Способ получения 2,3,4,5-тетрагидро-5-метил-2-[(5-метил-1н- имидазол-4-ил)метил]-1н-пиридо(4,3-в)индол-1-она или его соли

 

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ в присутствии кислоты при нагревании. где NANH или .г т

Π1 — CH

m з

Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам (21) 4613660/04 (22) 01.03.89 (46) 15.11.93 Бюл. No 41-42 (71) Глэксо Груп Лимитед (GB) (72) Ян Гарольд Kopc(GB); Питер Чарльз Норт(6В);

Александр Вилльям Оксфорд(6В): Томас Миллер(6В); Энтони Дэвид Бакстер(68); Кевин Ян Хэммонд(6В) (73) Глэксо Груп Лимитед (GB) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,3,4,5- ТЕТРАГИДРО -5-МЕТИЛ вЂ” 2 — ((5- МЕТИЛ -1Н- ИМИДАЗОЛ -4- ИЛ)МЕТИЛ) -1Н- ПИРИДО (4,З-В)

ИНДОЛ-1-ОНА ИЛИ ЕГО СОЛИ (57) Использование: в качестве антагонистов 5 — ок— ситриатамина (5-КТ) на 5НТ рецепторах Сущность изобретения: продукт общей формулы

CH э (В) RU (11) 2002748 Cl (51) 5 C07D487 04 А61К31 415

А 61 К31 44 в виде гидрохлорида, т.пп. 288 — 291 С, или в виде сульфата, т. пл. 205 — 209 С. Реагент I: соединение формулы HOCH -1 . Реагент 11:

CH

2 m э

2002748

Изобретение относится к способам и ол учен ия 2,3,4.5-тетра гидро-5-метил-2((5метил-IH-имидазол-4-ил) метил)-! Н-пиридо/4.3- в/индол-1-ону или его соли формулы !

О

1ь

I сн, где Im представляет имидазольную группу формулы

СН =1

МИН которые являются потенциальными и селективными антагонистами 5-окситриптамина (5-НТ) íà 5НТ рецепторах, расположенных на окончании первичных афферентных нервов, Рецепторы данного типа в настоящее время обозначаются как 5-НТЗ рецепторы и также присутствуют в центральной нервной системе 5-НТ, широко распространены в нервных проводящих путях в центральной нервной системе и нарушение этих содержащих 5-НТ проводящих путей изменяет поведенческие синдромы, такие, как настроение, психомоторная активность, аппетит и память, Существующие физиологически приемлемые соли соединения формулы I включают кислые соли присоединения, образованные органическими и неорганическими кислотами, например, гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, алкил- или арил-сульфонаты (например, метансульфонаты, или п-толуолсульфонаты), фосфаты, ацетаты, цитраты, сукцинаты, тартраты, фумараты и малеаты, Сольватами могут быть, например,гидраты.

Цель изобретения — синтез новых соединений в ряду пиридоиндолов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается взаимодействием соединения формулы II

О -- нн

СН3 с соединением формулы III

HOCH — Im в присутствии кислоты при повышенной температуре с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Например, кислотой может быть сильная минеральная кислота (например, соляная кислота) или гидрокарбилсульфокислота (например, р-толуолсульфокислота). Реакцию можно удобно провести в высококипящем апротонном полярном растворителе, 50

Соединения формул III u IV известны.

Там, где необходимо выделить соединения настоящего изобретения как соль, например, физиологически приемлемую соль, этого можно достичь реакцией соединений формулы B форме свободного основания с соответствующей кислотой, предпочтительно с эквивалентным количеством, в приемлемом растворителе, таким как спирт (например, этанол или метанол), водный спирт(например, водный этанол), галогенированный углеводород (например, дихлорметан), сложный эфир (например, этилацетат) или простой эфир (например, тетрагидрофуран). таком как N-метилпирролидон или димети лацетамид при температуре в диапазоне

100-200 С или в спирте (например, изопропанол) или воде при температуре дефлегмации растворителя, Соединение формулы II можно получить перегруппировкой Бекмана оксима формулы IV но,„

СЫ

l

С"3

Перегруппировку Бекмана можно провести, используя обычные способы, напри15 мер, используя кислоту (например полифосфорную или серную кислоту или смесь из соляной, уксусного ангидрита и уксусной кислоты) в инертном растворителе таком как простой эфир (например, диок20 сан), амид (например, диметилформамид) или углеводород (например, толуол или циклогексан) при высокой температуре, например, 50-12 С).

