Способ получения в основном оптически чистой 2(s)- стереоизомерной формы производного глутаровой кислоты

 

Сущность изобретения: продукт - оптически «метая 2{5)-стереоизомерная форма производного глутаровойкислотыформулы C6H5JS), CH3 СНТ ч .0) VWS; гдеР-Су-С ,СН ROOC CQOH показывает асимметрический центр, имеющий

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ft) где В-С -С,* I 4

Комитет Российской Федерации по патентам и тонарным знакам (21) 4831%0/04 (22) 15.».90 (31) 89 25933 (32) 1а».89 (33) 68 (48) 15.1193 Б}ол. Нв 41-42 (71} Пфайзер Инк (US) (72) Ян Томпсон Барниш(ОЩ Кийт Д}кеймс(ОВ) (73) Пфайзер Инк (US) (54) СПОС05 ПОЛУЧЕНИЯ.В ОСНОВНОМ ОПТИЧЕСКИ ЧИСТОЙ 2(S)-СТЕРЕОИЗОМЕРНОЙ

ФОРМЫ ПРОИЗВОДНОГО ГЛУТАРОВОЙ КИСЛОТЫ (67} Сущность изобретения: продукт — оптически чистая 2(S)-стереоизомерная форма производного глутаров ой кислоты формулы сн,(s}, з с,н, (19} Иц (11} 2002734 С1 (51) 5 С07С229 46 А61К31 2Б показывает асимметрический центр, имеющий ($)erерeoxимическyo конфигурацию. Реагент 1:

С Н (S),СНЗ соединение формулы С H (П) сн, Rg0C. а

Реагент 2 соль. формулы fq.С H COO )Li (Ш)

Условия реакцик в апротонном органическом растворителе при -10 С или ниже, с последующим подкиспением реакционной смеси при -10 С ипи ни}ке, причем используют соль формулы Ш, попученну}о путем депротонирования цикпопентанкарбоновой кислоты диизолропиламидом лития, и в качестве апротонного органического растворителя применяют тетрагидрофуран. 1 з.пф-пы

2062734 мулы е

1Ъ

СОО. s апротонном органическом растворителе при температуре -36 C или ниже;

2) подкисление реакционной смеси при температуре -10 С или ниже, причем данный способ как возможный вариант может включать последующее химическое превращение продукта формулы I и его кислотноаддитивную соль, или в его основную соль.

Алкильные группы, содержащие три или

5 четыре атома углерода, могут иметь прямую или разветвленную углеродную цепь.

Термин "в основном оптически чистый" означает, что соединения формулы I и их кислотно-аддитивные соли и их основные соли содержат менее, чем 10 и, предпочтительно, менее, чем 5, 2(Я)-стереоизомера.

Примеры подходящих кислотно-аддитивныхсолейсоединений формул! и П включают хлоргидрат, бромгидрат, йодгидрат, сульфат или бисульфат, фоофат или кислый фосфат, ацетат, малеат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, бензоат, метансульфонат, бензолсульфонат и пара-толуолсульфонат, Примерами подходящих основных солей соединений формулы I являются соли щелочного металл, щелочноземельнаго металла, триалкиламмония и N-алкилморфолинв, В укаэанных выше определениях соединений формул I и И 8 представляет собой предпочтительно С>-Са-алкил, Наиболее предпочтительно R представляет собой метил, этил или трет-бутил.

Предпочтительной основной солью соединений формулы I является натриевая соль.

Соединения, охватываемые одним иэ

5 аспектов данного изобретения, могут быть получены следующим образом.

1. В основном оптически чистая 2(S)-стереоизомернвя форма соединения формулы

I получается путем асимметрического синтеза, в котором обычно соль It) может быть путем фракционной кристаллизации неко- 20 процесса и более низкая стоимость.

