Патент ссср 207144

 

ОПИСАНИЕ 2О7!44

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕ НТУ

Зависимый от №вЂ”

Заявлено 28 ъ 1,1963 (№ 844340/23-4) Кл. 12р, 1/10 с присоединением заявки №

Приоритет

МПК С 07т1

УДК 547.831.07(088.8) Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 08.XII.1967. Бюллетень № 1

Дата опубликования описания 20.11.1968

Авторы изобретения

Иностранцы

Жан Гастон Баже и Франсуа Дебар (Франция) Иностранная фирма

«Рона-Пуленк» Акционерное общество (Франция) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНОЛИНА (СНз)п (СНз)а

1СН;)и -.

Х

- -"-,сн.,).- (10

Предлагаемый способ получения производных хинолина общей формулы где A — углеводородный радикал, имеющий максимум 12 атомов С;

Р, и R 1 — атом водорода, галогена, алкиловый либо алкилоксиловый радикал в положении 5, 6, 7 и 8 ядра хинолина;

R z u R 1 — атом водорода или алкиловый радикал, причем алкиловые части упомянутых выше радикалов имеют не больше 4 атомов С; и, m, и, m — 2 или 3, заключается во взаимодействии соединений типа (СНз4 ,г где X- — 1 1Н, галоген, метоксиль(сн;), ный либо феноксильный радикал, с соединениями общей формулы

1ц

15 где У вЂ” соответственно остаток реагирующего сложного эфира, эфира серной кислоты, :) -.

20 сульфониевого эфира или Я 1 Я— (СЩлт при 100 — 200 С в,присутствии органического растворителя,или без него.

Пример 1. В масляной ванне нагревают до 110 С смесь, состоящую из 79,2 г дихлор-4,7-хинолина, 42,4 г бис-пиперазино-1,3,-пропана и 75,3 г фенола. Далее температура повышается сама. Масляную ванну

30 убирают с тем, чтобы температура не превы207144 сила 140 С. После того как реакция успокоится, реагирующую массу нагревают в течение 20 «ас при 115 — 120 С, а затем се при температуре около 90 С заливают в раствор из 40 г каустической соды и 500 см < дистиллированной воды. При этом сырое основание осаждается, в него добавляют 500 см з бутанола и после перемешивания в течение нескольких минут основание кристаллизуется.

Кристаллическую массу отжимают и промывают дистиллированной водой до исчезновения щелочности фильтрата. Путем высушивания под давлением 200 мм рт. ст. в течение

16 «ас при 45 С получают 105 г продукта с т. пл. 198 — 200 С.

Этот продукт растворяют в 450 см диметилформамида при 120 — 130 С, добавляют 5 г обесцвечивающего (активного) угля и фильтруют в горячем состоянии. При охлаждении основание кристаллизуется. Его отжимают, промывают 100 с» диметилформамида, а затем 1,25 л дистиллированной воды. Высушиванием при пониженном давлении (20 мм рт. ст) в течение 4 «ас при 50 С получают 59 г бис-((хлор-7-хинолил-4)-1 — пиперазинил-4)-1,3пропана с т. пл. 198 — 200 С.

216 г бис-пиперазин-1,3-пропана с т. кип.

125 — 127 С получают из 369 г бис-(этоксикарбонил-1-пиперазинил-4)-1,3-пропана с т. кип.

195 — 200 С, которые, в свою очередь, получают конденсацией 303 г дибром-1,3-пропана на

474 г этоксикарбонил-1-пиперазина в присутствии триэтиламина.

Пример 2. Нагревают смесь, состоящую из 79,2 г дихлор-4,7-хинолина, 56 г бис-(пиперазинометил) -1,4-циклогексана (транс) и

75,3 г фенола в условиях примера 1. Реагирующую массу заливают затем при температуре около 90 С в раствор из 40 г каустической соды и 400 сл дистиллированной воды. Сырое основание кристаллизуется. Его отжимают и промывают 1,2 л дистиллированной воды. Высушиванием под пониженным давлением (200 мм рт. ст.) в течение 6 час при

50 С получают 143 г не полностью обезвоженного основания.

