г (88%), т.пл. 139-140оС (разлагается). Найдено, Cl 20,04; P 8,72. C8H6Cl2F3N2O2PS Вычислено, Cl 20,08; P 8,77. N'-Дихлорфосфонил-N"-3-(1,1,2,3,3,3- гексафторпропокси)фенилмочевину получают из 2,6 г (0,01 моль) 3-(1,1,2,3,3,3-гексафторпропокси)анилина и 1,6 г (0,01 моль) дихлорангидрида изоцианатофосфорной кислоты по общему методу. Выход 2,5 г (60%), т.пл. 116-118оС (разлагается). Найдено, Cl 16,80; P 7,35. C10H7Cl2F6N2O3P Вычислено, Cl 16,92; P 7,39. П р и м е р 3. Синтез N'-бис-(этиленимино)фосфонил-N"-арилмочевин (N 1-013-1-017). Общий метод. К раствору 0,021 моль азиридина, 0,021 моль триэтиламина в 50 мл сухого хлороформа при 4-6оС и перемешивании постепенно присыпают 0,01 моль N'-дихлорфосфонил-N"-арилмочевины. Образуется бесцветный прозрачный раствор. Реакционную смесь перемешивают при 20оС 8 ч, растворитель отгоняют в вакууме 18-20 мм рт.ст. при 30оС, к остатку приливают 50 мл эфира. Выпавший осадок отсасывают, промывают эфиром, сушат при 20оС 5 ч, промывают охлажденной до 5оС дистиллированной водой, сушат и кристаллизуют из метанола, этанола или бензола. N'-Бис-(этиленимино)фосфонил-N"-4-(2- хлор-1,1,2-трифторэтилтио) фенилмочевину (N 1-013) получают из 4,02 г (0,01 моль) N'-дихлорфосфонил-N"-4-(2-хлор-1,1,2-трифтор- этилтио)фенилмочевины, 2,12 г (0,021 моль) триэтиламина, 0,9 г (0,021 моль) азиридина по общему методу. Выход 2,07 г (50%), т.пл. 145-146оС (при предварительном нагревании до 130оС). Найдено, C 37,60; H 3,64; Cl 8,55; N 13,46; P 7,40. C13H15ClF3N3O2PS
Вычислено, C 37,64; H 3,65; N 13,51; Cl 8,55; P 7,47. Спектр ЯМР 1Н [(CD3)2SO, , м. д. 9,51 (NH), c. 8,44 (NH); c. 7,54 (4H1C6H4); д. д. 7,18 (Н), гемIHF 47,1 Гц; 3IHF 8,1 Гц; д. 2,19 ( N ), д. 2,18 (N ), 3IHP 15,8 Гц. Спектр 19F [(CD3)2SO, , м.д. м. 86,04 (CF2) c. 148,1 (CF), гемIFH 47,0 Гц; 3IFF 19 Гц; эталон CCl3F. Спектр 31Р [(CH3)2SO] p1 28,1 м.д. ИК-спектры (KBr, ), cм-1: 960, 1190, 1280, 1590, 1700, 3130, 3320. N'-Бис-(этиленимино)фосфонил-N''-4- (перфторпропилтио)фенилмочевину (N 1-014) получают из 4,53 г (0,01 моль) N'-дихлорфосфонил-N"-4-(перфторпропилтио)-фенил- мочевины, 2,12 г (0,021 моль) триэтиламина, 0,9 г (0,021 моль) азиридина по общему методу. Выход 2,45 г (52%), т.пл. 162-164оС (при предварительном нагревании до 150оС. Найдено, C 36,08; H 3,05; F 28,79; N 12,00; P 6,58. C14H14F7N4O2PS. Вычислено, C 37,06; H 3,03; F 28,52; N 12,02; P 6,64. Спектр ЯМР 1Н [(CD3)2SO, , м.д. м. 2,159-2,238 (N ); c 8,475 (NH); c. 9,55 (NH); м. 7,595 (4H, C6H4). Спектр 19F [(CD3)2SO, , м.д] т. 79,2 (CF3); 3IFF 10 Гц; м. 87,7 (CF2) 3IFF 5 Гц; м. 122,9 (CF2); эталон: ССl3F. Спектр ЯМР 31P(CHCl3): р 29,5 м.д. ИК-спектры (KBr, ), cм-1: 950, 1220, 1280, 1680, 3100, 3280. N'-Бис-(этилимино)фосфонил-N"-4- (трифторметилтио)фенилмочевину (N 1-015) получают из 3,5 г (0,01 моль) N'-дихлорфосфонил-N"-4-(трифторметилтио)фенилмо- чевины, 2,12 г (0,021 моль) триэтиламина, 0,9 г (0,021 моль) азиридина по общему методу. Выход 1,85 г (50%), т.пл. 151-153оС (при предварительном нагревании до 150оС). Найдено, C 38,92; H 3,86; N 15,23; P 8,31. C12H14F3N4O2PS. Вычислено, C 39,35; H 3,85; N 15,30; P 8,46. Спектр ЯМР 1Н [(CD3)2SO, , M.д. с. 9,49 (NH), c. 8,38 (NH), м. 7,57 (4Н, С6H4); д. 2,18 (Н ), 3IHP 15,21 Гц. Спектр 31Р(СHCl3); p 29,6 м.д. Спектр ЯМР 19F [(CD3)2SO, , м.