С другой стороны, гидроксигруппу оксима формулы IV можно преобразовать в отщепляемую группу, такую как хлорид (используя, например, пятиоксь фосфора) или гидрокарбилсульфонат (например, мезилат или тозилат) или трифторацетатгруп30 пу (используя обычные способы ацилирования), Последующий нагрев при температуре 20-150 C в инертном растворителе, как описано выше, дает соединение формулы !!.

Соединения формулы IV можно получить из соответствующего трициклического кетона формулы Ч;, :.щ5

40 N

СН3 используя обычные методы, например, используя гидроксиламингидрохлорид в растворителе, таком как пиридин, 45

2002748

Физиологически приемлемые соли можно получить из других солей, включая другие физиологически приемлемые соли, соединения формулы !, используя обычным способом.

Настоящее изобретение далее иллюстрируется следующими примерами получения исходных продуктов и примерами на кремнеземе и испарительную колоночную хроматографию (ИКХ) на кремнеземе (Merck 9385), Растворитель системы А, ис15 пользуемый для хроматографии, означает раствор дихлорметан: этанол: 0,88 аммиака.

Органические экстракты обезвоживали, где это указано, над сульфатом магния или натрия. Н-ЯМР спектры получали для разбавI ленных растворов в Ck-диметилсульфоксида

20 при 250 МГц.

Пример 1. 3,4-Дигидро-4-метилциклопент в индол-1 Н он-оксим3,4-Дигидро4-метилциклопент /в/-!(2Н)-он (1,7 г) и хлоргидрат гидроксиламина (1,925 r) в пиридине нагревали при 60 С 18 ч и охладили.

Реакционную смесь выпарили в вакууме до остатка, которому добавили 8 g, бикарбонат натрия (150 мл). Экстрагирование этилацетатом (300 мл) дало суспензию в органическом слое, этот слой и соответствующий твердый остаток отделили от водного слоя.

Водный слой повторно экстрагировали (250

30 мл). Объединенные органические экстракты (и суспендированное твердое вещество вы35 парили до остатка, вскипятили со смесью этанола (150 мл) и метанола (150 мл) и охладили до 50 С. Остаток абсорбировали иэ раствора на силикагеле ИКХ и подали на

40 колонку ИКХ. Элюирование этилацетатом

/3-10% метанолом обеспечивало указанное в названии соединение (1,69 r), т.пл. 219224 С (разложение).

Пример 2. 2,3,4,5-Тетрагидро-5-метил- -пиридо 4, -e индол-I-он.

3,4-Дигидро-4-метилциклопент/в/индол-I (2Н)-он-оксим (1,53 r) полифосфорная кислота (40 г) и диоксан (15 мл) нагревались при 110-120ОC 2,2 ч под азотом. Реакционную смесь охладили и обработали 2н раствором карбоната натрия (1 л). Суспензию экстрагировали этилацетатом (4 х 400 мл) и объединенные экстракты обезводили. Испарение дало твердое вещество (1,43 г), которое рекристаллизовали из этилацетата/циклогексана. Это твердое вещество очистили ИКХ, элюировэли системой А (200:10;1) и получили твердое вещество (1,26 г), которое рекристаллизова50

55 получения целевых соединений. Все температуры приводятся в градусах Цельсия. Тон- 10 кослойную хроматографию(ТСХ) проводили ли из этанола для получения Целевого соединения (960 мг), т.пл. 234-238 С.

Пример 3. 2,3,4,5-Тетрагидро-5-метил2-/(5-метил-! Н-имидазол-4-ил)- метил/I Hпиридо /4,3-в/ индол-!-он.

Смесь 2,3,4,5-тетрагидро-5-метил-IHпиридо/4,3-в/индол-!-она (49,97 r), и-толуолсульфокислоты моногидрата (9,50 r) и

4-оксиметил-5-метилимидазолгидрохлорида в и-метилпирролидоне (250 мл) перемешивали и нагревали до 125 С в течение 1 ч.