Указанный выше продукт растворяют в

750 см» бензилового спирта при кипении, удаляют 50 см з растворителя для обезвоживания азеотропией, затем добавляют 10 г обесцвечивающего (активного) угля, фильтруют в горячем состоянии и . промывают

150 см з бензилового спирта. Фильтрат и цромывочную воду собирают. После перемешивания в течение 15 час при обычной температуре основание кристаллизуется. Его отжимают, промывают 100 см з бензилового спирта, а затем 500 см з этанола. Высушиванием под вакуумом (0,2 мм рт. ст.) в течение 15 «ас при 60 С получают 80 г бис-((хлор-7-хинолил-4) -1-пиперазинил - 4 - метил)-1,4-циклогексана (тран.с) с т..пл. 276 — 277 С.

Бис- (пиперазинометил) — 1,4 - циклогексан (транс) с т. пл. 144 — 146 С, используемый в этом примере, получают исключением этоксикарбонильной группы продукта конденсации

158 г этоксикарбонил-1-пиперазина на 128 г бис-(йодметил)-1,4-цнклогексапа (транс) с т. пл. 78 — 79 С в присутствии триэтиламина.

П р и м ер 3. В течение 15,чин при 160 С нагревают смесь из 79,2 г дихлор-4,7-хинолина, 76 г фенола и 50,8 г бис-пиперазин-1,6-гексана. После охлаждения до 100 С реагирующую массу заливают в смесь из 1500 см: во1О ды и 150 см з содового щелока (d=1,33), извлекают основание, которое осаждают 1000 сл" хлористого метилена, а затем полученный экстракт выщелачивают смесью из 1000 си> воды и 77 г чистой метансульфокислоты. Далее

1> водный слой декантируют, осветляют перемешиванием с 10 г обесцвечивающего (активного) угля и фильтруют. Подщелачиванием фильтрата 80 см аммиака (d=0,925) основание осаждается. Его отжимают и промыва20 ют три раза 200 сл> воды. Перекристаллизацией влажного продукта сначала в 1200 сл> этанола, а затем в смеси из 1000 см толуола и 250 сл> этанола получают после высушивания при 60 С 0,05 мл 36 г бис-((хлор-72> хинолил-4) -1-пиперазинил-4)-1,6-гексана с т. пл. 173 С.

Бис-пиперазин-1,6-гексан с т. пл. 65 С, применяемый в данном синтезе, получают из

117 г дихлоргидрата бис-(этоксикарбонил-1Зб пиперазинил-4) -1,6-гексана, который, в свою очередь, получают конденсацией 77,5 г дибром-1,6-гексана на 100 г этоксикарбонил-1пиперазина в присутствии карбоната натрия.

Пр и м ер 4. В течение 10 лин при 180 С нагревают смесь 55 г бис-пиперазин-1,5-пентана, 92 г дихлор-4,7-хинолина и 94 г фенола.

После охлаждения до 100 С реагирующую массу заливают в смесь, состоящую из

40 1200 см» воды и 150 c»r> содового щелока (d = 1,33) . Осажденное основание извлекают с помощью 1500 см < хлористого метилена.

Полученный экстракт выщелачивают с помощью 88,5 г метансульфокислоты, разбав45 ленной 1000 см< воды. Органическую фазу декантируют, а водный раствор метансульфоната обрабатывают 100 см> содового щелока и 1500 см з хлороформа. Водный слой декантируют и отделяют. Хлороформовый слой хроматографируют на колонне диаметром

4,5 см и высотой 60 см, содержащей 800 г окиси алюминия. Элюирование производят с помощью 3 л хлороформа. Элюат выпаривают до сухого состояния в водяной бане, а остаток обрабатывают 400 см з ацетона. Продукт кристаллизуется. Его отжимают и промывают 200 см ацетона, затем перекристаллизовывают в 500 сл > толуола и сушат при

60 С 0,5» л в течение 16 час. Получают 52 г

6О ((хлор - 7 - хинолил — 4) — 1 — пиперазинил-4)1,5-пентана с т. пл. 161 С.