д. с. 32,5 (CF3), эталон: ССl3F. ИК-спектры (KBr, ), см-1: 960, 1200, 1280, 1710, 3100, 3320. N'-Бис-(этиленимино)фосфонил-N"-4- (дифторметилсульфонил)фенилмочевина (N 1-016). К раствору 1,6 г (0,01 моль) дихлорангидрида изоцианатофосфорной кислоты в 20 мл свежеперегнанного тетрагидрофурана при 5оС и перемешивании прибавляют по каплям раствор 2,07 г (0,01 моль) 4-дифторметилсульфониланилинина в 30 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь продолжают перемешивать при 20оС 8 ч. Полученный прозрачный раствор прибавляют постепенно при перемешивании и температуре 2оС к смеси 2,12 г (0,021 моль) триэтиламина, 0,9 г (0,021 моль) азиридина в 50 мл тетрагидрофурана. Перемешивают при 20оС 4 ч и реакционную смесь оставляют при 20оС на 12 ч. Выпавший осадок отделяют, промывают эфиром, сушат, промывают охлажденной до 5оС дистиллированной водой, вновь сушат и кристаллизуют из этанола. Выход 1,52 г (35%), т.пл. 192-194оС (при предварительном нагревании до 190оС). Найдено, C 37,97; H 4,01; N 14,72. C12H15F2N2O2PS
Вычислено, C 37,90; H 3,98; N 14,73. Спектр ЯМР 1Н [(CD3)2SO, , м.д. c. 9,82 (NH); c. 8,59 (NH); м. 7,80 (4Н, С6Н4); т. 7,19 (CHF), IHF 52,25 Гц; д. 2,19 (N ); л. 2,18 (N ), 3IHP 15,60 Гц. Спектр 19F [(CD3)2SO, , м.д. д. 123,8 (CF2), гемIFH 52,25 Гц; эталон: ССl3F. Спектр ЯМР 31Р(CHCl3): 29,0 м.д. ИК-спектры (KBr, ), см-1: 950, 1175, 1280, 1710, 3300. N'-Бис-(этиленимино)фосфонил-N"-3- (1,1,2,3,3,3-гексафторпропокси)фенилмоче- вину (N 1-017) получают из 4,2 г (0,01 моль) N'-дихлорфосфонил-N"-3-(1,1,2,3,3,3-гекса- фторпропокси)фенилмочевины, 4,12 г (0,021 моль) триэтиламина, 0,9 г (0,021 моль) азиридина по общему методу. Выход 2,6 г (60%), т.пл. 138-140оС (при предварительном нагревании до 120оС). Найдено, С 38,70; Н 3,69; F 26,64; N 12,83; P 7,20
C14H15F6N4O3P
Вычислено, C 38,90; H 3,50; F 26,37; N 12,96; P 7,17. Спектр ЯМР 1Н [(CD3)2SO, , м.д. с. 9,45 (NH); c. 8,39 (NH); м. 7,56-6,88 (4Н, С6Н4), д.кв. 6,42 (Н), гемIHF 41,6 Гц, 3IHF 6,6 Гц; д. 2,19 (N ), д. 2,18 (N ) 3IHP 15,8 Гц. Спектр ЯМР 19F[CD3)2SO, , м.д. м. 73,8 (СF3), м. 77,3 (CF2), м. 213,2 (CF), гемIFH 41,6 Гц; 3IFF 10,7 Гц, эталон: CCl3F. Спектр 31Р [(CH3)2SO] p 28,1 м.д. ИК-спектры (KBr, ), см-1: 960, 1210, 1280, 1610, 1690, 3100, 3320. П р и м е р 4. Антибластическая активность. С целью установления противоопухолевых свойств вещества N 1-013-1-017 были испытаны на асцитной опухоли Р 388. Ее перевивали мышам-самцам линии CD F' (в расчете 106 клеток/мышь) внутрибрюшинно. Для эксперимента использовали мышей 7-недельного возраста. Каждая группа состояла из 6 мышей. Вводили перорально на первый день и устанавливали продолжительность жизни (в днях). Показателем антибластической активности служило увеличение продолжительности жизни (в процентах), вычисленное из среднего периода выживания испытуемой группы по сравнению с контролем (ILS,). В качестве эталона использовали N'-бис-(этиленимино)фосфонил-N"- 3-(2-хлор-1,1,2-трифторэтокси)фенилмочевину (N 1-009). В таблице приведены результаты испытаний при пероральном введении в различных дозах. Все заявленные вещества проявляют высокое противоопухолевое действие. По сравнению с эталоном (вещество N 1-009) вещество N 1-013 при дозе 160 мг/кг день на 24% увеличивает продолжительность жизни животных, вещество N 1-014 при дозе 320 мг/кг день на 72% вещество N 1-015 при дозе 80 мг/кг день на 16% вещество N 1-016 при дозе 320 мг/кг день на 35% вещество N 1-017 при дозе 80 мг/кг день на 30%
Следовательно, все заявляемые вещества при экспериментальном изучении антибластических свойств на опухоли Р 388 увеличивают продолжительность жизни животных и, таким образом, по действию превосходят эталон-вещество N 1-009.