Реакционную смесь затем нагревали при

125-130 С 4,5 ч в течение которых добавляли две дополнительные порции 4-окси-метил-имидазолгидрохлорида (17,51 и 6,88 r).

Реакционную смесь промывали водой (100 мл) и перемешиваемую смесь медленно обработали 8,ь-ным водным бикарбонатом натрия (750 мл), Полученную а результате суспензию перемешивали в ледяной бане 1 ч, затем отфильтровали и получили твердое вещество (57,64 г). Часть этого твердого вещества (11,09 г) растворили в дихлорметане (307 мл) и этаноле (166 мл), кипятили с обесцвечивающим древесным углем 10 мин и затем отфильтровали, Дихлорметан отогнали при атмосферном давлении, пока температура смеси не стала равной 65 С.

Перемешанную смесь охладили, результирующий осадок отфильтровали и получили целевое соединение (9,28 г).

ТСХ (Система А, 50;-8: 1) Rf 0,557. ! нЯМ Р S 2,2 (ЗН, с) 3,04 (2Н, т) 3,62 (2Н, т) 3, 82 (ЗН, с),4,53 (2Н, с) 7,1-7,28(2Н, м) 7,43 (IН, с) 7,47-7,55 (!Н, дв.д) 7,94-8,03 (!Н, дд).

Пример 4. 2 3 4 5-Тетрагидро-5-метил2-/(5-метил-! Н-имидазол-4-ил) метил/-! Нпиридо/ 4,3-в/индол-I-она.

Хлористый водород (газ) (1 г) барботировали в и-метил-пирролидином (10 мл). В этот раствор добавили 2,3,4,5-тетрагидро-5-метил-IH-пиридо-/4,3-в/ индол -I-он (2 г) и 4оксиметил-5-метил-имидазолгидрохлорид (0,74 r) и раствор нагревали до 130 С под азотом, Через 30 мин еще добавили 4-оксиметил/-5-метил-имидазол (0,74 г) и нагрев продолжали еще 4 ч. Раствору дали возможность охладиться, добавили воду (30 мл) и добавили до рН 7-8 !М раствор бикарбоната натрия (40 мл). После выдержки в течение 2 ч, осадилось твердое вещество, которое отфильтровали, промыли водой (2 х 10 мл), осушили в вакууме при 40 С и получили целевое соединение (1,3 г).

ТХС (системе А, 50: 8: 1)Rf 0,59, Данные !н ЯМР для этого вещества совпадают с данными для продукта примера 3.

Пример 5. 2,3,4,5-Тетрагидро-5-метил2-/(5-метил-! H-имидазол-4-ил), метил/-! Нпиридо/4,3-в/индол-!-он гидрохлорид.

2002748

С17 Н18 N40 .HCI

25

2,3,4.5-Тетра гидро-5-метил-2-/(5-метил

-IH-имидазол-4-ил)метил/- IH-пиридо/ 4,3в/индол+он (1,0 I.) суспендировали в этаноле (40 мл) и добавили концентрированную соляную кислоту (1,0 мл), смесь нагревали до 40 С и добавляли древесный уголь (0,25 г). Результирующую суспензию перемешивали и нагревали 5 мин и затем отфильтровывали. Фильтрат испарили в вакууме до 20 мл и позволили охладиться до 20 С. При перемешивании в течение 5 мин добавили эфир (40 мл) и смесь хранили при 4ОС всю ночь. Результирующий осадок отфильтровали, промыли эфиром (2 х 10 мл), обезводили в вакууме при комнатной температуре 2 ч и затем при 70 С 7 ч и получили целевое соединение (0,95 г), т.пл, 288-291 С.

Найдено, %: С 61,4; Н 5,8; N 16,7; С!

10,7;

Вычислено, %: С 61,7; Н 5,8; N 16;9; С!

10,7.

Пример 6. 2,3,4,5-Тетрагидро-5-метил2-/(5-метил-IH-имидазол- 4-ил),метил/-IHпиридо/4,3-в/индол-1-он сульфат.

2,3,4,5-Тетрагидро-5-метил-2-/(5-метил

-IH-имидазол-4-ил)метил/-1 Н -пиридо/4,3в/индол+он (0,81 г) суспендировали в абсолютном этаноле (6 мл) и нагрели при 50 С с концентрированной серной кислотой (0,15 мл). Добавили еще этанол {4 мл) и смесь перемешивали с древесным углем {0.1 г).

Затем суспензия профильтровали и собранный твердый фильтрат промыли этанолом (3 .мл). Результирующий фильтрат перемешивали 1 ч при комнатной темпера туре, медленно добавили третбутилметиловый эфир (10 мл) и смесь перемешивали 20 мин. Осадок отфильтровали, промыли смесь1о этанола: третбутилметилового эфира (1: 1,6 мл ), затем третбутилметиловым эфиром (6 мл), обезводили в вакууме при .40 С 4 сут и получили целевое соединение (0,4 r) т.пл. 205-209 С.

Наидено,%: С 49,5; Н 5,6; N 13,5; $8,4.

С ч, Н в: N40 1,1;Н2$04.

Вычислено,%:С 49,9; Н 5,4; N 13,3; $8,4.

Данные биологических испытаний.

Потенциальный и селективный антагонизм 5-НТ на 5-НТз рецепторах за счет соединений настоящего изобретения может быть продемонстрирован из способностью ингибировать 3-(5-метил-IH-имидазол-4-ил)

-1-/1-(метил-ta)- I Н-индол-3-ил)+ пропано30

55 вую связи в энтрогенальных корковых гомогенатах крыс.

Результаты этого теста выражают как значение рК I. Соединение настоящего изобретения показывает значение рК I 9,4 по изложенному тесту.

Антагонизм ответов, вызванных 5-НТ на

5-НТз рецепторах, может быть оценен In

vivo путем определения действия соединения на 5-НТ вЂ” индуцированный BezoldYarisch рефлекс у кошки. Этот тест может быть выполнен в соответствии с известной методикой. Результаты этого теста могут быть выражены как так называемая "продолжительность DRs". В тесте кривую дозы ответа получают действием 2- метил-5-НТ и

DRg есть приблизительная доза тестового соединения, которая требуется для того, чтобы получить 5-кратный сдвиг вправо кривой для этой дозы ответа. Продолжительность DRs представляет собой время, которое поддерживает 5-кратный сдвиг вправо кривой дозы ответа. получаемое с помощью DRg.

Найдено, что у продуктов примеров 3 и

4 DRg составляет 3 мкг/гк, соединение дало продолжительность DRg больше. чем 180 мин.

Соединение по изобретению не давало отрицательных эффектов при приеме внутривенно у мышей при дозе 3 мг/кг и поэтому их можно считать не токсичными.

Соединение формулы I, которое противодействует эффекту 5-HT на 5-НТз рецепторах, полезно при лечении таких болезней, как психопатические расстройства (шизофрения и мания), беспокойство и тошнота и рвота, в частности, теми, которые связаны с химиотерапией и радиотерапией рака. Соединение формулы i также полезно при лечении желудочного стаза, симптомов желудочно-кишечной дисфункции, таких которые имеют место при диспепсии, пептической язве, воспалении слизистой пищевода, метеоризме или раздражительном синдроме кишечника, мигрени и боли. Соединение формулы! может также быть полезным при лечении зависимости от лекарств и веществ при наркомании, депрессии, деменции и других умственных расстройствах. (56) Вейганд-Хильгетат. Методы эксперимента орга нической химии. М.: Химия, 1968, с. 492.

2002748. л, m

1 сн э

Н з

Составитель

Редактор М.Самерханов Техред M. Моргентал Корректор О.Густи

Заказ 3214

Тираж Подписное

НПО "Поиск" Роспатента

113035, Москва. Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул. Гагарина, 101

Формула изобретения

Способ получения 2, 3, 4, 5-тетрагидро5-метил-2-((5-метил-1Н-имидазол-4-ил) метил)-1Н-пиридо(4.3-Ь)индол-1-она общей формулы! о! сн э где I m представляет имидазольную группу формулы

15 или его соли, отличающийся тем, что осуществляют реакцию соединения формулы

II с соединением формулы I II

НОСНОВ - Im, где Im имеет указанные значения, в присутствии кислоты при нагревании и когда соединение формулы ) получают в аиде свободного основания, при необходимости переводят его в соль.