Бис-пиперазин-1,5-пентан, служащий исходным материалом в этом синтезе, получают из

105 г бис-(бензил-1-пиперазинил-4-)-1,5-пен65 тана, который, в свою очередь, получают вос207144

5 становлением 122 г бис-(бензил-1-пиперазинил-4)-1,5-диоксо-1,5-пентана с т. пл. 46 С, а это последнее соединение получают конденсацией 50 г хлористого глутарила на 105 г бензил-1-пиперазина.

Пример 5. В течение 19 «ас при 130 С нагревают в атмосфере азота смесь 77,4 г хлор4- метокси - 7 - хинолина,.42,4 г пиперазин1,3-пропана и 75,3 г фенола. Реагирующую массу заливают в 160 см: содового раствора щелочи (d 1,33), разбавленного 500 см воды. Извлекают осажденное основание, используя для этого в общей сложности 1250 см хлороформа. После декантации хлороформовую фазу промывают 600 см" воды. Удаляют растворитель дистилляцией сначала при обычном давлении, а затем при пониженном (25 мм р. ст.). Сырой продукт кристаллизу.от два раза подряд в 500 см> этанола. Получают 54 г бис-((метокси-7-хинолил-4) -1-пиперазинил-4)-1,3-пропана с т. пл. 180 С.

Пример б. Нагревают до 125 С смесь

39,7 г бис-пиперазин-1,10-декана, 50,3 г дихлор-4,7-хинолина и 47,8 г фенола. Ход реакции регулируют наружным охлаждением с тем, чтобы температура не превышала 135 С.

Затем реагирующую массу нагревают 3 час при 125 С, вновь заливают раствором 40 г каустической соды в 350 см дистиллированной воды, отделяют основание и извлекают его в два приема с помощью 700 смя хлороформа.

Хлороформовый раствор промывают 200 смз дистиллированной воды и высушивают на 10 г сухого сульфата натрия. После фильтрации удаляют хлороформ в водяной бане под уменьшенным давлением (20 мм рт. ст,) . .Получают 81 г сухого маслянистого экстракта, к которому сразу добавляют 300 смя метилэтилкетона, Смесь нагревают в водяной бане до растворения. Охлаждением продукт кристаллизуют, оставляют на 16 час при обычной температуре, а затем отжимают, промывают

150 смя метилэтилкетона и высушивают в течение 18 час при 50 С под вакуумом (0,2 мм рт. ст.). Получают 57 г бис-((хлор-7хинолил-4) -пиперазинил-4)-1,10-декана с т. пл.

119 †1 С.

Бис-пиперазинил-1,10-декан с т. пл. 80—

82 С, применяемый в данном примере, получают из 88 г бис-(этоксикарбонил-1-пиперазинил-4)-1,10-декана с т. пл. 45 — 47 С, который, в свою очередь, получают конденсацией

82 г дибром-1,10 декана на 85 г этоксикарбонилпиперазина.

П р и м ер 7. В течение 6 час при 140 С нагревают 86,4 г фенола, 37 г дихлор-4,6-хинолина и 26 г бис- (пиперазинметил) -1,4-бензоля. Полученную массу заливают в раствор

80 г каустической соды в 500 см >,хлороформа. Хлороформовый раствор обрабатывают раствором 38,5 г метансульфокислоты в

150 см> дистиллированной воды, декантируют и к полученному водному раствору добавляют раствор 24 г каустической соды в 40 см воды. Высвободившееся основание извлека5

65 ют с помощью 650 см я ххлороформа, а хлороформовый раствор высушивают на 20 г сульфата натрия. Этот раствор хроматографируют на 250 г окиси алюминия в колонне диаметром 4 см и высотой 130 см, элюируя его с помощью 1000 см я хлористого метилена.

Удаляют растворитель из элюата в водяной бане при обычном давлении. К сухому экстракту добавляют 100 c»t з этилацетата, и продукт кристаллизуется. его перекристаллизовывают в 500 сл нормального бутанола, отжимают, промывают 20 см. "бутанола и высушивают в течение 40 час при 50 С 20 мм. Получают 24 г бис-((хлор — 7 - хинолин - 4) - 2пиперизинил-4-метил)-1,4-бензо Iя с т. пл.