Новые соединения, отвечаащие насто-. ящему изобретению, стали доступны блаГо- 35 сталлизации для удаления нежелательного, 45

Изобретение касается способа получения производных глутаровай кислоты, в частности способа получения производных

2(S)-стереоизомерной формы 2-аминоэтил3-(1-карбоксициклопентил)пропановой кислоты, Известен ряд циклоалкилзамещенных глутарамидных производных, которые являются противогипертвническими средствами, используемыми для лечения. различных сердечно-сосудистых заболеваний, включая гипертонию и сердечную недостаточность, а особенно предпочтительны соединения, имеащие 2(S)-стереохимическую конфигурацию глутарамидного фрагмента данной молекулы. Эти соединения получаотся из оптически чистых исходных соединений, имеющих требуемую 2(S)-стереохимическую форму, которые могут быть получены торых подходящих рецемических (т..е. 2($)промежуточных соединений), Новые соединения, охватываемые одним из аспектов данного изобретения, могут использоваться как промежуточные продукты для получения некоторых предпочтительных известных соединений.: Теперь возможны:новые способы синтеза этих соединений, дающие очень важные в коммерческом отношении преимущества перед существующими в настоящее время способами, такие, как: легкость осуществления даря сделанному открытию, что желаемый фрагмент 2(S)-глутаровой: кислоты может быть получен на сравнительно ранней стадии общего процесса в результате асимметрическвго синтеза. Так. в этой стадии процесса образуется практически чистый

2(3)-стереоизомерный промежуточный продукт, и это исключает существующую ранее необходимость в стадии фракционной кри2(S)-с ерео ао ера, Сущность изобретения состоит в спасобе получения практически оптически чистой

2($)-стереоизомерной формы соединения формулы (1) или его кислотно-аддитивной соли, или основной соли .

С Н !$1. СНЪ с,н,ан сН3 ср р, c0GH где R представляет собой С>-С4-влил (I) и указывает асимметрический центр, имеющий (S)-стереохимическую форму, 1) включающий реакцию соединения формулы с нс %1 а<н3 (п1

5 г с,н, (ы и

СИ .сор в которой R имеет те же значения, что определены выше для формулы (I), с солью фор2002734 получена либо путем депротанирования циклопентанкарбонавой кислоты непосредственно в ходе основного процесса с использованием по крайней мере двух эквивалентов подходящего сильного основания. либо путем 5 депротонирования соответствующей основной соли циклопентанкарбоновой:кислоты, например циклопентанкарбоксилата лития, натрия или калия, с использованием по крайней мере одного эквивалента подходящего сильного ас- 10 нования.

Примерами подходящего сильного основания для данных целей являются диизопропиламид калия, гексаметилдисилазид лития и, предпочтительно. диизопропила- 15 мид лития.

Согласна предпочтительной процедуре. доль Hl образуется путем депротонирова.ния циклопентайкарбонавой: кислоты непосредственно в-ходе основнога процесса с 20 использованием по крайней мере двух эквивалентов диизопропиламидэ лития. Депра- . тонирование осуществляют.i инертной этмосфере при температуре от -70 С да комнатной и в пОдхОдящеи зпротоннбм 0p- 25 гаиическом раатворйтеле, например тетрагидрофуране, Эвтем: акрилат ) И взаимадейетвует с солью. Ш при начальной темперэгуре от -8О до -10. С. предпочтитель. но, cr -70 до -15ОС,.и после периода переме- 30 шиванюя примерна. при -15ЯС осуществляется гашение реакции путем под.кисления.

Подкисление осуществляется, предпочтительно, путем вливания реакционной сме- 35 си при температуре примерно -15 С. в охлажденный льдом водный раствор.подходящей кислоты.

В этапе падкисления может использоваться любая подходящая неорганическая 40 или органическая. кислота, такая как соляная, серная., лимонная или уксусная. Более предпочтительной являетея соляная кислатв;

Затем продукт формулы! может быть 45 извлечен и очищен обычными способами, например путем экстракцианной обработки и/или хроматографии.

