Патент ссср 207826

 

OnИСЛНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Соевтбикй

Социалистический

Республик

Зависимый от ¹

Кл. 12о, 12

Заявлено 17.1,1966 (№ 1049874/23-4) с присоединением заявки №

Приоритет

Опубликовано 22.Х11.1967. Бюллетень № 2

Дата опубликования описания б,lil.19á8

МПК С 07с

УДК 547.586.2.07(088.8) Комитет по делам изобретений и открытиЯ при Совете Мииистров

СССР

Авторы изобретения

Иностранец

Жан Клеман Луи Фуше (Франция) Иностранная фирма

«Рона-Пуленк» (Франция) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИЛФЕНИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

СН,СООН +s01 б СН А1Н» з

СООСНз

НЕ Х, СН,"

1 17 сн,z

Х У СН2

СООН

Х СН

СНзОН

Н,О Х, 2

СН.,СООН х-с -сн-(>

СН,СК

Данное изобретение относится к способу получения не описанных в литературе соединений общей формулы где Х вЂ” галоид, метил, оксиметил, тиомстил или трифторметил.

Производные бензилфснилуксусной кислоты получают по схеме

Осуществление способа показано на следующих примерах.

Пример 1. а) 2- (4-м е т о к с и б е н з и л)бензойная кислота.

350 г 2-(4-метоксибензил)-бензойной кислоты в 2300 и г метилового спирта гидрируют при температуре 70 С в присутствии 28%-ного палладия на угле до поглощения 40 кг водород, После охлаждения катализатор отфильтровывают и промывают 800 лл метилового спирта. Прп выпаривании раствора при понижен207826

3 ном давлении получают 324 г 2-(4-метоксибензил) -бензойной кислоты, т. пл. 111 — 112 С.

Исходную 2- (4-метоксибензил) -бензойную кислоту, т. пл. 144 — 145"C, получают по способу )1ин-ше-кина (Апп. Chim., 13, 317, 1940) конденсацией фталевого ангидрида с анизолом в нитробензоле в присутствии хлористого аммония. б) Метиловый эфир 2-(4-метоксибензил)-бензойной кислоты.

135 мл серной кислоты (уд. в. 1,83) прибавляют в течение 45 мин при перемешивании и охлаждают до 8 С к смеси 324 г 2-(4-метоксибензил)-бензойной кислоты и 2900 мл метилового спирта. Смесь кипятят в течение 4 час с обратным холодильником, охлаждают и выливают при перемешнвании в смесь 3 кг льда, 900 мл воды и 1800 мл хлористого метилена.

Органический слой декантируют и водный слой промывают двумя порциями по 500 мл хлористого метилена.

11олученные органические вытяжки объединяют и промывают последовательно 1000 мл воды, ЗОО мл водного 5>/<-ного раствора бикарбоната натрия и 500 мл воды. После сушки сульфатом натрия растворитель отгоняют и остаток перегоняют при пониженном давлении. Получают 324 г метилового эфира 2-(4метоксибензил) -бензойной кислоты, т. кип.

150 — 160 С/0,3 им. в) 2-(4-м етоксиб ензил)-бензиловы и с п и р т.

К суспензии 48,1 г алюмогидрида лития в

750 мл безводного тетрагидрофурана в течение

1 час прибавляют при перемешивании 324 г полученного эфира, нагревают в течение 1 час на масляной бане при температуре 80 С. Реакционную смесь охлаждают в бане со льдом и последовательно обрабатывают 58 мл воды, 48 мл 20>/q-ного водного раствора едкого натра и 20 мл воды. Перемешивают в течение 1 час, фильтруют и осадок промывают 150 мл тетрагидрофурана, а затем тремя порциями (по

200 мл) наркозного эфира. Фильтрат упаривают при давлении 20 мм рт. ст. и маслянистый остаток перегоняют при давлении 02мм рт. ст.

Получают 278,7 г 2-(4-метоксибензил)-бензилового спирта, т. кип. 170 — 180 CI0,2 мм, затвердевает при температуре около 30 С. г) Х л о р и с т ы и 2- (4-м е т о к с и б е н з и л)бе н з ил.