217 †2 С.

27,8 г бис-(пиперазинилметил)-1,4-бензола получают воздействием 35 г хлористого а-фенилендиметилидина (а-ксилилена) на 129 г безводного пиперизина.

Пример 8. В течение 15 час нагревают с обратным холодильником смесь 4,95 г пиперазин-4-хлор-7-хинолина, 2 г дибром-1,3-пропана, 2 г триэтиламина и 100 см з метилэтилкетона. Удаляют растворитель дистилляцией под пониженным давлением (20 мм. рт. ст.) и разбавляют осадок 100 см хлороформа, 10 см этанола и 50 смз воды. После декантации хлороформовую фазу промывают 50 сиз воды. Удаляют растворитель дистилляцией сначала под обычным давлением, а затем под пониженным (200 мм рт. ст.). Сырой продукт разбавляют 50 смя кипящего этанола. После охлаждения продукт фильтруют, промывают 15 см з этанола и высушивают при обычной температуре и давлении

0,5 мл рт. ст. в течение 4 час. Получают 3,5 г бис — (хлор - 7 - хинолил - 4) — 1 - пиперазинил-4)-1,3-пропана с т. пл. 198 †1 С.

178 г пиперазин-4-хлор-7-хинолина с т. пл.

115 C получают конденсацией 200 г дихлор4,7-хинолина на 178 г пиперазина.

Пример 9. iB течение 5 час нагревают с обратным холодильником смесь 3,1 г ((хлор7 - хинолил - 4) - 1 — пиперазинил-4) - (1-хлор2 - этана, 2,47 г пипеp33HH - 4 - хлор-7-хино IHна, 49 г йодистого натрия, 1,01 г триэтиламина и 25 см> метилэтилкегона. После охлаждения осадок фильтруют и промывают дистиллированной водой до нейтрализации фильтрата. После высушивания сырой продукт перекристаллизовывают в диметилформамиде. Получают 2,4 г бис-((хлор-7-хинолин-4)-1-пиперазинил-4)-1,2-этапа с т. пл. 228 — 230 С.

6,7 г ((хлор-7-хинолил-4) -1-пиперазинил-4))

-1-хлор-2-этана с т. пл. 103 С получают из

11,6 г ((хлор-7-хинолил-4) -1-пиперазинил-4)2-этанола с т. пл. 115 — 116 С, полученного, в свою очередь, конденсацией (гидрокси-2этил)-1-пиперазина на дихлор-4,7-хинолин.

Пример 10. Перемешивая, нагревают в масляной ванне смесь 18,8 г бис-пиперазин1,5-диметил-3,3-пентана, 27,7 г дихлор-4,7-хинолина и 26,3 г фенола. Когда температура достигнет 120 С, начинается реакция, Мясля207144

7 ную ванну убирают и охлаждают смесь потоком воздуха. После того как реакция успокоится, смесь нагревают 1 час при 125 С. Реагирующую массу при температуре около

100 С заливают в раствор 19 г каустической соды в 200 слз дистиллированной воды, и осаждающееся основание извлекают 400 сл - хлороформа. Хлороформовый экстракт сначала выщелачивают раствором 30 г метансульфокислоты в 100 сл > дистиллированной воды, а затем 200 сл < дистиллированной воды. Осаждающийся осадок разбавляют

200 сл хлороформа. Хлороформовый слой дека нтируют, высушивают на сульфате натрия и фильтруют. Растворитель удаляют в водяной бане. Получают 41,8 г сухого экстракта, который в водяной бане заливают

250 сл ацетона. Криталлизация возникает очень быстро. После 15 час пребывания в холодильнике экстракт отжимают, промывают

100 сл з и высушивают в течение 2 час под вакуумом (0,1 лл рт. ст.). Получают 30,6 г основания с т. пл. 174 — 176 С.

После перекристаллизации в 400 г этанола, отжима, промывки 100 сл з того же растворителя и высушивания в течение 0 час при

50 С 0,1 лл получают 18,8 г бис-((хлор-7-хинолил - 4) — 1 - пиперазинил — 4) - 1,5 - диметил3,3-пентана с т. пл. 177 — 178 С.

