Способ получения аминоолигогидроксилпроизводных или их фармацевтически переносимых солей

 

Сущность изобретения продует - аминоолигоищроксипроизводные A-N{R2KHR3-CO-NH-chr4-(CHOH)n-CH 0K a также физиологически переносимые сопи Реагент 1: соединение с концевой карбоксильной группой или его реакционно-способное. Реагент 2 аминосоединение. Условия реакции: осуществляют взаимодействие с последующим отщеплением, в случае необходимости, имеющейся защитной группы .

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ т

Комитет Российской Федерации но патентам и товарным знакам (21} 4830591/04 (22} 24.0790 (46} 30.10.93 Бюп. Ne 39-40 (71} Хехст АГ (Ое) (72} Хайнц @жер Клееманн(ОЦ; Хансйерг Урбах(ОЕ); Адальберт Вагнер(ОЕ); Дитер Рупперт(ОЕ);

Вопьфге}г Линц(ОЕ); 8ернер Крамер(ОЕ) (73} Хехст АГ (Ое) (84} СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНООЛИГОAIQ ОКСИПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕ@ ИЧ С И П ЖНОСИ@ЫХ CONN

)))) Е}} )1)) 2!}IL191 1 (5Ц 7 7 С 2 7 22 (57} Сущность изобретения; продукт — аминоолигошдроксипроизводные

А-N(R )-CHR -СО-NH-CHR -(СНОН) -СН Он, а также физиологически переносимые сопи 1еагент

1: соединение с концевой карбоксильной группой или его реакционно-способное. Реагент 2. аминосоединение. Уатовия реакции: осуществляют взаимодейпвие с последующим отщеплениец в случае необходимостк имеющейся защитной груп2001907

Изобретение относится к способу получения новых производных аминодиолов, обладающих ренинтормозящей активностью, Предложен спососб получения соединений общей формулы I

<2 з

1 1 l

А-1 1 — СН-СО-1ЧН-CI-1-(СНОН)„-CI-1 ОН 11) е которой А означает остаток формул II, 1(1 или IV

Й R О

1 1 I II

RI N-Ce C- й-С1-1-C:H-С- (цД

I ll

Р-О-сн-с- (1v) где R — водород, (Cz-Св)-алкилкарбонил. (C>-Cg)-алкилсульфонил,амино-(С -Ся)-циклоалкилкарбонил, 4-амино-пиперидинокарбония, 4-аминометил-пипередино-1-карбонил, N-метил-(2-(N-(морфолинокарбонил)-N-метиламино)-атил)-амино карбонип. или

R и R5 вместе с несущим их атомом азота оз, акант индолил;

Л, v i — водовод;

R — (С)-С6-алкил; амидазолил-(С>-С4),3 ал хил):

R — фенил-(C>-С4)-алкил или тиенил5 (С1-С )алкил; — (Сз-Си)-алкил; моно- или бициклический (Сз-С12)-циклоалкил или (Сз-С1р)циклоалкилметил. причем циклоакильная часть может быть замещена (C>-С4)-алкилом, (Св-С о)-арилметил: и и = 3-5, а также их физиологически переносимых солей. 40

Предложенный способ состоит в том, что соединение с концевой карбоксильной группой, его реакционноспособное производное подвергают взаимодействию с аминосоединением с последующим отщеплением, в случае необходимости, име,ощейся защитной группы и выделением целевого соединения ипи переводом его в физиологически совместимую соль.

Соединения формулы 1 в соответствии с изобретением обладают ферментно-тормозящими свойствами, в частности они тормозят аспартиопротеазу как ренин.

Ренин, как следствие различных стимуляторов (объемная деплеция, дефицит на- 55 трия, Р-рецепторная стимуляция), поставляется юкстагломерулярными клетками почек в кровообращение. Там он отщепляет от ангиотензиногенов.

Выделяемых пененью. декапептид ангиотензин I. Он переводится с помощью "ангиотензин конверсии энзима" в ангиотензин

II, Ангиотензин II играет существенную роль при регуляции кровообращения, так как он непосредственно повышает кровяное давление с помощью спазм сосудов, Дополнительно он стимулирует секрецию альдостерона надпочечников и повышает таким образом торможение выделение натрия экстрацеллулярного объема жидкости, который, е свою очередь, приводит к увеличению кровяного давления, Торможение энзимной активности ренина снижает образование ангиотензина 1, вследствие чего снижается образование ангиотенэиона11.

Снижение концентрации этого активного пептидного гормона является непосредственной причиной снижения кровяного давления при торможении ренина.

Примерыслужат для пояснения предлагаемого изобретения. не ограничивая его.

Пример l. Ива-фен-нор /(1 )-гуло-пентол).