В охлажденную до 20 С перемешиваемую смесь 278,7 г 2-(4-метоксибензил)-бензилового спирта и 700 мл хлороформа в течение 90 мин добавляют 165,5 г хлористого тионила. Кипятят с обратным холодильником в течение

4 час до прекращения выделения газов. После охлаждения добавляют 600 мл воды, декантируют органический слой и промывают

200 мл 5 / -ного раствора бикарбоната натрия и 200 мл воды. После сушки сульфатом натрия и упаривания при пониженном давлении получают 298 г хлористого 2-(4-метоксибензил) -бензила, т. кип. 150 — 158 C/0,7 мм, затвердевает при температуре около 36 С.

4 д) 2-(4-м етоксибензил)-ф енилацет о н и т р и л.

Смесь 94 г цианистого калия, 400 ыл воды, 1500 мл этилового спирта и 298 г хлористого

2- (4-метоксибензил) -бензила кипятят 7 час, перегоняют при 30 мм рт. ст., отгоняя 1300 водного этилового спирта, и после охлаждения к остатку прибавляют 1850 мл дистиллированной воды и 850 мл хлористого метилена.

Органический слой декантируют и водный слой экстрагируют 500 мл хлористого метилена. Органические экстракты объединяют, промывают 1000 мл воды, сушат сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении.

Получают 266,7 г 2-(4-метоксибензил) -фенилацетонитрила„т. пл. около 65 С. е) 2-(4-метоксибензил)-фенилуксу с н а я кислот а.

Раствор 266,7 г описанного выше нитрила в 190 мл этилового спирта и 190 г сплавленного едкого кали в 190 мл воды кипятят

24 час. После выпаривания при атмосферном давлении к остатку прибавляют 380 мл воды и 500 мл хлористого метилена. Смесь охлаждают в бане со льдом и вливают при перемешивании в течение 1 час 310 мл соляной кислоты (уд. в. 1,19). Прибавляют 150 мл воды для растворения неорганических солей и

300 мл хлористого метилена. Органический слой промывают 400 мл воды, сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. После перекристаллизации маслянистого остатка из циклогексана получают

196 г 2-(4-метоксибензил)-фенилуксусной кислоты, т. пл. 70 С.

Пример 2. а) Метиловый эфир2-(4-хлорбензил)-бензойной кислот ы.

364 г 2- (4-хлорбензил) -бензойной кислоты растворяют в 3 л метилового спирта, охлаждают до 10 С и прибавляют в течение 1 час

150 мл серной кислоты (уд. в. 1,83). Смесь кипятят в течение 10 час с обратным холодильником и обрабатывают, как описано в примере l,б. После перегонки получают 373,3 г метилового эфира 2- (4-хлорбензил) -бензоиной кислоты, прозрачного желтого масла, т, хип.

170 — 175 С/0,3 мм. Исходную 2- (4-хлорбензил)-бензойную кислоту т. пл. 130 С получают по способу Брэдли и Уоткинсона (W. Bradly, L. I. Watkinson, .1. Chem. Soc.

1956, 323) восстановлением 2- (4-хлорбензил)бензойной кислоты, полученной по способу

Гроггинса и Ньютона (P. Н. Groggins, P. Н, Newson, Ind. Eng. Chem. 21, 369, 1929). б) 2-(4-х л о р б е н з и л) -б е н з и л о в ы и с п и р т.

К суспензии 54 г алюмогидрида лития в

700 мл безводного тетрагидрофурана прибавляют при перемешивании в течение 40 мин

373 г метилового эфира 2-(4-хлорбензил)-бензойной кислоты, кипятят с обратным холодильником в течение 7 час и обрабатывают, как описано в примере 1, в. Получают 306 г

207826

2- (4-хлорбензил) -бензилового спирта, т. кип.

180 — 184 С,/0,35 мм. в) Бр омистый 2-(4-хлор бензил)бензил.

Смесь 305 г 2- (4-хлорбензил) -бензилового спирта и 750 мл бромистоводородной кислоты (уд. в. 1,49) кипятят в течение 7 час с обратным холодилт.:ником. После охлаждения смесь обрабатывают 300 мл хлористого метилена.