18,8 г бис-пиперазин-1,5-диметил-3,3-пентана, служащего исходным материалом в этом примере, получают обезбензиливанием в присутствии палладия 56 г бис-(бензил-4-пиперазинил-1) -1,5-диметил-3,3-пентана с т. пл. 70—

73 С. 56 г указанного продукта получают восстановлением с помощью алюмогидрата лития 67,2 г бис-(бензил-4-пиперазинил-1)-1,5диоксо-1,5-диметил-3,3-пентана, полученного, в свою очередь, конденсацией бензил-1-пиперазина на хлорид диметил-3,3-глутарила в присутствии триэтиламина в ацетоне в качестве растворителя.

Пример 11. Нагревают, перемешивая, смесь 50 г бис-пиперазин-1,4-бутана,87,5 гдихлор-4,7-хинолина и 94 г фенола. Когда температура достигает 140 С, начинается реакция. Нагрев прекращают, температура повышается до 170 С. После успокоения реакции смесь снова нагревают 1 час при 150 С, после чего еще горячую реагирующую массу (около 100 С) заливают в раствор 64 г каустической соды в 1100 сл з дистиллированной воды. Осаждающееся основание извлекают с помощью 2,5 л хлористого метилена. Декантированный органический слой выщелачивают раствором 56,5 г метансульфокислоты в

1 л дистиллированной воды. Водный слой декантируют, собирают, к нему прибавляют

3 г обесцвечивающего (активного) угля, фильтруют, а затем фильтрат подщелачивают

85 слз содового щелока (d=1,33). Основание, которое разделяется, извлекают с помощью 1,5 л хлористого метилена. Органический экстракт осветляют перемешиванием с

30 г сухого сульфата натрия, фильтруют и

65 удаляют растворитель под уменьшенным давлением (20 лл рт. ст.) при 40 С. Получают

90 г масла. После добавления 250 сл окиси изопропила основание кристаллизуется. Его отжимают и промызают 100 слв окиси изопропила. После высушивания под уменьшенным давлением (20 лл рт. ст.) в течение

4 час при 50 С получают 57 г основания с т. пл. 178 — 180 С, которое извлекают с помощью 1,5 л хлористого метилена, а нерастворимый остаток отделяют фильтрацией (6 г).

Фильтрат хроматографируют на 600 г окиси алюминия в колонне высотой 65 сл и диаметром 5 сл. Элюируют с помощью 6,5 л хлористого метилена. Различные полученные фракции выпаривают в водяной бане под уменьшенным давлением (20 лл рт. ст.). Продукты с т. пл, от 180 до 184 С собирают и заливают

500 сл толуола. Для обезвоживания удаляют 50 слз толуола, а затем оставляют для охлаждения, Очищенное основание кристаллизуется, его отжимают, промывают 100 сл з толуола, после чего высушивают под вакуумом (0,2 лл рт. ст.) в течение 16 час при 50 С. Получают 26 г бис-((хлор-7-хинолил-4)-1-пиперизинил-4)-1,4-бутана с т. пл. 185 †1 С.

Бис-пиперазин-1,4-бутан, служащий исходным материалом в этом примере, получают обезбензиливанием 120 г бис- (бензил-4-пиперазинил-1)-1,4-бутана, который, в свою очередь, получают восстановлением до алюмогидрата лития 127 г бис-(бензил-4-пиперазинил-1) -1,4-диоксо-1,4-бутана с т. пл. 156—

157 С. Это последнее соединение получают конденсацией 152 г бензилпиперазина на

66,5 г хлористого сукцинила в присутствии триэтиламина в ацетоне в качестве растворителя.

Пример 12. В течение 6 час нагревают .при 135 С 7,5 г ((хлор-7-хинолил-4)-1-пиперазинил-4)-1-(пиперазинил-1)-3-пропана, 4 г дихлор-4, 6-хинолина и 11,5 г фенола. Полученную массу заливают в раствор 15 г каустической соды в 150 сл з дистиллированной воды.