При осуществлении данной процедуры получаются непредвиденные выходы про- 50 дукта формулы I, имеющего 2(3 -стереохи.мическую форму высокой оптической чистоты, с содержанием обычно менее или равным 5 соответствующего 2(S)-схереоизомера. 55

Исходные соединения формулы И, необходимые для получения соединений формулы !. могут быть получены обычными примерами, как иллюстрировано схемой: вг. сень 7 .сн

Яр с сн1 с н -. сн н \5>.р>< к,со lcH C с,,.эс сн, Ар с сн2

И где R имеет те же значения, что определены выше для формулы 1.

В типичном процессе(3,$)- а, а -диме-! тилдифенэиламин вводится в охлаждаемую смесь 2-бромметилпропеноата и карбаната калия в ацетонитриле. Эта смесь нагревается при 60 С в течение,18ч, и затем акрилат И извлекается обычными приемами.

2-бромметилпрапенааты являются либо выпускаемыми промышленностью продуктами, либо получаются стандартными способами., 2. В основном оптически чистая 2($ -стереоизомерная.форма соединения формулы И может быть получена путем каталитической гидрогенизации соответствующей в основном оптически чистой 2($)-стереоизомернбй формы соединения формулы I или его кислотно-аддитивной соли или его основной соли, Это приводит к эффекту снятия защиты аминазаместителя зэсчетудаления метилбензильных групп, введенных через вспомогательные хиральные группы, в результате его получается более изменчивое синтезированное промежуточное соединение, Катвлитическая гидрагевизация наиболее предпочтительно осуществляется в подходящей основнайсалисаединения формулы

I с тем, чтобы свести к минимуму или исключить возможность. образования загрязняющего лактама после снятия защиты с аминбгруппы. По этой причине промежуточное соединение также желательно извлекать и сохранять в форме подходящей основной соли.

Согласно типичной процедуре, соединение I сначала превращается в подходящую основную соль, например, соль щелочного металла, щелочвоземельнога металла, триалкиламмания или N-алкилморфалина, и затем восстанавливается путем каталитической гидрагенизации в подходящем растворителе, например в С -С4-алка-ноле или его водном растворе;

Каталитическая гидрагенизация осуществляется предпочтительно с натриевай солью соединения I с испальзаванием в качестве катализатора гидраксида палладия на угле, при комнатной температуре в этаволе.

2002734

Основная соль промежуточного продукта затем может быть извлечена и очищена обычными приемами.

Соединение формулы 1 может быть превращено в его кислотно аддитивную соль или в основную соль путем перемешивания растворов, содержащих равномолярные количества подходящего соединения и подходящей кислоты или основания, по желанию.

Соль может осаждаться из раствора, и этот осадок извлекается путем фильтрации„или он может быть извлечен путем еыпаривания растворителя.

Соединения формулы t и- их кислотноаддитивные соли ияи их основные соли, могут быть использованы для приготовления некоторых предпочтительных описанных соединений, путем, например: превращения соединения формулы I . или eto кислотно-аддитивной солй, или его оснований в соответствующее. г арамидное производное, удаления защиты у амиНОВОЙ функциОнэльйой Группы. путбм каталитической гмдрагенизации и химической реалии получвкнай .первичной амвногруппы с соетеетстаувщим лиэиновым щюизэбдйым; химического взаимодействия аминоаой функцэюнаяьнай группы, основной соли промежуточного соединеее е соответствующим яиэиновым проиэвщр мм е посмдующмм образованием соотее етаукицего глутараивдного йр заодщмэ.

Данное изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами, П р и и е р 1. йолугидрат натрйевой соли трет-бутилоаого сложного эфира 2(8)аминометил-З-(1-Марбоксициклопентил). пропановой кйслоты; СН СО С Olg ЦИ 44Н В СОз/ФНЪСЙ СЮЧ И снъ сн, (сн,),со с снг

С6 9., 1

i. вюзи мак (сн,,со,с" со,ра „цщ, с, сРв,., к,си ой снъ > (сн 1ъсс с сЖ

А, Сложный трет-бутиловый эфир.2(S,S)- а, а -диметилдибензил)аминометмлпропановой кислоты.

В перемешаниый охлажденный льдом раствор сложного трет-бутилового эфира 2(бромметил)пропеновой «ислоты (29,4 r, 0,133 моль) в ацетонитриле (150 мл) вводят безводный карбонат калия (22,9 г, 0,166 моль), после чего вводят по каплям раствор (S,S)- a, с -диметилдибенэиламина (34,3 г, 0,152 моль) в ацетонитриле (150 мл). Полученную смесь перемешивают при 60 С в течение 18 ч и затем выпаривают в вакууме.

Остаточный продукт выпаривания распределяется между простым диэтилавым эфи10 ром(200 мл) и водой(100 мл), эфирная фаза отделяется, и водная фаза дополнительно экстрагируется простым диэтиловым эфиром (Зх200 мл), Соединенные эфирные экстракты про15 мываются водой (5 х 100 мл), высушивают (над безводнйм сульфатом магния), фильтруют ии выпаривав г в вакууме, и в результате получают бледно-желтое масло. Это масло очищается путем хроматографического раэ20 деления на силикагеле с использованием

0-2 этилацетата в гексане для элюирования, Смешивание и выпаривание в вакууме соответствующих фракций приводит к ,получению требуемого продукта (40,5 r, 25 83ф, (а) ввз- 59,3 (с - 1, метанол).

Найдено, jL: С 78,63: Н 6,58; И 3.59.

С гмзМО .

Вычислено, g: С 78,86; Н 8,55; И 3,83.

8. ЬЬногидрат сложного. трет-бутилового зфмра 2(3Я(8,S)- а,а -диметилдибензил(амииометил-3)-1 карбохсициклопентил) пропановой кислоты.

Раствор н-бутмллития в гексане (2,5 М, 35 34,4 мл, 0,086 моль) вводит по каплям в атмосферу сухого азота в перемешанный раствор дииэвпропиламина (8,70 г, 0,086 моль) в ором тетрагидрофуране (200 мл) при

-30 С. Ооаученный рарвор нагревают до

40 64С в течение 18мин. затем. снова охлаждают.pg, 4ООС, после чего по каплям вводят раствор циклопентанкарбоновой кислоты (4,68 г, 0,041 моль) в сухом тетрагидрафура.не(65 мл). Реакционную смесь перемешива45 ют при комнатной температуре в течение 2 ч, затем охлаждают до -70 С. Раствор продукта, из п.А (15,0 г, 0,041 моль) в сухом тетрагидрофуране (35 мл) вводят по каплям в смесь, содержащую дианион, температуру

50 реакционной смеси поддерживают при -70 С еще в течение 30 мин, и затем раствор нагревают до-15ОС и поддерживают при -15 С в течение 2 ч.

Полученный. бледно-желтый раствор

55 вливают а перемешанную охлажденную льдом смесь 1 M соляной кислоты (200 мл) и дйэтилового эфира (200 мл), эфирную фазу отделяют, и водную фазу дополнительно экстрагируют диэтиловым эфиром (3 х 200 мл). Соединенные эфирные экстракты про2002734

10 мывают последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 х 100 мл), водой (2 х 200 мл) и насыщенным солевым раствором (2 х 200 мл), затем высушивают (над безводным сульфатом магния). 5

Органические экстракты фильтруют и выпаривают в вакууме и в «результате получают желтое масло; которое очищается методом хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-25 )(этилацетата в гекса- 10 не для элюирования.

В результате смешивания.и выпарива- . ,ния в. вакууме соответствующих фракций . получается конечный желаемый:продукт (16,3 г, 80 ); (а)щэ — 19,9 (c -1, метанол). 15

Найдено,f,: С72,62; Н 8,48; N2,79.

СЗОН41804 Н20.

Вычислено, : С 72,40; Н 8,71; Й:2,81, Спектр Н-ЯМР (300 МГц) спектроскопия показала, что данный продукт имеет 20 оптическую чистоту примерно 95$ от.по отношению к требуемому 2($)-стереоизоме. Ру.

С. Полугидрат натриевойсоли сложного трет-бутилового эфира 2(S)-аминометт4л-3- 25 (1-карбосициклопентил)пропановой кислоты.

Раствор продукта из п.В (10,0 г, О,020 моль) в этан оле (100 мл) обрабатывают водным раствором гидроксида натрия (1 моль, 30 19,9 мл), и образующийся раствор выпаривают и глубоком вакууме при комнатной температуре. Образуется смола, которая растворяется в этаноле (150 мл) и гидрогенизируется на 207ь-ном катализаторе гид- 35 роксид палладия наугле(1,0 г) при 60 рз! (4,2 атм) (414 кПа) и при комнатной температуре в течение 18 ч. Катализатор удаляется путем фильтрации через прокладочный слой. состоящий из целлюлозного ускорителя филь- 40 трования. и фильтрат выпаривается а глубоком вакууме при комнатной температуре. Оставшиеся растворители удаляются путем азеотропной разгонки с дихлорметан Ом (3 х 50), и в результате получается жела- 45 емый продукт в виде белого воскообразного твердого вещества (5,79 r, 95ф,. (a)sag 3,0 (с = 1, метанол).

Найдено, : С 55,81; Н 8,28; N 4,34, C14H24N04Na 0,5 Н20, 50.

Вычислено %: С 55.61; Н 8,33; N 4,63.

Пример 2. Сложный этиловый эфир

2(S)-((S,S)- а, а -диметилдибензил(аминометил-3)-1-карбоксициклопентил)пропано80i КИСЛОТЫ.

А. Сложный этиловый эфир 2-((S.S)а, а -диметилдибензил1аминометилпропе-!

НОВОЙ КИСЛОТЫ.

Осуществляется синтез таким жв образом, как и в примере 1 А, с использованием раствора сложного этилового эфира 2-бромометилпропеновой кислоты (10,0 r, 0,052 моль) в ацетонитриле (60 мл), безводного карбоната калия (8,9 r, 0,065 моль) и раствора (($,S)- a; a -диметилдибензиламина (12,8 г, 0,057 моль) в ацетонитриле (40 мл).

Полученное сырое масло очищается ме- тодом хроматографического разделения на силикагеле с использованием для элюирования градиента 0-10 этилацетата s гексане, и„в результате после смешивания и выпаривания соответствующих фракций получается требуемый продукт(16,8 r, 96$), (a)gag — 62,5, (c - 1, метанол).

Найдено, . С 78,25; Н 8,10; N 4,29.

СюНзтйЯ.

Вычислено,ф: С 78,30; Н 8,07; Й 4,15, В, Сложный. этиловый эфир 2($)-(($,S)а, й1 -диметилдибензил)аминометил-З-(1карбоксициклопентил)пропановой кислоты. . Осуществляется синтез таким же образом, как и s примере 1 8 с использованием раствора н-бутиллития в гексане Q,5 М, 17,4 мп, 0АИЗ5 моль), раствора диизопропиламина (4.4 r, 0.0435 моль) в.сухом тетрагидрофуране (100 мл), раствора циклопентанкарбоновой кислоты(2,41г,0,021моль)всухомтетрагидрофуране (ЗБ ил} и раствора продукта иэ п.А 7,0

r,6,021моль) вехом тетрап4дрофуране(15 мл).

Полученную сырую смолу очищэат путем хромато9рафического-рааделения на силикагеле с использованием в качествезлюирующего градиента 0-10 этилацетата в гексане, и после смеаивания и вйМривания соответствующих фракций получают халаемый продукт(4,9 г52-;6 (a)gag -. 13,2 (с= 1. метанол).

Найдено, : С 74,16; Н 8,18; N 3,27.

С28НЭ7Й04;

Вычислено,ф С 74,47; Н 8,26; N 3,10.