Водный слой декантируют и промывают 4 раза xJIopHcTbIM метиленом (по 150 мл). Органические экстракты объединяют и промывают последовательно 300 мл воды, 150 мл 5О/тт-ного водного раствора бикарбоната натрия и

600 мл воды, сушат безводным сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. После перекристаллизяции маслянистого остатка из гептана получают 338 г бромистого 2- (4-хлорбензил) -бензила, т. пл. 58 С. г) 2-(4-хлорбензил)-фенилацетонит.

305 г бромистого 2- (4-хлорбензил) -бензила растворяют в 1300 мл этилового спирта, прибавляют раствор 91 г цианистого калия в

400 мл воды и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 7 час. Затем реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере l,д, и получают 272 г 2-(4-хлорбензил)фенилацетонитрила в виде коричневого масла с т. пл. 168 — 170 С/0,3 мм, д) 2-(4-хлор 6енз ил)-фен илуксусн я я кислота.

Смесь 272 г полученного нитрила. 1000 мл этилового спирта, 160 г сплавленного едкого кали и 200 мл воды кипятят 7 час, выпаривают ня водяной бане при атмосферном давлении и к остатку прибавляют 600 мл воды и

4 л хлористого метилена. Смесь охлаждают в бане со льдом и прибавляют соляную кислоту (уд. в. 1,19) до величины рН 1 (300 мл). Водный слой декантируют и промывают 750 мл хлористого метилена. Органические экстракты объединяют. IIDQMbIBBloT 1250 мл воды и обрабатывают 750 мл 1 н. раствора едкого натра. Водно-тттелочной раствор промывают

450 мл хлористого мстилена и выливают в раствор 170 мл соляной кислоты (уд. в. 1,19) в 230 мл воды, охлажденной в бане со .пылом.

Сушат при температуре 55 С при давлении

2 мм рт. ст. и пол чают 279 г 2-(4-хлорбензил) -фенттлуксчсной кислоты, т. пл. 140 С.

Пример 3. а) Метиловый эфир

2- (4-6 р о м б е н з и л) -б е н з о и н о и кислот ы.

К смеси из 5600 мл метилового спирта и

760 г 2-(4-бромбензил)-бензойной кислоты, охлажденной до 8 С, прибавляют в течение

10 мин итти перемешивании 278 мл серной кислоты (уд. в, 1.83). Смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 8 час, отгоняют 3000 мл метилового спирта, охлаждают и остаток выливают при перемешивании в смесь 7 кг льда, 2 л воды и

4 л хлористого метилсна. Органический слой декантируют и водный слой промываю r

2 порциями хлористого мстиленя по 500 мл.

Оогянические экстракты объединяют и промывают последовательно 2 л. воды, 1 л 5тт/q-ного водного раствора бикярбоната натрия и

3 л воды. Пос,пе сушки сульфатом натрия растворитель отгоняют, а остаток перегоняют при пониженном давлении. Получают 789,. метилового эфира 2-(4-бромбензил) -бензойной кислоты. т. пл. 56 С, Исходную 2- (4-бромбензил) -бензоттнчто кислоту, т. пл. 137 С, получают по способу

Бергманна и Левенталя (Е. 7I, Berqmann, F.. I оесчеп11тя1, Bulh Chem. Soc. 1952, 70).

6) 2- (4-6 р о м 6 е н з и л) -б е н з и,п о в ы и с п и р т.

К суспензии 154 г боргидрида калия v

1400 мл безводного тетрягидрофураня прибавляют в течение 5 мин при перемешивании

)20 г поротттттообттязного хлористого лития и перемешиватот егце в течение 1 час. Смесь оставляют на ночь. затем перемешивают в течение 2 час и прибавляют в течение 15 мин. при перемешивянтти 789 г метилового эфира

2- (4-бром бензил) -бензойной кислоты. После этого нагревают с обратным холодильником при 95 C и перемешивании в течение 7 час, смеси лятот охладиться. прибавляют 4 л воды и постепенно. небольшими порциями, для разложения комплексного соединения 215 мл соляной кислоты (уд. в, 1,18). После этого прибавляют 300 мл раствора едкого патра (уд. в.

1 33), водный слой декянтируют и промывают 3 порциями хлористого метилена по

500 мл. Объепиненнт.те органические экстракты промывают 1 л воды, а затем тремя порттття ти воды по 500 мл сушат сульфатом натпия и упяоивятот при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Мяслянттстый остаток перегоняют при пониженном давлении (0.2 мм рт. ст.) и получатот 702 г 2- (4-бромбензил) . бензилового спирта. т. кип. 165 — 167 C/0,2 лтм. в) Б р ом и с ты и 2-(4-бр ом 6ен з ил)-б е из и л.

Смесь 70? л 2- (4-бромбензил) -бензилового спирта и 1800 мл бро тттстовопородной кислотт,т !v . в. 1.49>, кттптгят 8,5 «ас, после охляжпт ттпя поттбячлятот 2 .4 Yënuueònãn метттлена.

Опгятттт тт сттттйт слой пттотттт.твятот 2.25 л воды, 500 мл 5тт!.-ттого вопттого раствора бикарбонятя нятрття тт 2.25 л nnru сушат сульфатом нятгття и упяпивятот при пониженном давлении.

Пол татот 855 г бпомистого 2-(4-бромбензил)бензиля. т. пл. 72 C. г) 2-(4-брnмбензил)-фенила цетонитрил.

855 г бромпстого 2-(4-бромбензил)-бензиля пястворяют в 3150 мл эти IOBoro спирта, прибявлятот пяствор 204 3 цианистого калия в

735 мл воды тт кипятят при перемешивании и те тентте 6 час с обпятным холодильником.

Пои псчттт>кенном давлении (30 мм рт. ст.) отгонятот 2700 мл водного этилового спирта. после охлаждения к остатку прибавляют 2 л воды и 1000 мл хлористого метилена. Органический слой декантируют и водный слой

207826

65 промывают 500 мл хлористого метилена.

Органические экстракты, объединяют, промывают 1,5 л воды. После сушки сульфатом натрия органический раствор упаривают при пониженном давлении и получают 713 г 2-(4бромбензил)-фенилацетонитрила в виде вязкой жидкости, т. кип. 175 — 178 С/0,5 мм, который используют без дополнительной очистки. д) 2-(4-б р о м б е н з ил)-ф ен и л у к с у сная кислота.

Раствор 713 г 2- (4-бромбензил) -фенилацетонитрила в 2 л этилового спирта и раствор

370 г сплавленного едкого кали в 870 мл воды кипятят при перемешивании 14,5 час.

Спирт отгоняют и к остатку прибавляют 2 л воды. Смесь фильтруют в присутствии фильтровального порошка, щелочной растворперемешивают при охлаждении льдом и прибавляют в течение 30 мия при перемешивании

700 мл соляной кислоты (уд. в. 1,18) до величины рН около 1. Фильтруют, осадок промывают 36 л воды, сушат при температуре 40 С при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) и получают 750 г 2- (4-бромбензил) -фенилуксусной кислоты, т. пл. 166 С.

Пример 4. a) 2- (4-м е т и л т и о б е н з и л)бензойная кислота, В 1620 мл воды растворяют при перемешивании 520 г 2-(4-метилтиобензил)-бензойной кислоты, 180 мл раствора едкого натра (уд. в. 1,33) и 1150 мл аммиака (уд. в. 0,92).

Прибавляют 765 г цинковой пыли и раствор

20 г гидратированного сульфата меди в 90 мл воды, кипятят в течение 1 час с обратным холодильником, прибавляют 120 мл бутилового спирта и кипятят при перемешивании с обратным холодильником в течение 20 час.

Горячий раствор фильтруют, осадок промывают смесью 680 мл водного раствора (уд. в.

0,92) и 2720 мл воды, а затем 1700 мл горячей воды. Водный фильтрат охлаждают льдом, прибавляют в течение 1 час при перемешивании 1200 мл соляной кислоты (уд. в. 1,18).

Смесь выдерживают 2 час во льду и фильтруют. Осадок промывают 6 л воды, сушат при температуре 45 С и пониженном давлении (30 мм рт. ст.) и получают 460 г 2-(4-метилтиобензил)-бензойной кислоты, т. пл. 129 С.