Выделяющееся основание извлекают с помощью 350 сл з хлороформа. Полученный хлороформовый раствор декантируют, а затем выщелачивают 13 г метансульфокислоты. Водный раствор метансульфокислоты подщелачивают 10 г каустической соды, растворенными в 15 сл з воды. Выделяющееся основание извлекают с помощью 250 сл з хлороформа и высушивают собранные хлороформовые экстракты на 15 г сульфата натрия. Хроматографируют полученный раствор на 100 г окиси алюминия в колонне высотой 40 сл и диаметром 3 сл, элюируют с помощью 300 сл. хлористого метилена. Элюаты доводят до сухого состояния, перекристаллизовывают в

30 сл з ацетонитрила, отжимают, промывают

15 сл"- ацетонитрила и высушивают под вакуумом (0,1 лл. рт. ст.) при 70 С в течение

18 час. Получают 1,8 г бис-((хлор-7-хинолил4)-1-пиперазинил-4)-1,3-пропана с т. пл. 199—

207144

9

200 С. Этот продукт идентичен полученным Р примерах 1 и 8.

74,7 г ((хлор-7-хинолил-4) -1-пиперазинил-4)1- (пиперазинил-1) -З-пропана, служащего в качестве исходного сырья, получают исключением этоксикарбонильной группы из 89 а ((хлор - 7 - хинолил-4) -1-пипеоазинил-4)-(этоксикарбонил-1-пиперазинил-4) -З-пропана, который, в свою очередь, получают воздействием 68 г (хлор-7-хинолил-4) -1- (хлор-3-пропил-1) -4-пиперазиíà íа 39,9 г хлоргидрата этоксикарбонилпиперазина.

П р и м ер 13. В тсчение 20 час при 130 С нагревают в атмосфере азота смесь, состоящую из 39,6 г дихлор-4,6-хинолина, 21,2 г биспиперазин-1,3-пропана и 37,7 г фенола, Затем реагирующую массу заливают в 80 см содового раствора щелочи (с1 1,33), разбавленного 250 см воды. Осаждается сырое основание, его отжимают и промывают два раза

50 сл- воды. В результате перекристаллизации в смеси 225 слг этанола и 75 ся г воды получают после высушивания при 50 С под вакуумом (0,5 лгя рт. ст.) 34 г бис-((хлор-6хинолил-4) -1-пиперазинил-4)-1,3-пропана в виде гидрата с одной молекулой воды, плавящегося при 70 — 80 С.

П р им ер 14. В течение б час нагревают с обратным холодильником раствор, состоящий из 3,5 г ((хлор-7-хинолил-4) -1-пиперазинил-4)1-хлор-З-пропана, 10,3 г (хлор-б-хинолил-4)пиперазинила, 6,2 г йодистого натрия и 4,16г триэтиламина в 125 слг з метилэтилкетона. После этого нагрева реагирующую смесь заливают в 500 сл > нормальной соды. Осаждающийся продукт фильтруют, промывают водой, высушивают, а затем перекристаллизовывают в 80 сиз изопропанола. После фильтрации, промывки и сушки получают 11,3 г ((хлор-7-хинолил-4)-1 - пиперазинил - 4) - 1((хлор - 6 — хинолил - 4) - 1 - пиперазинил4)-3-пропана с т, пл. 95 С.

70,7 г ((хлор-7-хинолил-4) -1-пиперазинил4)-1-хлор-З-пропана, плавящегося при 84 С и служащего исходным материалом в указанном выше примере, получают хлорированием хлористым тионилом в хлороформе с обратным холодильником 160 г ((хлор-7-хинолил-4)-1-пиперазинил-4)-пропанола, который, в свою очередь, получают конденсацией (гидрокси-3-пропил)-1-пиперазина и 198 г дихлор4,7-хинолина, 62 г (хлор-6-хинолил-4)-1-пиперазина с т. пл. 95 С получают конденсацией

80 г дихлор-4,6-хинолина и 160 г гидратного пиперазина в растворе 1650 сл> нормальной соляной кислоты.

П р и мер 15. В течение б час нагревают с обратным холодильником раствор, состоящий из 13,5 г ((метокси-7-хинолил-4) -1-пиперазинил-4)-1-хлор-З-пропана, 10,4 г (хлор-6-хинолил-4)-1-пиперазина, 6,3 г йодистого натрия и

4,2 г триэтиламина в 125 слг метилэтилкетона.