Спектроскопия В-ЯМР (300 МГц) пока3ала, что данный продукт имеет оптическую чистоту примерно 95$ относительно требуемого 2($)-стереоизомера.

П ри мe р 3. Сложный метиловый эфир

2($)-(($, $)- а, а -диметилдибензил(аминометил-3)-1-карбоксициклопентил)пропановой кислоты.

А. Сложный метиловый эфир 2-(($,$)а, а -.диметилдибензил аминометилпропеновой кислоты.

Осуществляется синтез таким же образом, как в примере 1 А, с использованием раствора. сложного метилового эфира 2-бромометилпрОпеновОй кислоты (5 8 г, 0,032 моль| в ацетонитриле (40 мл), безводного

2002734

12 (56) Е Р 0358398, кл, С 07 С 237/20. 1990. с н >,си

Li с,и, си в sq(Si, а си в в

50 ио с а

Составитель Т,Фомичева

Редактор Т.Никольская Техред M.Mîðråíòàë Корректор А, Обручар

Тираж Подписное

НПО "Поиск" Роспатента

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5.Заказ 3213

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул,Гагарина, 101 карбоната калия (5,52 r, 0,040 моль) и раствора (S,S}- a, a -диметилдибензиламина ( (8,1 r, 0,036 моль) в ацетонитриле (40 мл}.

Полученное сырое масло очищается путем хроматографического разделения на силикагеле с использованием в качестве элюируемого градиента О-107, этилацетата в гексане, и в результате после самешивания и выпаривания соответствующих фракций .получается желаемый продукт (9,7 г, 94 ), f a 7539 — 69,7 (с = 1, метанол).

Найдено, : С 78,19; Н 8,00; N 4,45.

Cz ) Hz5NOz.

Вычислено,g: С.77,99; Н 7,91; N 4,33.

B. Сложный метиловый эфир 2($Я($,3)а, а -диметилдибензил)аминометил-3-(1.-! карбоксициклопентил)пропановой кислоты.

Осуществляется синтез таким же образом, как описано в примере 1 В с использованием раствора н-бутиллития в гексане

{2,5М, 17,4 мл, 0,0435 ммоль), раствора диизопропиламина (4,4 r, 0,0435 моль) в сухом

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ В ОСНОВНОМ ОПТИЧЕСКИ ЧИСтай 2(З)-СТЕРЕО-, ИЗОМЕРНОЙ ФОРМЫ ПРОИЗВОДНОГО

ГЛУТАРОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы ноас гдЕ R - C> - C4 - алкил; - показывает асимметрический центр, имеющий (S) - стереохимическую конфигурацию, отличающийся тем, что соединение общей формулы И тетрагидрофуране (100 мл), раствора циклопентанкарбоновой кислоты (2,41 r, 0,021 моль) в сухом тетрагидрофуране (35 мл) и раствора продукта из п.А (6,79 г, 0,021 моль)

5 в сухом тетрагидрофуране (15 мл).

Полученное сырое масло очищается путем хроматографического разделения на силикагеле с использованием для элюирования градиента 0-30 этилацетата в гексане, и по10 сле смешивания и выпаривания соответствующих фракций получается желаемый продукт (7,77 r, 84 . (а )5вэ — 10,8 (c - 1, метанол).

Найдено,g: С 73,61; Я 8,01: N 3,21.

С27Н35ЙО4.

15 Вычислено,g: С 74.12; Н 8,06; Й 3,20.

Спектроскопия Н-ЯМР (300 МГц) показала, что продукт имеет оптическую чистоту примерно 95ф относительно требуемого

20 2(S)-стереоизомера. г где B имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с солью формулы И1

30 в апротонном органическом растворителе при -10 С или ниже с последующим подкислением реакционной смеси при -10 С или ниже, 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют соль формулы 1И, полученную путем депротонирования циклопентанкарбоновой кислоты диизопропиламидом лития, и в качестве апротонного органического растворителя применяют тетрагидрофуран.