200 мг ива-фен-нор /(1)-гуло-пентопа (XX)) растворяют в 10 мл 85g-ной водной трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре 2,5 ч. Растворитель удаляют в вакууме и хроматографируют через силикагепь смесью СНгС1г/метанол

10:1. Получают 140 мг целевого соединения в виде бесцветного аморфного порошка, Р1(СНрС12)метанол 10..1 =- 0.06 Массспектр (FAR + LiJ)

614 (М + 1) а) Ива-фен-Нор/(1 )-гуло-пентол (XX))

578 мг Ива-Фен-Нор-ОН. 229 мкп йэтилпиперидина и 230 мкл триэтиламина растворяют в 25 мп безводного СНрС1р и смешивают при -15ОС с 204 мкл пивапоилхлорида. 10 мин перемешивают при комнатной температуре, охлаждают до -10 С с раствором 599 мг Н-(L)-Гуло-пентола (XX) в

10 мл безводного CH2Clg. 20 ч перемешивают при комнатной температуре, растворитель удаляют в вакууме и вносят в 150 мл этилацетата. Трижды промывают раствором

KHzPOg порциями по 50 мл и трижды раствором йаСНОз порциями по 50 мл, фазу атил ацетата высушивают над КгСОз и растворитель удаляют в вакууме. Хроматография через силикагель смесью дизопропилового эфира и метил-трет-бутилового эфира 1:1 дает 200 мг целевого соединения в виде бесцветного аморфного порошка.

В((МТБ)ДИП 1:1) = 0,10 Масс-спект (РА8)

688 (М+ 1) б) (Н-(I )-гуло-пентол (XX))

740 мг (N-бензил-(L)-гуло-пентола (ХХ)) растворяют е 20 мл безводного метанола и

2001907 в атмосфере аргона смешивают с 150 мг палладия на угле (10 ) и 1,1 г HCOgNH. 1.5 ч нагревают до температуры кипения флегмы, катализатор отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Получают 600 мг 5 целевого соединения е виде голубоватого масла. которое используют в дальнейшем без очистки.

Rf(MT5) = 0,05 в) N-бенэил-(Е.}-.гуло-пентол (XX}) 10

880 мг 2-бензиламино, 2-циклогексилметила, (3,4-иэопропилиден/-3 (S}, 4 ($)-дигидрокси, 5-(R)-/(1,2-изопропилиден)1(S)-2-дигидроксиэтил)-тетрагидрофурана растворяют в 25 мл безводного тетрагидро- 15 фурана и смешивают с 188 и" литийалюминийгидрида. 20 ч перемешивают при комнатной температуре, смешивают с раствором 50 мл NaHCQ3 и трижды экстрагируют этилацетатом порциями по ОО мл, 20

Высушивают над N SOn и удаляют растворитель. Получают 690 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

Р1(МТБ)Геп 1:5) = 0.31 Масс-спектр(0О)

448 (М + 1) 25 г) 2-бензиламино-, 2-циклогексилметил. (3,4-изопропилиден}-3(S), 4(5)-дигидрокси.

5-(R)-/(1,2-иэопропилиден)-1(S). 2-дигидроксиэтил)-тетрагидрофуран

4,65 г 2-циклогексилметил, (3,4- 30 изопропилиден)-2,3(S), 4(S)-тригидрокси, 5(R)-((1,2-и зоп ро и ил иден)-1 (S), 2-дигидроксиэтил)-тетрагидрофурана и 5.7 мл бенэиламина растворяют в 150 мл безводного толуола и смешивают при -20 С с 35

910 мкл Т С!4. Перемешивают 3 ч при комнатной температуре, смешивают со 100 мл насыщенного водного раствора МарСОз. разбавляют 300 мл этилацетата и промывают раствором КНгРО до достижения рН 5. 40

Органическую фазу высушивают над йа2504 и растворитель испаряют в вакууме.

Хроматография не силикагеля MT6/гептан

1:5 дает 1,0 г целевого соединения е виде бесцветного масла. 45

Rf(MTB) гептан 1:5) = 0,24 Масс-спектр (DCI) 446 (М+ 1) д) 2-циклогексилметил. (3,4-изопропилиден)-2,3-(S), 4(S)-тригидрокси, 5-(S}-/(1,2иэопропилиден-1 (S). 2-диги- 50 дроксиэтил}-тетрагидрофуран:

5,16 г1 "лактона (2,3-, 5,6-дииэопропилиден}-1-гулоновой кислоты суспендируют в

300 мл диэтилового эфира и в атмосфере аргона при температуре кипения флегмы по 55 каплям добавляют 1,1 эквивалента циклогексилметил-магнийбромида е 50 мл диэтилового эфира в течение 2 ч.

Непосредственно после этого смешивают с

100 мл насыщенного водного раствора

1чаНСОз, трижды экстрагируют этилацетатом порциями по 100 мл, органическую фазу высушивают над Na2S04 и растворитель удаляют в вакууме. Получают 4,9 г целевого соединения е виде бесцветного масла, которое легко загрязняется бисаддуктом.

Р1(диизопропилоеый эфир) = 0,40 массс ектр (DCI: 357 (М + 1}, е) у-Лактон (2,3-, 5,6-диизопропилиденэ-1-гулоновой кислоты.

42 г у-лактона 1-гулоновой кислоты и

100 мг п-толуол-сульфокислоты нагревают е

300 мл 2,2-диметоксипропана е течение 5 ч до температуры кипения флегмы. Через 1 ч получается прозрачный раствор. Летучие составные части удаляют в вакууме и перекристаллизовывают из диизопропилового эфира. Получают 45 г целевого соединения е виде бесцветного кристаллов, T.ïë. 144 С.

Rf(DIP} = 0,12 Масс-спектр (DCI): 259 (М

+ 1}

Пример 2. (2 (S)-бензил, 3-трет-бутоксисульфонил) пропионил-гис-(D)-маннопентола (XX) растворяют в 722 мг и-толуолсульфокислоты в 100 мл метанола и добавляют 2 капли воды. Перемешивают 17 ч при комнатной температуре. затем добавлением раствора МаНСОз устанавливают значение рН 7, метанол удаляют в вакууме, трижды экстрагируют 100 мл метил-трет-бутиловым эфиром и высушивают над NazSO4.

Растеоритель удаляют е вакууме и остаток хроматографируют через силикагель смесью ацетон/вода 10:1. Получают 120 мг целевого соединения в виде белых кристаллов.

В((ацетон/ьода 10:1/ - 0,46

Масс-спектр (FAB) 681 (М + 1)

T.ïë. 100-1 I0 С (разлагается) а) (2 (S)-бенэил, 3-трет-бутилсульфонил) пропионил-гис (О)-манно-пентол ХХ))

850 мг (2) (S)-бензил, 3-трет-бутилсульфонил) пропионил-гис-(2,4)-динитрофенол-/ (0}-манно-пентола (ХХ)) и 0,94 мл тиофенола растворяют в 15 мл ацентонитрила и 2 ч перемешивают при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растирают с диизопропиловым эфиром и остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол/метанол 5:1. Получают 400 мг целевого соединения в виде желтоватых кристаллов, Т.пл. около 160 С / разлагается

В1(толуол/метанол 5:1) - 0,39

Масс-спектр (FAB) 161 (М + 1) б) (2 (S)-бенэил, 3-трет-бутилсульфонил пропионил-гис-(2,5-динитрофенил}-/(0}-M анно-пентол (ХХ)/ 1,3 г (2 (S)-бензил, -трет2001907

Растворитель удаляют в вакууме, вносят в

500 мл этилацетата и трижды промывают раствором йагСО4, порциями по 100 мл. Высушивают над NazSO4, растворитель удаляют в вакууме и хроматографируют через силикагель смесью этилацетатметанол 5;1.

Получают 1,1 r целевого соединения примера 2а). и) Н-гис-(О)-манно-пентол (XX)/

3 г /гис-/(О)-Манно-пентола (XX)/ и 3 г аммонийформиата растворяют в 50 мл метанола. добавляют 2 г палладия на угле (10 ) и перемешивают 5 ч в атмосфере аргона при комнатной температуре. Затем катализатор отфильтровывают, растворитель испаряют в вакууме, вносят в 500 мл этилацетата и трижды промывают порциями по 50 мл раствора NazCOa. Высушивают над NazS04 l1 растворитель испаряют в вакууме. Получают 1.8 r целевого соединения в виде пены, которую сохраняют в атмосфере аргона и как можно скорее подвергают дальнейшему взаимодействию. к) 2-гис-/(О)-манна-пентол (XX)/

500 мг Н-(D)-манно-пентола (XX) и 405 мг

2-гис-ОН- растворяют в атмосфере аргона в

20 мл диметилформамида, непосредственно после этого при 0 С смешивают сначала с 303 мкл дифенилфосфорилазида. затем с

208 мкл 1-диэтиламино-2-пропанола. Перемешивают 2 ч при 0 С и непосредственно после этого 4 ч при комнатной температуре.

Реакционную смесь разбавляют 200 мл этилацетата и промывают по одному разу 100 мл 0,7 моль КНгРО4 раствора и 100 мл насыщенного раствора 1чаНСОз, Высушивают над NazSO4 и хроматографируют через силикагель смесью этилацетат/метанол 10;1.

Получают 530 мг целевого соединения в виде бесцветной пены.

И1(этилацетат) метанол 10:1) = 0,17

Масс-спектр (FAB) 629 (М + 1) л) Н-(D)-Манно-пентол (XX)

410 мг N-бензгидрил-(D)-манно-пентола (ХХ) и 490 мг аммонийформиата растворяют в 15 мл безводного метанола, смешивают с 82 мг палладия на угле (107,) и в атмосфере аргона перемешивают 6 ч при комнатной температуре. Удаляют растворитель в вакууме, вносят в 100 мл этилацетата и трижды промывают 50 мл раствора

NazCOz. Органическую фазу высушивают над NazS04 и растворитель испаряют в вакууме, После высушивания в вакууме для удаления дифенилметана получают 275 мг целевого соединения примера 2д. м) N-бензгидрил-(D)-манно-пентол (ХХ)