После этого реагирующую смесь заливают в

500 слг з нормальной соды. Выделяющееся масло извлекают с помощью 600 слг з хлоро5

ХО

65 форма После испарения растворителя остаток растворяют в 540 слг хлористого метилсна, а затем хроматографируют Hcl 540 г окиси алюминия в колонне высотой 45 слг и диаметром 4 слг. Элюируют с использованиcм в общей сложности 7500 слг- хлористого мстилена. Эл оаты собирают и выпаривают. Полученный кристаллический остаток перекристаллизовывают в 50 слг з этилацетата. После фильтрации, промывки и сушки получаюг

10,2 г ((метокси-7-хинолил-1) -1-пиперазинил4) — 1 - ((хлор - 6-хинолил-4) - (1-пиперазинпл4)-3-пропана с т. пл. 136 — 138 С.

14,6 г ((метокси-7-хинолил-4) -1-пиперазинил-4)-1-хлор-З-пропана, плавящегося при

103 С и служащего исходным материалом, получают хлорированием с помощью хлористого тионила в хлороформе с обратным xO;IOдильником 30,1 г ((метокси-7-хинолил-4) -1-пиперазинил-4)-3-пропанола, который, в свою очередь, получают конденсацией 96,8 г метокси-7-хлор-4-хинолина и 100,9 г (гидрокси-3пропил) -1-пиперазина.

П р и и е р 16. В течение 6 час нагревают с обратным холодильником раствор 16,2 г ((хлор - 7 - хинолил - 4) - 1-пиперазинил-4)-1хлор-З-пропана, 12,1 г (метокси-7-хинолил-4-)1-пиперазина, 7,4 г йодистого натрия и 5 г триэтиламина в 160 слг метилэтилкетона. После этого нагрева реагирующую массу заливают в 800 слг з нормальной соды. Осаждающийся продукт фильтруют, промывают водой, высушивают, а затем перекристаллизовывают в 80 сл з изопропанола. Получают 19,65 г ((метокси - 7 - хинолил - 4) - 1-пиперазинил4)-1-((хлор-7-хинолцл - 4) - 1 - ппперазинил4)-3-пропана с т. пл. 176 С.

12,5 г (метокси-7-хинолил-4) -1-пиперазина с т. пл. 146 С получают конденсацией 19,3 г метокси-7- лор-4-хинолина и 39,8 г гидрированного пиперазина в растворе 410 слг нормальной соляной кислоты.

П р и м ер 17. В масляной ванне при перемешивании и 120 С нагревают смесь 40 г бис(пиперазин)-1,9-нонана, 50,3 г фенола и 53 г дихлор-4,7-хинолина. Начинается реакция, и температура повышается до 135 С. После этого смесь охлахкдают водяной ванной в течение 10 лгин с тем, чтобы удержать температуру примерно на 120 С. Когда реакция успокаивается, снова нагревают смесь в масляной ванне при 120 С 3 час. Далее реагирующую массу с температурой около 80 С заливают в

100 слг> соды 7,5Х и извлекают основание с помощью 700 слг хлороформа. После высушивания на 20 г сухого чистого сульфата натрия производят хроматографирование на

850 г окиси алюминия в колонне диаметром

42 лглг и высотой 78 слг и элюирование с помощью 4,5 .г хлороформа. В водяной бане удаляют растворитель из первых 3 л элюата и получснный сухой экстракт заливают 50 слг > ацетонитрила. Продукт кристаллизуется. Его отжимают 16 час, промывают 20 слг- ацетонитрила и высушивают под вакуумом (20 лглг

207144

20 где А — углеводородный радикал, имеющий максимум 12 атомов С; и R — атом водорода, галогена, алкиловый либо алкилоксильный радикал в положении 5, 6, 7 или 8 ядра хинолина;

R z u R z — атом водорода или алкиловый радикал, причем алкиловые части упомянутых выше радикалов имеют не больше 4 атомов С; п, m, и, m — 2 и 3, отличающийся тем, что соединения (СН3)П х-- Г Н г (Сн ) 40 где, галоген, метоксильный либо феноксильный радикал, под45 вергают взаимодействию с соединением (CHz)n (СН,)

50 (СН )о сульфониевого эфира или щ Х—

60 (СНz ï при температуре 100 †2 С.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в среде органического рас66 творителя.