Исходную 2-(4-метилтиобензоил)-бензойную кислоту, т. пл. 154 С, получают по способу

Гана и Рейда (F. С. Напп, Е. Е. Reid, J. Am. Chem. Soc. 46, 1650, 1924). б) M е т и л о в ы и э ф и р 2- (4-м е т и л т и обензил)-бензойной кислоты.

Пользуясь способом, описанным в примере

3, а, но применяя в качестве исходного материала 870 г 2- (4-метилтиобензил) -бензойной кислоты, получают 855 г метилового эфира

2- (4-метилтиобензил) -бензойной кислоты, т. кип. 182 С/1,5 мм, который используют без дополнительной очистки. в) 2- (4-м е т и л т и о б е н з и л) -б е н з и л овый спирт.

Проводя опыт, как описано в примере З,б, но исходя из 855 г метилового эфира 2-(4-ме10

50 тилтиобензил)-бензойной кислоты, получакй

708 г 2-(4-метилтиобензил)-бензилового спирта, т. пл. 70 С. г) Х л о р и с т ы и 2- (4-м е т и л т и о б е нзил)-бензил.

К перемешиваемому и охлаждаемому во льду раствору 708 г 2-(4-метилтиобензил) -бензилового спирта и 1740 мл хлороформа прибавляют в течение 1 час 380 г хлористого тионила.

После этого смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 час до прекращения выделения газов, После охлаждения прибавляют 1500 мл воды. Водный слой декантируют и промывают 300 мл хлороформа. Объединенные хлороформные растворы промывают

600 мл 5О/,-ного водного раствора бикарбоната натрия, а затем 600 мл воды. После сушки сульфатом натрия и упаривания при пониженном давлении получают 780 г хлористого

2-(4-метилтиобензил)-бензила, т. заст. 370 С, который применяют без дальнейшей очистки. д) 2-(4-метилтиобензил)-фен ил ацетонитрил.

780 г хлористого 2-(4-метилтиобензил)-бензила, 3500 мл этилового спирта, 226,5 г цианистого калия и 900 мл воды кипятят 5 час и отгоняют при пониженном давлении (30 мм рт. ст.) 3800 мл водного этилового спирта.

Остаток разбавляют 5 л воды при перемешивании, осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат при температуре 35 С и пониженном давлении (30 мм рт. ст.) и получают

720 г 2- (4-метилтиобензил) -фенилацетонитрила, т. пл. 75 — 76 С. е) 2-(4-метил тио 6ен вил)-ф енил уксусн а я кислота.

Опыт проводят, как описано в примере 3, д, исходя из 720 г 2-(4-метилтиобензил) -фенилаце-.онитрила, получают 765 г 2-(4-метилтиооензил)-фенилуксусной кислоты, которая, после перекристаллизации из ацетонитрила имеет т. пл. 138 С.

Пример 5. а) Б р о м и ст ы и 2-(4-м ет и лбензил)-бензил, Опыт проводят, как описано в примере 3, в, исходя из 275 г 2-(4-метилбензил)-бензилового спирта, и,получают 366 г бромистого 2-(4метилбензил) -бензила, который после перекристаллизации из этилового спирта имеет т. пл. 64 С.

Исходный 2- (4-метилбензил) -бензиловый спирт, т. пл. 47 — 48 С, готовят по способу

Митсуи (Nippok Kagahu Zasshi 82, 1382, 1961;

С. А. 57, 16453, 1962) . б) 2- (4-м е т и л б е н з и л) -ф е н и л а ц е т онитр ил.

Опыт проводят, как описано в примере З,г.

Из 300 г бромистого 2-(4-метилбензил)-бензила получают 203 г 2- (4-метилбензил) -фенилацетонитрила, т. кип 154 — 158 C/0,15 мм. После перекристаллизации из смеси изопропилово

ro спирта и петролейного эфира т. пл. 40 С. в) 2-(4-м е т и л б е н з и л) -ф е н и л у к с у сная кислота.

207826

x сн, СН СО

Составитель Г. Андион

Редактор М. Старосельская Техред А. А. Камышникова Корректоры: А. А. Березуева и Л. В. Наделяева

Заказ 25/17 Тирая 530 Подписное

ЦНИЕПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР.