1,8 r 2-бензгидриламино, (3,4-изопропилиден)-3(S), 4(S)-дигидрокси. 5(R)-/1,2-изои ропи лиде н /-1(R), 2-гидроксиэтил)тетрагидрофурана и 1,2 мл циклогексилметилбромида растворяют в 40 мл формальдегидметилацеталя (удалены К/Na— примеси) и подвергают взаимодействию с

5 115 мг литиевой проволоки(диаметр 3,2 мм, около 17ь Па) в атмосфере аргона в ультразвуковой ваннв при 20 — 40 С в течение 36 ч, Затем снова подвергают взаимодйествию с

115 мг литиевой проволоки и 1,2 мл цикло10 гексилметилбромида в течение 1 ч при 40—

60 С. Реакционную смесь выливают в 200 мл раствора 1чаНСОз и экстрагируют трижды 100 мл метил-трет-бутилового эфира. Высушивают над Маг504 удаляют

15 растворитель в вакууме и хроматографируют через силикагель смесью диизопропилового эфира и толуола 1:3, получают 1,1 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

20 Ю(диизопропиловый эфир (толуол; 3/ =

=0.28

Масс-спектр (DCI) 524 (М + 1) н) 2-бензгидриламино, (3,4-изопропилиден)-3(S), 4(S)-дигидрокси, 5(R)-/1,2-изопро25 пилиден/-1(В). 2-дигидроксиэтил/-тетрагидрофуран

10 г D (+)-маннозы и около 10 мг и-толуолсульфокислоты суспендируют в 40 мл 2,2диметоксипропана и перемешивают при

30 40 С 1 ч. При этом получается прозрачный раствор. Добавляют 10 мл бензгидриламина и кипятят 24 ч при температуре кипения флегмы. Затем добавляют еще 10 мл 2,2-диметоксипропана и 2 мл бензгидриламина и

35 снова кипятят 18 ч при температуре кипения флегмы. Летучие составные части удаляют в вакууме. вносят в 100 мл этилацетата и трижды промывают 100 мл растворе

МаНСОз, Высушивают NazS04 растворитель

40 удаляют в вакууме и хроматографируют через силикагель смесью диизопропилового эфира и толуола 1:5. Получают 17 г целевого соединения в виде желтоватых кристаллов, T.ïë. 82-84 С, 45 й1 диизопропиловый эфир/толуол 1:3= 0,41

Масс-спектр (0О) 426 (М + 1)

Аналогично можно получить также целевое соединение примера 2д) одностадий50 ным способом из 0 (+)-маннозы.

Пример 3. Цис-4-аминоциклогексилка рбонил-фен-хиэ-/(D)-манно-пентол/

180 мг / N-трет-бутоксикарбонил-цис-4амино-(циклогексил карбонил)-фен-гис-/(1)

55 -манно-пентола (ХХ)/ растворяют в 5 мл

CHzCIz и при 0 С подвергают взаимодействию с 5 мл трифторуксусной кислоты. Перемешивают 24 ч при комнатной температуре, добавляют 100 мл насыщенного раствора

Йа2СОз и экстрдгируют 3 раза порциями по

2001907

100 мл этилацетата. Высушивают над

NapSO<, растворитепь удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле смесью ацетон (Н20) конц. Нз 100:10:5. Получают 24 мг целевого соединения в виде 5 бесцветного по рош ка.

Рт(ацетон(Н20) конц. ИНз 100:10:5)0,12

Масс-спектр (FAB) 687 (М + 1) а) N-трет-бутоксикарбонил-цис-4-ами- 10 ноциклогексилкарбонил/-Фен-Гис-/(О)-м анно-пентол (ХХ)/

Целевое соединение получают по аналогии с примером 2а. 2б из (N-трет-бутоксикарбонил-цис-4-аминоциклогексил карбон 15 ип)-фен-гис/2,4-динитрофенил/-ОН и Н-(О)манно-ментола (XX), й1(этилацетат) метанол 5:1) = 0,43

Масс-спектр (FAB) 868 (М + 1) б) ¹Tðåò-бутоксикарбонил-цис-4-ами- 20 ноциклогексилкарбомил/-фен-гис-/2.4- динитрофенил/-ОН

Целевое соединение получают по аналогии с примером 2в(2г) из (N-трет-бутоксикарбонил-цис-4-аминоциклогексил-карбо 25 нип/-фен-ОН и Н-гис-/2,4-динитрофенил/ОН.

Rf (этилацетат) метанол 3:1) = 0,20

Масс-спектр (FAB) 694 (М+1) в) N/N-трет-бутоксикарбонил/-цис-4- 30 аминоциклогексил карбонил/-1-фенилала мил

5,5 г N-/N-трет-бутоксика рбонил-цис-4аминоциклогексилкарбонил/-L-фен илала нинбензилового эфира гидрируют в 230 мл 35 этанола на 1 г палладия на угле при нормальном давлении. По окончании реакции катализатор отфильтровывают и растворитель отгоняют. После перекристаллизации иэ смеси н-гептан/этилацетат получают 4,1 40 г бесцветного продукта.

Т.пл. 160-161 С (разлагается)

Масс-спектр (DCI) 391(M + 1)

r) N-(N-трет-бутоксикарбонил-цис-4аминоциклогексилкарбонил)-L-фенилалан 45 инбензиловый эфир

6,0 г N-трет-бутоксикарбонил-цис- l,4эминоциклогексанкарбоновой кислоты и

6,3 г L-фенилаланинбензилового эфира растворяют в 75 мл диметилформамида и сме- 50 шивают с 24 мл ангидрида н-пропанфосфоновой кислоты и 15,7 мл N этилморфопина при 0 С и оставляют на ночь при комнатной температуре, Раствор разбавляют СН2С)2 и соответственно промыва- 55 ют полунасыщенным раствором NakCO>, 1О 1ь-ной лимонной кислотой и водой. В ысушиввют над MgSO< и испаряют в вакууме.

ИСпарительная хроматография дает 5,7 г чиС10Г0 прОдукта.

/и/о — 14.60 (с - 1,1 в метаноле)

Пример 4, 2(S)-(-N-метил-N-(2-(N-(морфолинокарбонил)-N-метиламино/-этил/-а минокарбонилокси/-3-фенилпропионил-ги с-/ (D)-манно-пентол/

Целевое соединение получают по аналогии с примером 2а, 2б, 2в и 2г из 2d) (S)-(N-метил-N-/2-(N-(M арф оп и н к а рбо н ил)N-метиламино этил/-аминокарбонилокси/3-фенилпропионовой кислоты.

Rf (этилацетат/метанол 1;1) = 0,22

Масс-спектр (FAB): 790 (М + 1) а) 2(S)-/N-Метил-N-/2-й(морфолинока рбонил)-N-метиламино/-этил/-аминокарбо нилокси/-3-фенилпропионовая кислота

840 г этилового эфира 2(S)-/N-метил-N/2-(N-морфолинокарбонил)-N-метиламино

/этил/-а мино карбонил окси/-3-фен ил проп ионовой кислоты растворяют в 100 мл и смешивают с 20 мл 0,1 н. раствора гидроксида натрия. Через 16 ч метанол отгоняют при комнатной температуре и остаток смешивают с соляной кислотой для установления pk

1-2. 3-кратная экстракция этилацетатом дает после высушивания над Na2SOn и испарения целевое соединение (247,), которое без дальнейшей очистки применяют в последующих реакциях.

Мас-спектр (DCI): 394 (M + 1). б) Этиловый эфир 2(S)-(N-метил-N-/2-(Nморфолинокарбонил)-N-метиламино/атил/

-аминокарбонилокси/-3-фенил пропионов ой кислоты

К 2 г ди/4-бензотриазолил/карбоната и

0,23 мп пиридина в СНгС1 (20 мл) по каплям при комнатной температуре добавляют 0,9 г этилового эфира фенилмолочной кислоты в CH2CI2 (10 мл). Через 6 ч по каплям добавляют 90 мг N-метил-N-2-/N-(морфолинокарбонил)-й-метиламино-этиламина в 10 мл

СН2С!г. Через 16 ч добавляют 100 мл этилацетата и непосредственно после этого дважды промывают насыщенным раствором NagCOg, дважды — насыщенным раствором МаНСОз и 1 раз насыщенным раствором

NaCI. После высушивания NazSO< и испарения получают желтое масло, которое после хроматограФии íà SIOz (элюент зтилацетат) получают целевое соединение.

Rf (этилацетат) = 0,3

Масс-спектр (0С() 422 (М + 1) в) N-метил-N-2-/N-(морфолинокарбонил)/-N-метиламино/-этиламин

2,1 г бок-й-метил-N-2-/N-(морфолинокарбонил)-N-метиламино/-этиламина перемешивают в 75 мл 6 н. раствора HCI в 1.2 диметоксиэтане в течение 3 ч при комнатной температуре. После испарения добавляют насыщенный раствор NapCOg и трижды экстрагируют аэтилацетатом. После высу2001907

14 шивания и испарения получают полевое соединение, которое без дальнейшей очистки используют в последующих реакциях.

r) Бок-N-метил-N-2-(N-(морфолинокарбонил)-N-метиламино/-этиламин, Целевое соединение получают по аналогии с примером 4б) из 2,1 г морфолина, 10 г ди-/1-бензотриазолил/-карбоната, 2 мл пиридина и 4,7 г бок-N-метил-2-/метиламино/этиламинэ, Rf (этилацетат) = 0.25

Масс-спектр {ОС1): 302 (M+ 1) д) Бок-N-метил-2-(метилэмино)-этиламин

К 100 г N, N -диметилэтилендиамина

1 при 5 С добавляют 12,5 г ди-трет-бутилкаро боната в 25 мл СН2С4. Через 4 ч при комнатой температуре отгоняют избыточное количество диамина. Остаток вносят в этилацетэт (100 мл) и промывают насыщенным раствором йарСОз и насыщенным раствором NaCI. После высушивания над Иар304 и испарения получают целевое соединение, которое в сыром виде применяют для дальнейшей реакции.

