Способ получения кристаллов дигидрата гидрохлорида ондансетрона уменьшенного размера

 

Сущность изобретения: получение кристаллов дигидрата гидрохлорида ондансетрона уменьшенного размера путем десольватации последнего, полученного путем кристаллизации из смеси водных растворителей с помощью сушки при температуре не ниже 40° С и при атмосферном или пониженном давлении, равном 200 мм рш. или менее, с последующей регидратацией с получением продукта в котором 100 мас.% кристаллов имеет размер менее чем 250 мкм и не менее 80 мас% кристаллов имеют размер менее чем 63 мкм

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН :

К ПАТЕНТУ

Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам (21) 4830462/04 (22) 27.0ИЮ (31) 89 14804 (32) 28.06.89 (33) 68

{46) 15.11.93 Sea Na 41-42

{71) Глэксо Груп Лимитед (GS) (72) Дзвид Тревор Колаин(68) (73) Глзксо Груп Лимитед (GB) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛОВ ДИГИДРАТА ГИДРОХЛОРИДА ОНДАНСЕТРОЙА

УМЕНЬШЕННОГО РАЗМЕРА

ll)) ))Ц )и) 1330274é С) (51) C 79403 Об А61К 1 41

{57) Сущность изобретения получение щзисталпов дигидрата гидрохпорида ондансетрона уменьшенного размера путем десольватации последнего, полученного путем кристаллизации из смеси водных растворителец с помощью сушки при температуре не ниже.40 С и при атмосферном или пониженном давлении, равном 200 мм рт.ст. или менее, с последующей регидратацией с получением продукта, в котораа 100 нас% кристаллов имеет размер менее чем 250 юет и не менее 80 мас% кристаллов имеют размер менее чем 63 мкм

2002745

10

30 ным (жизнеспособным) 45

Изобретение относится к процессу уменьшения размера кристаллов дигидрата гидрохлорида ондансетрона. Более конкретно процесс включает десольватацию и ресольватацию.

Уменьшение размера кристаллов с помощью сольватации и десольватации было описано ранее, например, для соединения гризеофульвина (К. Schiguchl ес al„Chem, Pharm. Bull., 1968, 16, 2495-2502). Для про. ведения десольватации могут применяться разнообразные технологические приемы, такие, как сушка при повышенной температуре и в вакууме, сушка при температуре окружающей среды в глубоком вакууме, сушка вымораживанием, или сушка над десиккантом. Однако, на эффективность снижения размеров криСталлов в значительной степени оказывают влияние точные условия . проведения десольватации.

Ондансетрон, принятое название для

1,2,3,9-тетрагидро-9- метил-3-Ц2-метил-1Нимидазол 1-ил)метиф 4Н-карбазол+она, является высоко селективным и сильным антагонистом 5-гидрокситриптамина (5-HT) при 5-НТ3 рецепторах. Ондансетрон, вместе с его физиологически приемлемыми солями и сольватами, описан и заявлен в британском патенте ЬВ 21538218, и может использоваться при лечении широкого раз.нообразия состояний, включающих тошноту и рвоту, вызываемых хемотерапией и радиотерапией раковых заболеваний (KaK описано, например, a eaponeAc«oae патентом описании М 226266А).

Предпочтительной формой ондансетрона для фармацевтических готовых форм препаратов является дигидрат ги@рохлорида. Дигидрат гидрохлорида ондансетрона может быть представлен во множестве препаративных форм, одной иэ которых являются, например, таблетки для орального назначения, когда особенно подходящими дозированными единицами лекарственного вещества для лечения рвоты являются дозы

5мг и 10мг.

8 процессе производства таблеток дигидра-: гидрохлорида ондансетрона емешиваетс -, ".сводящими эксципиентами, и сме;.." .з-::-:-.,» яр ссуется в таблетки.

Поскольку н-, таблетку требуется низкая .:за ле . св; ного вещества, например 5 .мг rv,г,:;=.-»a гидрохлорида ондансетрона, в таб . :т:-:.. - ассой 125 мг распределение ле: ".ст:-*ного вещества в смеси является

; -".» cv.öåñòâåHíûì при получении индис.: =. .льных таблеток с надлежащим содерхаг:.;ем лекарства. Равномерное

".,аспределение лекарства в таблеточной смеси может достигаться при испольэовании лекарственного вещества с соответствующим размером частиц. Однако, дигидрат гидрохлорида ондансетрона, получаемый по способам. описанным в технике, т.е. дигидрат, полученный с помощью простой кристаллизации иэ смеси водного растворителя с последующей сушкой при температуре и давлении окружающей среды, содержит частицы, которые являются слишком крупными (т,е. более 250 мкм);чтобы дать гомогенное распределение лекарственного вещества в таблеточной смеси.

Действительно, если бы кристаллический дигидрат гидрохлорида ондансетрона, полученный с помощью таких общепринятых способов, использовался в производстве таблеток, таблетки, полученные таким образом, не обладали бы приемлемым содержанием лекарства, которое для таблетки в 5 мг, составляет 5 мг + 0,25 мг дигидрата гидрохлорида ондансетрона.

Попытки измельчить кристаллы дигидрата гидрохлорида ондансетрон а для .уменьшения размера их частиц оказались безуспешными, например, измельчением, превращением в порошок, д 1гидрата гидрохлорида ондансетрона вызывало ситовую блокировку грубых и тонких сит. Кроме того, хотя можно получить размер частиц дигидрата гидрохлорида ондансетрона менее 250 мкм путем пропускания вещества через сито 60 меш(как описано, например, s патенте

Великобритании hL 2153821В); данный метод не является промышленно целесообразВ настоящее время мы нашли способ, который снижает размер кристаллов дигидрата гидрохлорида ондансетрона, полученного с помощью сушки ггри температуре не

40 ниже 40 С и пониженном или атмосферном давлении равном 200 мм рт.ст. или менее, а затем регидратации образованного таким образом гидрохлорида ондансетрона.

С помощью процесса согласно изобретению можно уменьшить размер кристаллов дигидрата гидрохлорида ондансетрона до такой степени, что все лекарственное вещество состоит из частиц достаточно мелкого размера (т.е. менее, чем 250 мкм, из которых

50 обычно около 80% по массе составляют частицы мельче бЗ мкм), давая гомогенное или однородное распределение лекарственного вещества в таблеточной смеси.

Предпочтительно дигидрат гидрохлорида ондансетрона, полученный с помощью кристаллизации, десольватируется с помощью нагревания при температуре,. вы ше, чем 40 С (например 50 С) и при пониженном давлении (например, 200 мм рт.ст. или менее) в течение более, чем 8 ч. Альтерна2002745

ТМВНо дигидрат гидрохлорида ондансетро- . на, полученный кристаллизацией, может десольватироваться при атмосферном давлении (окружающей среды) с помощью нагревания при температуре 50 С или выше 5 (более предпочтительно 100 С).

Наиболее предпочтительно дигидрат гидрохлорида ондансетрона, полученный с помощью кристаллизации, десольватируется с помощью нагревания при 50 С и при 10 давлении 100 мм рт.ст, s.òå÷åíèå 24 ч.

Процесс десол ьватации может-осуществляться с использованием.или без механического перемешивания (встряхивания).

Полученный в результате гидрохлорид 15 ондансетрана с уменьшенным размером кристаллов затем повторно гидратируется (регидратируется) например, путем помещения его в увлажненную атмосферу, на-пример, воздуха или азота при температуре 20 окружающей среды. Регидратация обычно продолжается до тех пор, пока больше не будет увеличения веса.

Согласно изобретению кристаллический дигидрат гидрохлорида ондансетрона, 25 полученный соответственно изобретению отличается тем, что 100$ кристаллов имеют размер менее, чем 250 мкм. и по крайней мере, 80 по массе кристаллов имеют размер кристаллов менее 63 мкм (при измере-: 30 нии с помощью ситового анализа с использованием воздушной форсунки).

Кристаллический дипщрат гидрохлорида ондансетрона, полученный соответственно изобретению, может быть введен в 35 фармацевтическую композицию:в фбрме таблеток, и который является активным ингредиентом, характеризующимся тем, что

100=,ь кристаллов дигидрата гидрохлорида ондансетрона имеют размер менее 250 мкм. 40 . и по крайней мере, 80 по массе кристаллов имеют размер кристаллов менее, чем 63 мкм (при измерении с помощью ситового анализа с воздушной форсункой). Обычно композиция содержит, по крайней мере, 45 один физиологически приемлемый носитель или зксципиент.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, Температуры даны в С.

Размер кристаллов измерялся с помощью 50 ситового анализа с воздушной форсункой.

Пример 1. 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-((2-метил)- 1Н-имидазвл-1-ил)-мeтилj4Н-карбазол- -4-он, дигидрат. гидрохлорида, размеры кристаллов которого составляют 55 менее 250 мкм.

Раствор 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3((2-метил-1 Н-имидаэол- 1-ил)метил)-4Н-карбазол-4-она (147 r) в смеси изопропанола (670 мл), воды (250 мл) и ледяной уксусной частиц до указанного размера (по массе) .

43,4

83,7

97,6

9&,4

99,6

100,0

63

1&О

250

Пример 2. Дигидрат гидрохлоридэ

1,2,3,9-тетрагидро-9- метил-3-f(2-метил-1Нимидазол-1-ил)метил) -4Н-карбазол-4-она, коисталлы которого имеют размер менее, чем 250: мкм.

Предыдущее получение повторялось за исключением того, что после сбора с помощью фильтроваиия твердое вещество сушилось при температуре окружающей среды и давлении, давая крупные кристаллы (более 457ь по весу кристаллов крупнее, чем

250 мкм) дигидрата гидрохлорида 1,2,3,9тетрагидро+метилЩ-метил -1 Н-имидаэол-1-ил)метил)-4Н- карбазол-4-она.

Распределение размера частиц "крупных кристаллов"

Размер (мкм) Общий $. частиц менее указанного размера (по массе) 5,8.

9,8

20,8

26,7

37.8

63

180 кислоты (76 мл) при температуре приблизительно 60 С осветлялся с помощью фильтрования и разбавлялся еще водой (61 мл) и изопропанолом (650 мл). Раствор обрабаты. вался при 70 С 36 sec/вес соляной кислотой (46 мл) и охлаждался до приблизительно

5 С. Получающаяся в результате суспензия фильтровалась и отфильтрованное твердое вещество промывалось изопропанолом (600 . мл), давая влажное от растворителя твердое вещество (269 г). Часть данного твердого вещества {91 г) сушилась при температуре приблизительно 50 С и давлении 200 торр в теченйе примерно 16 ч. давая твердое вещество (55 r).

Часть высушенного твердого вещества (26 r) помещалась в струю увлажненного воздуха при температуре окружающей среды на период времени до тех пор, пока больше не наблюдалось прироста массы, и получалось целевое соединение (29 г).

Распределение размера частиц целевого соединения, Размер.(мкм) ф

2002745

50.6

71.5

90,9

98,4

98,6

1000

63

10 90

250

Общий частиц до указанного размера

49,0, 92,4

100,0

63

35 90

Образец данного твердого вещества (26,9 r) сушился при давлении окружающей среды и при 100 С в течение приблизительно 17 ч, в течение которых масса образца уменьшался до 24,3 г. Образец затем подвергался воздействию температуры.и влажности окружающей среды до тех пор, пока он не приобретал его первоначальный вес, давая целевое соединение.

Распределение частиц по размеру целевого соединения

Размер (мкм) Общий Я, частиц до указанного размера (по: массе)

45 47,6

63 94,8

90 100,0

Пример 3. Дигидрат гидрохлорида

1,2,3,9-тетрагидро-9- метил:3-((2-метил-1Нимидазол-1-ил)метил)-4Н-карбазол- -4-она. кристаллы которого имеют размер менее, чем 250 мкм,.

Дигидрат гидрохлорида 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3- ((2-метил-1Н-имидазол-1ил) метил)-4Н-карбазол-4-она, полученный с помощью кристаллизации из растворителя, сушился при 52ОС и давлении 100 торр в течение 24 ч. а затем регидратировался, давая целевое соединение, Формула изобретения

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛОВ ДИГИДРАТА ГИДРОХЛОРИДА GHДАНСЕТРОНА УМЕНЬШЕННОГО

РАЗМЕРА, полученного путем кристаллизации из смеси водных растворителей, отличающийся тем, что дигидрат гидрохлорида ондэнсетрона десольватируют с помощьа сушки при температуре не ниже 40С и при атмосферном или пониженном давлении, равном 200 мм рт.ст, или менее, и затем регидратируют с получением кристаллического дигидратэ гидрохлорида ондансетрона, в котором 100 мас.$ кристаллов имеют размер менее

250 мкм и не менее 80 мас.$ кристаллов имеют размер менее 63 мкм.

2, Способ по п,1, отличающийся тем, что дигидрат гидрохлоридэ ондэнсетрона

Распределение частиц по размеру целевого соединения

Размер (мкм) Общий ф, частиц до указанного размера (по массе)

44,3 . 83,2

97,0

98,8

99,8

100.0

15 П р и м е.р 4. Дигидрат гидрохлорида

1,2,3,9-тетрагидро-9-метил- 3-((2-метил-1 Нимидазол-1-ил)метил)-4Н -карбэзол-4-она, кристаллы которого имеют размер менее 90 мкм.

20 Дигидрат гидрохлорида 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3- -((2-метил-1Н-имидазол-1ил)метил) -4Н-карбазол-4-она, полученный с помощью кристаллизации из растворителя, . сушился при 48 С и 100 торр втечение 24 ч, 25 а затем регидратировался, давая целевое соединение, P

Распределение частиц целевого соединения по размеру

Размер (мкм)

30 (56) Патент Великобритании

М 2153821, кл. С 07 0 403/06.

1985, десольватируют путем нагревания при температуре выше 40 С и при давлении

200 мм рт.ст. или менее в течение более 8 ч

3, Способ по п,2,. отличающийся тем, что дигидрат гидрохлорида ондансетрона десольватируют путем нагревания при температуре примерно 50 С и давлении

50 примерно 100 мм рт. ст, в течение примерно 24 ч. . °

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что дигидрат гидрохлорида ондансетрона десольватируют при температуре пример55 но 100 С и атмосферном давлении.

-5. Способ по любому из пп. 1 - 4, отличающийся тем, что дигидрат гидрохлорида ондэнсетрона регидратируют в увлажненной атмосфере при температуре окружающей среды,

Способ получения кристаллов дигидрата гидрохлорида ондансетрона уменьшенного размера Способ получения кристаллов дигидрата гидрохлорида ондансетрона уменьшенного размера Способ получения кристаллов дигидрата гидрохлорида ондансетрона уменьшенного размера Способ получения кристаллов дигидрата гидрохлорида ондансетрона уменьшенного размера 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области-получения новых производных пиперидина общей формулы RiOy- ,N-CH2CH2R где R - группа формулы %X а где RI - группа ф-лы, н IP -СЛ I R-группа ф-лы 2 где Ra и R3 - каждый независимо означает водород, галоид, или Рз, или R и Кз - вместе взятые, И когда они присоединены к соседним атомам углерода, означают группы - 0(СН2)тО-, где т 1, 2 или 3, или -0(СН2}2-

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению α, ω-бис-N-азиридиноалканов ф-лы @ N-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N</SB>-N @ где N = 3 - 8, 12, которые являются биологически активными соединениями

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных (1H-имидазол-1-илметил)-замещенного бензимидазола ф-лы @ , где R<SB POS="POST">2</SB> - H, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, C<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">7</SB>-циклоалкил, фенил, необязательно замещенный двумя заместителями, тиенил, фуранил, галофуранил, имидазолил или пиридинил R<SB POS="POST">1</SB> - H, C<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">7</SB>-циклоалкил, фенил, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, необязательно замещенный фенилом, C<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">7</SB>-циклоалкилом или пиридинилом гидрокси C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкилокси, необязательно замещенный фенилом, C<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">7</SB>-циклоалкилом, пиридинилом или тиенилом C<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкенилокси A - двухвалентный радикал ф-лы - CR<SB POS="POST">3</SB> = N - (A) или - C(X) - NR<SB POS="POST">4</SB>(B), где C в двухвалентном радикале (A) или (B) присоединен к - NR<SB POS="POST">1</SB> R<SB POS="POST">3</SB> - H, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, замещенный тремя атомами галоида, C<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">7</SB>-циклоалкил, фенил, необязательно замещенный галоидом, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкилоксикарбонилом, карбоксилом, трифторметилом, или тиазолил, тиенил, фуранил, пиридинил, аминопиридинил, хинолил, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">10</SB>-алкил, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, замещенный фенилом, C<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">7</SB>-циклоалкилом, пиридинилом, индолинилом, тиенилом, имидазолилом или гидроксилом, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкилокси, C<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкенил или α-фенилметанол X - O или S R<SB POS="POST">4</SB> - H, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкил или бензил, или их фармацевтически приемлемых солей кислоты, или солей металлов, или стереоизомеров, которые могут быть использованы в лечении андрогеннозависимых расстройств

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности

Ан ссср // 408948

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 9-алкилкарбазолсульфонатов-З-натрия ф-лы SOjNa (СН2)ПСЫ3 где п 5-15, которые обладают поверхностно-активными свойствами и могут использоваться в качестве моющих средств

Способ получения кристаллов дигидрата гидрохлорида ондансетрона уменьшенного размера

Наверх