11 рт. ст.) при 20 С 48 час. Получают 40,5 г продукта с т. пл. около 100 С. После двух перекристаллизаций в 140 см з, а затем в 100 см з метилэтилкетона получают после высушивания 29 г бис-((хлор-7-хинолил-4) -1-пиперазинил-4)-1,9-нонана с т. пл. 115 †1 С.

Бис-пиперазин-1,9-нонан, служащий исходным материалом в этом примере, получают восстановлением с помощью алюмогидрида лития 104 г бис-пиперазин-1,9-диоксо-1,9-нонана с т. пл. 240 — 245 С, который, в свою очередь, получают обезбензиливанием 225 г бис(бензил - 4 - пиперазинил - 1)- 1,9 - диоксо-1,9-нонана с т. пл. 73 — 75 С. Этот последний продукт получают из 180 г бензилпиперазина и 115 г хлористого азелоила.

Пример 18. В течение 8 час нагревают при 80 С смесь 94 г (хлор-7-хинолил-4) -1транс-диметил-2, 5 г пиперазина, 34,6 г дибром-1,3-пропана, 34,6 г триэтиламина, 51,5 г йодистого натрия и 1 л метилэтилкетона. Затем удаляют растворитель под вакуумом (20 мм. рт. ст.) в водяной бане, заливают

400 см з дистиллированной воды и извлекают нерастворимый остаток с помощью хлороформа общим количеством 700 см з. Хлороформовый раствор выщелачивают раствором 72 г чистой метансульфокислоты и 250 см дистиллированной воды, удаляют хлороформовый раствор, подщелачивают водный раствор с помощью 100 см з соды ION и извлекают осаждающееся основание хлористым метиленом общим количеством 600 см . Хроматографируют этот раствор на 1100 г окиси алюминия в колонне диаметром 57 мм и высотой 100 см и элюируют с помощью 4 л хлористого метилена. Полученный сухой экстракт после удаления растворителя элюата весит 71,5 г. Этот экстракт растворяют в 350 см этилацетата и добавляют к нему раствор 110,6 г пикриновой кислоты в 900 ам > этилацетата. Кристаллизованный пикрат отжимают и промывают

150 см з этилацетата. Получают 123 г пикрата с т. пл. около 185 С, который перекристаллизовывают сначала растворением в 450 см кипящего диметилформамида, а затем осаждением после охлаждения с помощью 600 см > этилацетата. Вторую очистку производят на полученном, как указано выше, невысушенном пикрате, действуя как и прежде, но используя на этот раз 200 см дпметилформамида H

650 см > этилацетата. Пропусканием через основание обычным способом получают 12 г основания с т. пл. около 100 С. Это основание растворяют в 300 см з хлористого метилена и хроматографируют на 200 г окиси алюминия, элюируя его 900 см > хлористого метилена.

Получают 9,2 г очищенного основания, которое растворяют в 62 см нормальной соляной кислоты, затем вновь осаждают его 7 см з соды 10Х, промывают дистиллированной водой до нейтрализации фильтрата и высушивают при 40 С в течение 16 час под вакуумом (0,2 мм рт. ст.), Получают 8 г бис(хлор-7хинолил-4) -1-транс-дтлетил - 2,5 - пиперази12 нил-4)-1,3-пропана с т. пл. 100"Ñ. (Хлор - 7 - хинолил - 4)- транс — диметил2,5-пиперазин с т. пл. 106 — 108 С, служащий исходным сырьем в этом примере, получают из 182 г дихлор-4,7-хинолина, 314 г транс-диметил-2,5-пиперазина и 172 г фенола.

Предмет изобретения

1. Способ получения производных хинолина общей формулы где У вЂ” соответственно остаток реагирующего сложного эфира, эфира серной кислоты,