Масс-спектр (ОО/: 189 (М + 1)

Пример 5. 3-/4-амино-1-оиперидинил-карбонил/-2-(Я)-бензилпропионил-гис

-/(О)-манно-пентол/.

Целевое соединение получают по аналогии с примером 3 и 3-/4-(трет-бутоксикарбонил)амина-1-пиперидинил-карбонил/-2(Й)бензил-пропиановой кислоты

Rf (ацетон/НрО/ конц, йНз 100:10:1) =

-0,15

Масс-спектр (FAB) 687 (M + 1) а) 3-/4-(трет-бутоксикарбонил)-амино-1пиперидинил-карбонил/-2(R}-бензилпропионовэя кислота.

1.3 г бензилового эфира 3-/4-(трет-бутоксикарбонил)амино-1-пиперидинил-карбонил-2{8)-бензилпропионовой кислоты в

60 мл этанола гидрируют 200 мг палладия на угле в течение 1 ч при комнатной температуре. После фильтрации и удаления растворителя в вакууме целевое соединение кристаллизуется иэ холодного дизтилового эфира.

Т.пл. 135-136ОС

Rf (CH2CI2) метанол 9:1) = 0.30

Масс-спектр (DCI) 391 (M + 1) б) бензиловый эфир 3-/-4(трет-бутоксикарбонил)амина-1-пиперидинил-карбонил

-2-(Р)-бенэилпропионовой кислоты

1 г бензилового эфира 2(R)-/карбоксиметил /-3-фенилпропионовой кислоты (J, Med. Chem. 31, 2277 (1988) перемешивают в

50 мл CHgClz при 0 С с 0,31 мл оксалилхлорида и 1 мл диметилформамида в течение

1 ч. Рэстворитель испаряют в вакчуме. остаток вносят в 25 мл CHgCIg, 2 каплями триэтиламина устанавливают значение рН 7 и х этому раствору по каплям добавляют 0.71 г

5 4-/трет-бутоксикарбонил/-эминопипериди нэ и 0,47 мл триэтилдминд B 50 мл СН2С17, перемешивают 3 ч при 0 С, растворитель испаряют в вакууме, остаток вносят в 50 мол этилацетата и промывают по одному разу 50

10 мл 2 í. HCI и насыщенным раствором йэНСОз, Высушивают над М950, рэстворигель испаряют в вакууме и получают 1,3 r целевого соединения в виде бесцветного масла.

15 Rf (CHgCIg) метанол 9:1) = 0,50

Масс-спектр (DCI): 479 (М t 1)

e) -4(трет-бутоксикарбонил/-амино-пиперидин

10,0 r 1-бензил-4-(трет-бутоксикарбо20 нил/-амино/-пиперидина в б0 мл смеси этанола и ледяной уксусной кислоты 9:1 гидрируют 1 г палладия на угдле в течение 1 ч при комнатной температуре и давлении 1 бэр. Катализатор отфильтровывают. раство25 ритель испаряют в вакууме(остаток ледяной уксусной кислоты отгоняют в виде азеотропа с толуолом) и вносят в остаток в 100 мл этилацетата. Непосредственно после этого промывают по одному разу 100 Мп насыщен30 ного раствора йаНСОз и насыщенным раствором NaCI, высушивают над сульфатом магния и растворитель испаряют. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата и получают 5,5 г целевого соединения в виде

35 белых кристаллов.

Т,пл. 159-181 С.

Rf(CHzCI2) метанол 9:1) - 0,11

Масс-спектр (ICI) 201 (M + 1} г) 1-бензил-4-/(трет-бутоксикарбо40 нил)амино/пиперидин 10,0 г 4-амино-Nбензилпиперидина растворяют в 100 мл

СНгС!г и смешивают с 11,5 г ди-трет-бутилкарбоната, раствор перемешивают 2 ч при комнатной температуре и оставляю- нэ

45 ночь, Растворитель испаряют в вакууме и перекристаллизовывают из этилацетата.

Получают 12,9 г целевого соединения в виде белых кристаллов.

Т.п,-,. 123 C; Rf(CH?CIz) метанол 8: I)50 -0.23

Масс-спектр (DCI) 291 (M 1)

Пример 6. 2($К4-амино-1-пиперидинокарбонилокси)-3-фенилпропионил-гис-/ (О)-манна-пентол/, 55 Целевое соединение получают по аналогии с примером 3 иэ 2(5)/-4-{трет-бутоксикарбонил)амино-1-пиперидинокарбони локси!-3-фенилпропиновой кислоты

Rf (ацетон) HzO конц. ННз 100:10:5)0,15

2001907

16 ламина-5-циклогексил-1,2,3-тригидроксип ентан.

