Способ получения замещенных 1,2,3,4-тетрагидронафталинов или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты

 

Использование: в медицине, в частности в качестве селективных ингибиторов поглощения серотонина Сущность изобретения: продукт - замещенные 1, 2. 3, 4 - тетрагидронафталинов или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты общей ф-лы 1: где R и R - различны - Н или С -С -тиоалкил Реагент i соединение ф-лы 1, где один из радикалов бром, а другой - водород Реагент 2 н-бутиллитий Реагент 3 соответствующий дйалкилдисульфид Условия реакции в среде инертного ароматического растворителя 1 табл. Соединениеф-лыV 1 /-ч N-CH i з R2-

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ к пАтенту

N — СН э.

R г

ЬЭ

CO О

Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам (21) 4743605/04 (22) 18.04.90 (46) 30.10.93 Бюл. Na 39-40 (71) Эли Липни Энд Компани (US) (72) Джеймс Артур Никсон(03); Ричард Поп Пайоч(0$); Джон Менерт Шаус(0$); Роберт Даниэль

Титус(03) (73) Эпи Липли Энд Компани (US) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМНЦЕННЫХ . 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОНАФТАЛИНОВ ИЛИ ИХ

ФАРМАЦЕВТ ИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ КИСЛОТЫ (57) Использование: в медицине, в частности в качестве селективных ингибиторов поглощения серотонина Сущность изобретения: продукт — заме(в) RU (ii) 2001911 С1 (51) 5 С 07 D 295 033 щенные 1, 2, 3, 4 — тетрагидронафталинов или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты общей ф-лы 1: где R u R — различны — Н г или С -С -тиоалкил. Реагент 1: соединение ф-лы з

1, где один из радикалов бром, а другой — водород

Реагент 2; н-бутиллитий. Реагент 3: соответствующий дйалкипдисульфид Условия реакции: в среде инертного ароматического растворителя. 1 табл.

Соединение ф-лы 1:

2001911

Изобретение относится к способу получения новых замещенных 1, 2. 3. 4-тетрагидронафталинов общей формулы!

Я1

1/ 3

/ 1

2 1а у СН3 2а

45 где один из R1a и В2а обозначает бром. а другой водород, подвергают взаимо- 50 действию с н-бутйллитием с последующей обработкой соответствующего литийпроизводного ди (Ci-з) алкилдисульфидом и выделением целевого продукта в виде основания или в виде фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты.

Соединения, применяемые в качестве исходных материалов в синтезе соединений изобретения являются хорошо известными и легко синтезируются с помощью стандаргде R> и R2 различны и обозначают водород или C i-з тиоалкил радикал, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты, которые являются селективными ингибиторами поглощения серотонина.

Структурные аналоги, обладающие данным видом активности, не известны.

Известна хлоргидратная соль флуоксетина (dl-N-метил-3-фенил-3-/4-(трифторметил)фенокси/ пропанамина), которая является селективным ингибитором перепотребления серотонина /5-гидрокситрип- 20 тамина/, полезным для лечения депрессии и, возможно, для лечения расстройств в питании, алкоголизма и других нарушений (1).

Известен также хлоргидрат томоксетина/(-)

-й-метил-3-фен ил-3-(2-метилфенокси) про- 25 панамин-хлоргидрат/ (2), который является селективным ингибитором поглощения норэпинефрина, исследуемым в клинических условя ",хх; з е о противодепрессантную активн )cTb, Эти соединения являются сильными олокаторами поглощения разнообраз .ых физиологически активных моноаминов, включая серотонин, норэпинефрин и допамин.

Цель изобретения — получение новых 35 производных общей формулы 1, являющихся селективными ингибиторами поглощения серотонина.

Поставленная цель достигается способом получения замещенных 1, 2, 3, 4-тетра- 40 гидронафталинов приведенной общей формулы I, который заключается в том, что соединение общей формулы II тных процедур, обычно применяемых специалистами в данной области, Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли данного изобретения в типичном случае образуются с помощью реакции 1. 2, 3, 4-тетрагидронафталина изобретения с эквимолярным или избыточным количеством кислоты. Реагенты обычно объединяются во взаимно приемлемом для о6оих растворителей, таком, как диэтиловый эфир или бензол, соль обычно выпадает в осадок из раствора в течение периода в пределах примерно от одного часа до 10 дней и может отделяться с помощью фильтрования.

Если не указано иначе, данные ЯМР, приводимые в примерах, относятся к свободным основаниям обсуждаемых соединений, Пример 1. Получение дималеата

2-(N-метилпиперазинил)-8-метилтио-1, 2, 3, 4-тетрагидронафталина.