Москва, Центр, пр. Серова, д. 4

Типография, пр. Сапунова, 2

Опыт проводят, как описано в примере 3, д, исходя из 287 г 2- (4-метилбензил) -фенилацетонитрила и получают 303 г 2-(4-метилбензил) -фенилуксусной кислоты, которая после перекристаллизации имеет т. пл. 124 С.

Пример 6. а) 2- (4-т р и ф т о р м е т и лб ен з ил)-б ензойная кислота.

201 г 2- (4-трифторметилбензил) -бензойной кислоты в 1250 мл метилового спирта гидрируют под давлением 48 бар при температуре

70 С в присутствии 2,8в/р-ного палладия на угле. После охлаждения катализатор отделяют фильтрованием и промывают 200 л л метилового спирта. При выпаривании раствора при пониженном давлении получают 189 г

2- (4-трифторметилбензил) -бензойной кислоты, т. пл. 124 С. Продукт растворяют в растворе карбоната натрия, промывают эфиром и осаждают соляной кислотой (уд. в. 1,18), получая 178 г кислоты, т. пл. 127 С. После перекристаллизации из 1000 мл гептана получают 147 г 2-(4-трифторметилбензил)-бензойной кислоты с т. пл. 130 С. Исходную 2-(4трифторметилбензоил) бензойную кислоту, т. пл. 176 — 178 С, получают по способу Топлисса с сотр. (J. G. Toplliss. J. Med. Chem, 7, 453, 1964) . б) Метил оный эфир 2-(4-трифторм етил б ен з и л)-б ен з ойной кислоты.

Опыт проводят, как описано в примере 3, а, исходя из 122,4 г 2-(4-трифторметилбензил)бензойной кислоты и получают 120 г метилового эфира 2- (4-трифторметилбензил) -бензойной кислоты в виде масла, т. кип. 118—

120,5 С/0,15 лл по 1,5233, d 4 1,2476. в) 2-(4-трифторметилбензил)-бензиловый спирт.

Опыт проводят, как описано в примере 3, б, исходя из 119 г метилового эфира 2-(4-трифторметилбензил)-бензойной кислоты и получают 89,5 г 2-(4-трифторметилбензил)-бензилового спирта, т. кип. 121,5 — 123 С/0,2 мм, но 1,5352. г) Бромистый 2-(4трифторметилбен зил)-б енз ил.

Опыт проводят, как описано в примере 3, в, исходя из 93,8 г 2- (4-трифторметилбензил)5 бензилового спирта и получают 104,2 г бромистого 2- (4-трифторметилбензил) -бензила, т. кип. 135 — 137,5 С/0,2 лл, т. пл. 40,5 С. д) 2- (4-т р и ф т о р м е т и л б е н з и л) -ф енилацетонитрил.

10 Опыт проводят, как описано в примере 3, г, исходя из 103 г бромистого 2-(4-трифторметилбензил)-бензила и получают 78,5 г 2-(4трифторметилбензил) - фенилацетонитрила, т. кип. 146 — 149,5 C/0,25 мм, т. пл. 72 С.

15 e) 2- (4 т р и ф т о р м е т и л б е н з и л) -ф енилуксусная кислота.

Опыт проводят, как описано в примере 3, д, исходя из 104,4 г 2-(4-трифторметилбензил)фенилацетонитрила и получают 106,6 г

20 2-(4 — трифторметилбензил) - фенилуксусной кислоты, которая после перекристаллизации из 420 мл этилацетата имеет т. пл. 153 С.

Предмет изобретения

25 Способ получения производных бензилфенилуксусной кислоты общей формулы где Х вЂ” галоид, метил, оксиметил, тиометил, трифторметил, отличающийся тем, что соот35 ветствующее производное ортобензилбензойной кислоты последовательно подвергают:взаимодействию с метиловым опиртом в присутствии серной кислоты при температуре кипения реакционной смеси, алюмогидридом лития

40 в среде тетрагидрофурана, с галоидводородной кислотой, с цианистым калием в водноспиртовой среде и водой в присутствии щелочи при температуре кипения реакционной смеси.