293 мг полученного в примере 9в пентанола в 10 мл абсолютного тетрагидрофурана вместе с 240 мг триметиламин-N-оксида и

55 смешивают с 11 мг тетраоксида осмия, Растеор окрашивается через несколько минут s

Масс-спектр (FAB) 687 (М + 1) зелено-коричневый цвет и его перемешиваМасс-спектр (FAB); 689 (M + 1) а) 2(S)-/4-(трет-бтокси ка рб он ил)амино1-пипе ридинокарбонилокси/-3-фемилпро пионовая кислота.

1,8 г (2(5)-/4-(трет-бутоксикарбонил)амина-1-пиперидинокарбонилокси/-3

-фенилпропионовой кислоты этилового эфира и 5,1 мл 1н. NaOH растворяют в 30 мл этанола и перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Непосредственно после этого разбавляют 50 мл Н20, этанол удаляют в вакууме и добавлением раствора

NaH5O4 значение рН 1-2. Трижды экстрагируют 100 мл этилацетата, высушивают над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Получают целевое соединение, которое кристаллизуют из смеси эфира и нгептана, Получают 1,0 г белых кристаллов.

Т.пл. 100-101 С, Rf(CHzClz) (метанол)

0,29

Масс-спектр(ОС1) 393 (М + 1) б) Этиловый спирт эфир 2(S)-/-4-третбутокси карбонил)амико-1-пиперидино-кар бонилокеи)-Зфенилпропионовой кислоты, 825 мг этилового эфира фвнилмолочной кислоты и 1.8 г ди-/1-бенэтриазолил/-карбонэтв (70® растворяют в 40 мл CHzCtz, подвергают взаимодействию с 386 мкл этилдиизопропиламина и перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Затем по каплям добавляют 850 мг 4-lтрет-бутоксикарбонил/аминопиперидина/ пример 5в, растворенных в 10 мл СН2Ор., и соединяют с дополнительными 386 мкл этилдиизопропиламина. Перемешивают еще 2 ч при комнатной температуре, растворитель удаляют

s вакууме и вносят в 100 мл метил-трет-бутилового эфира. Промывают 100 мл 4а2СОЗ и 100 мл NaHSO4, высушивают над сульфатом натрия и растворитель испаряют в вакууме. Получают 1.8 г целевого соединения в виде бесцветного масла. без дополнительHGA Очистки вводят в реакцию, Rf {гептан) этилацетат 2:1) = 0,2

Масс-спектр (ОО) 421 (M + 1)

Пример 7, 2(S)-/4-аминометил-1-пиперидинокарбонилокси-3-фенилп ропионил-Ги-с/(0)-манна-пентол/.

Целевое соединение синтезируют по аналогии с примером 6; Rf/ацетон/Н20/ конц. ИНз 100:10:5 / = 0.15

Масс-спектр (FAB) 703 (М + 1)

Пример 8. (З-трет-бутилсульфонил, 2-тиенилметил/пропионил-Гис-/(Р)-Мэнно .пен тол/.

Целевое соединение синтезируют по аналогии с примером 2 Rf (ацетон) вода

101 050

ЗО

Пример 9. (2)5)-бензил, З-трет-бутил-. сульфонил) пропионил-гис-4(0)-(5-циклогексил-1,2,3-тригидрокси)-пентиламид.

240 мг (2-(S)-бензил, 3-третбутилсульфонил) пропионил-гис/динитрофенил/-OH растворяют е 69 мг HOB 1, 93 мг дициклогексилкарбомиида и 0,3 мл N-метилмарфолина в 8 мл абсолютного диметилформамида и охлаждают до 0 С, После. этого добавляют описанный,в примере 9а раствор4(5Н5-циклагексил-1,2,3-тригидрокси)-пемтиламина.

После нагревания раствор оставляют на 48 ч при комнатной температуре, Реакционный раствор смешивают с 0,5 мл воды, после чего Отфильтровывают выделившуюся дициклогексиимачевину и фильтрат вносят в

25 мл этилацетата. Этот раствор промы@йот

10 -ным раствором йаНМОз. водойинвеыщенным раствором NaCt. фильтруют через вату и испаряют в вакууме, Полученный таким образом маслянистый сырой продукт; хроматографируют через силикагель смесью cHzc12: СнзОн 20:1. продукт ïîëучают с Rf 0,5(СН2С12) метанол 9:1 (на силикагеле) с выходом 60 мг в аиде стекловидного твердого вещества.

Масе-спектр (FAG) 78? (M + 1)

Продукт растворяют в 5 мл CHzCQ (абсоеотн,) и при комнатной температуре перемешивают с 0,2 мл тиофенола в течение 4 ч. После отгонки растворителя в вакууме сырую смесь хроматографируют смесью

СН2О2/СНзОН2 (20:1) на силикагель.

Получают 16 мг целевого соединения.