2-(N-метилпиперазонил)-8-бром-1, 2, 3, 4-тетрагидронафталин (0,66 г, 2,13 ммоль) в виде свободного основания растворяют в 15 мл эфира, раствор охлаждают до -90 С. Для поддержания гомогенности добавляют тетрагидрофуран (2 мл). Затем к смеси добавляют 1.4 мл.(2,35 ммоль(н-бутиллития) )1,6 М в гексане), смесь перемешивают в течение

30 мин. Затем к смеси добавляют 0,8 мл (8,52 ммоль) диметилдисульфида, смеси дают возможность постепенно подогреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь затем выливают в воду, и водный слой экстрагируют эфиром. Органические вещества обьединяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая 0,60 г желтого масла. (0,10 r) полученного продукта превращают в дихлоргидратную (дигидрохлоридную) соль в этаноле, Полученное в результате бесцветное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этанола и эфира. Полученная соль является кристаллической и крайне гигроскопичной. Вещество поэтому превращают в свободное основание, а затем в целевое соединение, которое затем кристаллизуют из этанола, и получают 0,09 г бесцветных кристаллов, т. пл. 189,5 — 190 С.

Анализ, вычислено для С16Н24й2 х

x2C4Hn04:

По теории, j,: С 56,68; Н 6,37; N 5,51

Найдено. : С 56,96; Н 6,37; N 5,42

ЯМР (CDCIa): 7.36-6,70 (м., ЗН), 3,202,24 (м.. 12Н), 2,44 (с., ЗН), 2,30 (с., ЗН), 2,241 92 (м., 2Н), 1,86-1,08 (м., IH).

М С: 277 (9), 276 (42), 275 (6), 261 P), 232 (8), 218 (10), 205 (28), 176 (39), 129 (60), 100 (98). 59 (100), 2001911

Пример 2, Получен 1е дихлоргидрата

2-(N-метилпипераэинил)-6-метилтио-1, 2. 3.

4-тетрагидронафталина, При — 60 С при перемешивании 3,3 мл н-бутиллития (1,52 норм.) добавляют к 1,15 г

2 — (N-метилпипераэинил)-6-бром-1, 2, 3, 4тетрагидронафталина в виде свободного основания, растворенного в сухом тетрагидрофуране (ТГФ). Раствор перемешивают при — 60"С в течение 15 мин и при перемешивании добавляют 0,71 r диметилдисульфида в 4 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при — 60 С, а затем ей позволяют подогреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение 2 ч, Реакционную смесь выпаривают, остаток растворяют в эфире. Эфирный раствор промывают три раза насыщенным водным хлористым натрием, сушат над сульфатом магния, фильтруют l1 выпаривают. Кристаллический дихлоргидрат получают иэ остатка в этаноле при добавлении этанольного НС!. Фильтрование дает 0,77 г целевого соединения. Т. пл. 245-248 С (этанол).

Анализ, вычислено для C)6HzaNzClz:

По теории, 7: С 55,01; Н 7,50; N 8,02

Найдено, 4: С 55,25; Н 7.70; N 7/82.

Соединения изобретения полезны для селективного ингибирования поглощения серотонина, введением млекопитающему, требующему повышенной нейротрансмиссии серотонина, фармацевтически эффективного количества соединения данного изобретения.

Термин "фармацевтически" эффективное количество" представляет количество соединения изобретения, которое способно ингибировать потребление (поглощение) серотонина. Конкретная доза назначаемого для приема соединения согласно изобретению будет определяться конечно конкретными обстоятельствами, присущими конкретному случаю, включающими, например, вводимое соединение, способ введения, и состояние, подвергаемое лечению. Типичная суточная доза обычно содержит примерно от 0,01 мг/кг до примерно 20 мг/кг активного соединения изобретения. Предпочитаемые суточные дозы обычно составляют примерно от 0,05 до

10 мг/кг, в идеальном случае примерно от

0,1 до 5 мг/кг.

Соединения могут вводиться с помощью разнообразных способов, включая оральный, ректальный, трансдермальный (через кожу), подкожный, внутривенный, внутримышечный и интраназальный (в нос).

Особым признаком соединений изобретения является то, что они обладают продолжительным сроком действия и поэтому способны ингибировать потребление серотонина в течение продолжительного периода времени, Также характерным признаком со5 единений изобретения является то, что былэ найдено, что они проявляют низкую степень токсичности по отношению к млекопитающим. Наконец, соединения изобретеHHA являются черезвычайно селективными

10 как ингибиторы поглощения серотонина по отношению к поглощению других моноаминов.

Было показано, что большое разнообразие физиологических функций подвержено

15 влиянию серотонэргических невральных систем головного мозга. Считают, что соединения изобретения обладают способностью лечить разнообразные нарушения у млекопитающих, связанные с этими невральными

20 системами, такие как расстройства, депрессия, алкоголизм, боли, потеря памяти, беспокойство и курение. Поэтому изобрвтение представляет также способы лечения указанных расстройств при дозах. представ25 ленных для ингибирования поглощения серотонина у млекопитающих.

Следующий эксперимент был проведен для демонстрации способности соединений изобретения ингибировать поглощение се30 ротонина. Данная общая процедура описана в работе авторов Wong et al, Drug

development Research 6:397 — 403 (1985).