Формула изобретения

N'-Бис-(этиленимино)фосфонил-N"- арилмочевины общей формулы

где X 4 SCF2CHClF; 4-SC3F7; 4-SCF3; 4-SO2CHF2; 3-OCF2CHFCF3,
обладающие антибластической активностью. 2. N'-Дихлорфосфонил-N"-арилмочевины общей формулы

где X 4-SCF2CHClF; 4-SC3H7; 4-SCF3; 4-SO2CHF2; 3-OCF2CHFCF3,
для синтеза N'-бис-(этиленимино) фосфонил-N''-арилмочевин общей формулы

где X 4-SCF2CHClF; 4-SC3F7; 4-SCF3; 4-SO2CHF2; 3-OCF2CHFCF3. 3. Фторсодержащие анилины общей формулы

где X 4-SC3F7, 3-OCF2CHFCF3,
для синтеза N'-дихлорфосфонил-N'' -арилмочевин общей формулы

где X 4-SC3F7; 3-OCF2CHFCF3.

РИСУНКИ

Рисунок 1



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к органической химии, к новым производным тиофосфорной кислоты, в частности к диамидам 0-[2-(4-феноксифенокси)этил]тиофосфорной кислоты общей формулы I OOCH2CH2O(NHR)2 где R=СН3, С2Н5, С3Н7, обладающим ювеноидной активностью, которые могут найти применение в сельском хозяйстве для борьбы с вредителями зерновых запасов

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, а именно к новым N, N-ди(2-хлорэтил)-N'-морфолил-N''-циклогексилтриамидам фосфорной кислоты общей формулы I ON- где R - Н или COOC2H5-цис, которые обладают противовоспалительной активностью и могут найти применение в качестве активных флоголитиков в медицине и экспериментальной химиотерапии

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, в частности к этиловому эфиру цис-4-N- ( N', N' -диметиламидо- N'' -этиленимидофосфорил)-аминоциклогексанкарбоновой кислоты (1), обладающему противоопухолевой активностью, который может найти применение в биологии и медицине

Изобретение относится к химии органических веществ и касается нового не описанного в литературе соединения - М- (динатрийфосфонатотио)этил -амида 2- оксотиазолидин-4- карбоновой кислоты форМУЛЫ Н2 - -CONHCHjCHjSPOjNa, - - VNH II о который обладает радиозащитной активностью и может найти применение в медицине.

Изобретение относится к медицине, в частности к детской хирургии, и может быть использовано при лечении гигром

Изобретение относится к химии элементоорганических соединений,в частности к аммонийной соли 9-(4- гидрофосфорнл-2-оксабутил)гуанина , обладающей избирательной активностью против вируса простого герпеса, которая может найти применение в медицине .

Изобретение относится к производным гуанидиналкил-1,1-бис фосфоновой кислоты, способу их получения и к их применению
Наверх