Масс-спектр (FAB) 621 (M+ 1)

Rf (СН2О2) метанол 9: 1) - 0,25 а) 4(S)-(5-циклогвксил-1,2,3-тригидрокси/ пентиламин

130 мг (2 RS-, 3RS, 45)-4-трет-бутокеикарбониламино-б-циклогексил-1,2.3-триги дроусипентата {пример 9б) растворяют в 2 мл 1,2-диметоксиэтана и смешивают е 4 мл насыщенного раствора HCl в 2,4-диметоксизтана, перемешивают 30 мин при 0 С. После нагревания до комнатной температуры раствор испаряют в вакууме и трижды соответственно после добавления абсолютного толуола испаряют. Полученное таким образом масло т. тчас же используют в следующей реакционной стадии в виде раствора в диметилформэмиде, б) (2Й$, ÇRS, 4S)-4-трет-бутоксикарбони17

2001907

Формула и э о 6ре те н и я

Составитель В. Назина

Редактор Т. Пилипенко Техред М,Моргентал Корректор М. Керецман

Тираж Подписное

НПО "Поиск" Роспатента

113035. Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Заказ 3154

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 ют в течение ночи при комнатной температуре. Раствор смешивают с 10% МаНСОз. перемешивают 30 мин, после чего испаряют в вакууме, вносят в 50 мл этилацетата и отделяют от водной фазы, Органическую фазу высушивают 1н. НО, 10%-ным раствором

NazS04 и испаряют в вакууме. Остается 140 мг аморфного твердого вещества.

Масс-спектр (lCI) 318 (М + 1) в) 4S-трет-бутоксикарбониламино-5циклогексил-цис-2-пентенол

В 20 мл абсолютного метиленхлорида смешивают 0.98 г 4-трет-бутоксикарбониламин-5-циклогексил-цис-2-пентеновой кислоты (полученной no W.C.Still. Tetrahedron

Lett 1983, 4405) при -78ОC с 5,5 мп 1,2 моль раствора дииэобутипалюминийгидрида в толуоле. Через 1 ч нагревают до комнатной температуры. Добавлением 1 мл метанола заканчивают реакциго и после разбавления

80 мл СНгС!г раствор встряхивают соответственно один раэ с 10%-ным раствором KNa-тартрата, 10% раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором NaCI.

Раствор высушивают над сульфатом магСпособ получения аминоолигогидроксилпроизводных общей формулы

1 г з )4

А — N— - CH — СΠ— NH — СН— (CHOH )„— CСНгОН, где А - остаток формул

1б 15

Rt — N — CH — С вЂ”. 7 5 (R i — СН вЂ” CH — С вЂ”. (5

R1 — Π— Сн — C —.

R1 - водород, Ci - C6-алкилкарбонил, CtCe алкилсульфонил. амино (С5 Сб) цикло алкилкарбонил. 4-амино-пиперидино-1карбонил, 4-аминометил-пиперидино-1-карбонил, Иметил-(2-(й-(морфолинокарбонил)й-мети ламино)-атил)-аминокарбонил ипи Rt u йв вместе с несущим их атомом азота означания, испаряют в вакууме и полученный маслянистый сырой продукт хроматографируют через силикагель смесью циклогексан/этилацетат), Получают 480 мг желтого масла.

5 Пример 10 Ива-Пре-Нва-/(0)- Маннопентол/

Соединение получают по аналогии с примером 1 и la иэ Ива-Пре-Нва-OH и Н-(D)Манна-пентола (XX).

10 Я1(СНгС! (метанол) - 0,06

Масс-спектр (FAB + Lll) 614 (M + Ll)

Целевые соединения примеров 11 и 12 получают по аналогии с примером 2.

Пример 11. Индолил-2-карбонил-Гис15 /(0)-Манно-neHTon/

Rf(CH2CH2: метанол: конц. вод. МНз=50:10:1) = 0,10

Масс-спектр (FAB) 558 (M + 1)

Пример 12. 2(S)-гидрокси, 3-трет-фе20 нилпропионил-Гис-/(O)-манно-пентол/ Rf

/ацетон/ НгО 10:1) = 0.25

Масс-спектр (FAB) 563 (M + 1) (56) Jay R. Luby и др. J. Med. Chem., 1988. 31, 25 р. 2264-2276. ют индолил. нг, Re 1 Ят - водород;

Из - C> - Св-алкил, имидазолил-(С1 - C4)апкил;

R5 - фенил-(С1- С4)-алкил или тиенил С1

- C4)-алкил:

R4 Сз С1г-злкил; моно- или бициклический Сз - С1г-циклоалкил или Сз - С1гциклоалкилметил, причем циклоалкильмая честь может быть замещена С1 -С4-алкилом, Св - Cto-арилметил:

40 п-3-5, а также их физиологически переносимых солей, отличающийся тем. что соединение с концевой кврбоксильной группой или его реакционно-способное производное под45 вергают взаимодействию с аминосоединением. с последующим отщеплением в случае необходимости имеющейся защитwoA группы и выделением целевого соединения или переводом его в

50 физиологически совместимую соль.