Самцов крыс Spragne — ОаМеу(110 — 150 г) от Харлан Индастриз Кумберленд, IN кор35 мили досыта в течение, по крайней мере, 3 дней до того, как они использовались в исследованиях. Кр с умерщвляли путем обезглавливания. Головной мозг всех особей удалялся и рассекался (вскрывался). Кора

40 головного мозга гомогенизировалась в 9 обьемах среды, содержащей 0,32 M сахарозы и 10 мМ глюкозы, После дифференциального центрифугирования при 1000 g в течение 10 мин и 17000 g в течение 28 мин

45 отделялись неочищенные синаптосомальные препараты. Окончательные таблетки суспендировались в той же среде и хранились во льду до тех пор, пока они не будут использоваться в тот же день.

50 Синаптосомальное поглощение Н-сез ротонина(Н-5-гидрокситриптамина, Нз а/3

5НТ) определялось следующим образом.

Кортикальные синаптосомы (эквивалентные одному мг протеина) инкубировались при

55 37 С в течение 5 мин в 1 мл Кребс-бикарбонатной среды, содержащей также 10 мМ глюкозы, 0,1 ипрониазида, 1 MM аскорбиновой кислоты, 0,17 мМ ЕДТА и 50 мМ Н вЂ” 5НТ, Реакционная смесь немедленно раэбавлялась 2 мл охлажденного льдом Кребс-бикар2001911 бонатного буфера и фильтровалась под вакуумом с использованием сборника клеток (Braudel, Galtherslurg МД), Фильтры прополаскивэлись два раза приблизительно 5 мл охлажденного льдом 0,9 -ного физиологического раствора и переносились в счетную пробирку, содержащую 10 мл сцитилляционной жидкости (PCS, Amersham, Arllugtou

Aelghts 11). Радиоактивность измерялась с

ПОМОЩЬЮ ЖИДКОСТНОГО СЦИНТИЛЛЯ Ц ИОН НОГО спектрофотометра. Аккумулирование Нз

5НТ при 4 С представляло фон и вычиталось из всех проб.

Результаты оценки различных соединений изобретения представлены в таблице.

В таблице указано соединение, структура оцениваемого соединения в сочетании с формулой, представленной в заголовке, солевая форма и количество испытываемого соединения, выраженное в наномолярной концентрации, необходимой для ингибировэния поглощения Н-5НТ на 50 . з

Соединения данного изобретения преобразуются в готовую препаративную форму перед применением.

Настоящие фармацевтические готовые препэративные формы или готовые препараты приготавливаются с помощью известных приемов с использованием хорошо известных и легко доступных ингредиентов.

При изготовлении композиций изобретения активный ингредиент обычно смешивается с носителем или разбавляется носителем, или включается внутрь носителя, который может быть в форме капсулы, саше, бумажного или другого контейнера, Когда носитель служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как носитель. эксципиент или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, лепешек, саше, крахмальных облаток, эликсиров. суспензий. эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердого вещества или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10 no массе

45 активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, медицинских свечей, стерильных иньецируемых растворов, стерильных порошков в упаковке и аналогичных.

Примерами подходящих носителей, эксципиентов и разбавителей являются лактоэа, декстроза, сахароза, сорбит, мэннит, крахмалы, камедь акации, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза. поливинилпирролидон, целлюлоза, водный сироп, метилцеллюлоза, метилгидроксибензоаты, пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Готовые препараты могут дополнительно включать смазочные агенты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты, суспендиру.ои ие агенты, консервирующие или предохраняющие агенты, вкусовые агенты и аналогичные. Композиции изобретения мо,-ут формулироваться так, чтобы обеспечивать быстрое. задержанное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту с применением приемов, хорошо известных в данной области техники.

Композиции предпочтительно формируются в виде дозированных единичных форм, причем каждая дозировка обычно содержит примерно от 0,1 до 500 мг, и предпочтительно примерно от 1 до 250 мг активного ингредиента. Термин "единичная дозированная форма" относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве разовых дозировок для людей и других млекопитающих. причем каждая единица содержит заданное количество активного материала, рассчитанного для обеспечения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим носителем. (56) 1, Патент США N. 4018895, кл. А 61 К 31/135, 1986.

2. Патент США hh 4194009. кл. А 61 К 31/135, 1988.

2001911

Ингибирование поглощения 5НТ ИН ВИТРО

R1

R i-i t-H3

Формула изобретения

Способ получения замещенных 1,2,3,4тетрагидронафталинов общей формулы

/-1 н-сн, Э

R г

0-СН, 3

Составитель f. Коннова

Техред М. Моргентал Корректор M. Петрова

Редактор Т. Пилипенко

Тираж Подписное

Н00 "Поиск" Роспатента

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„4/5

Заказ 3154

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 где R> и Яз - . различные, водород или С Сз-тиоалкил-радикал, или их фармацевтически приемлемых вддитивных солей кислоты, отличающийся тем, что соединение 15 общей формулы где один из Rim и Я - бром, а другой - водород, подвергают взаимодействию с н-бутиллитием с последующей обработкой соответствующего литийпроизводного ди(С1

Сз)алкилдисульфидом и выделением целевого продукта в виде основания или е виде фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты.