Препарат для заживления бактериально загрязненных ран
Изобретение относится к медицине, а именно, к препарату для заживления ран, содержащему ретинола пальмитат и метиллурацил Сущность изобретения состоит в том. что препарат для заживления ран в качестве активных компонентов содержит ретинола пальмитат. метилурацип и диметилсульфоксид в качестве эмульгатора - смесь поверхностно-активных веществ под условным названием Эмульгатор N1, в качестве стабилизаторов - смесь бутилокситолуола и бутилоксианизола, жировую основу , глицерин, этиловый спирт 96° и воду при следующем соотношении компонентов, мас.% ретинола пальмитат 1,0, метилурацил 3,0, диметилсульфоксид 10,0, бутилокситолуол 0,1 бутипоксианизол 0,1, эмульгатор N1 10,0, вазелиновое масло 10,0, глицерин 10,0 этиловый сгмрт 96° 10,0 вода дистиллированная до 100,0.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН
К ПАТЕНТУ
Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам
1 (2i) 92014366/14 (22) 24.12.92 (46) 15.12.93 Бюл. Ni 45 — 46 (71) Государственное малое научно-производственное предприятие "Ретиноиды" (72) Ноздрин В.И.; Гузев К.С. (73) Государственное малое научно-производственное предприятие "Ретиноиды" (54) ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЗАЖИВЛЕНИЯ 6АКТЕРИАЛЬНО ЗАГРЯЗНЕННЫХ РАН (57) Изобретение относится к медицине, а именно, к препарату дпя заживления ран, содержащему ретинола пальмитат и метиллурацил. Сущность изобретения состоит в том, что препарат для заживле(в) RU (и) 2004239 1 (51) 5 А61К31 07 А61К31 505 ния ран в качестве активных компонентов содержит ретинола пальмитат, метилурацип и диметилсупьфоксид, в качестве эмульгатора — смесь поверхностно-aeueHgx веществ под условным названием
"Эмульгатор N1", в качестве стабилизаторов — смесь бутилокситолуола и бутилоксианизола, жировую основу, глицерин, этиловый спирт 96 и воду при следующем соотношении компонентов, мас%: ретинола пальмитат 1,0, метилурацил 3,0, диметилсульфоксид 10,0, бутилокситолуол 0;1 бутипоксианизол
0,1, эмульгатор N1 10,0, вазелиновое масло 10,0, глицерин 100 этиловый спирт 96 10,0, вода дистиллированная до 100,0.
2004239
Изобретение относится к медицине и может .быть использовано в фармации, в частности, в производстве лекарственных средств, Известны композиции, содержащие ви-тамин А пальмитат и жировую основу, например, препарат "Avlbon" фирмы
TheràðÈõ. Этот состав мази не обеспечивает быстрого всасывания витамина А, Неустойчивый к окислению кислородом воздуха, иальмитат ретинола разрушается, не проникая через кожу, вследствие чего он малоэффективен, Наиболее перспективными композициями для заживления ран являются мази, приготовленные на водно-эмульсионной основе. Такая основа способствует быстрому всасыванию активного вещества. Кроме этого, в эмульсии витамин А концентрируется внутри масляных "капелек", благодаря чему в меньшей степени подвержен разрушающему действию кислорода.воздуха.
Наиболее близким по технологической сущности и достигаемому положительному эффекту к заявляемому изобретению является состав, приведенный в швейцарском патенте (21, представляющий собой эмуль° сию типа "масло в воде". В качестве жировой основы используют вазелин и жидкий . парафин, а в качестве эмульгаторов — цети" ловый и стеариловый спирты, твин-80 и моностеарат, Недостатком этого препарата является слабое влияние на процессы регенерации в кожной ране. Известная мазь может. быть успешно использована для лечения только неглубокйх,оан, затрагивающих эпидермис и верхний (сосочковый) слой дермы и малоэффективна при лечении глубоких и обширных ран. В состав мази входят эмульгаторы: цетиловый и стеариловый спирты, пред. ставляющие собой чистые, специально очищенные соединения, которые очень дороги и малодоступны.
Заявляемая композиция представляет собой высокоэффективный и устойчивый препарат, предназначенный для стимуляции заживления ран самого различного происхождения (технический результат), в его состав входит доступное, экономически выгодное отечественное сырье.
Достижение цели заключается в том, что препарат для заживления ран содержит ретинола пальмитат. жировую основу, антиоксиданты и эмульгаторы. В качестве активных компонентов, используют пальмитат ретинола, метилурацил, диметилсульфоксид. в качестве эмульгэтора — смесь поверхностно-активных веществ, выпускаемую
11ижегородским химико-фармацевтическим
50 крысам под гексеналовым наркозом на выстриженные участки кожи межлопаточной области наносили и равномерно распределяли 0,5 мл ледяной уксусной кислоты. Для лечения на рану наносили ежедневно один раз в сутки 0,5 г мази. На 8-е сутки определяли площадь оставшейся незажившей раневой поверхности и вычисляли процент заживления. Для определения пролиферативной активности эпидермиса животным накануне внутрибрюшинно методом насызаводом под условным названием "Эмульгатор М 1"., a качестве стабилизаторов— бутилокситолуол и бутилоксианизол, а в качестве жировой основы — вазелиновое мас5 ло. Кроме того, композиция содержит этиловый спирт и глицерин при следующем соотношении компонентов, мас, ;
Ретинола пальмитат 1,0
Метилурацил 3,0
10 Диметилсульфоксид 10,0
Бутилокситолуол 0,1 . Бутилоксианизол 0,1
Эмульгатор ЬЬ 1 10.0
Вазелиновое масло 10,0
Глицерин 10,0
Этиловый спирт 96 10,0
Вода дистиллированная до 100,0
Действие мази складывается из двух эф20 фектов; метилурацил является предшественником различных типов РНК, благодаря чему представляет собой строительный материал для процессов регенерации. Диметилсульфоксид способствует лучшему
25 проникновению метилурацила через кожу, повышает его биодоступность (табл. 3).
Пальмитат ретинола стимулирует местные эпителиально-мезенхимальные взаимоотношения, активирует функцию молодых
30 фибробластов, усиливает пролиферацию эпителия. В итоге мазь усиливает pevapaтивную регенерацию в кожной ране.
Табл. 2 демонстрирует заживление различных типов ран под влиянием мазей раз5 личного состава.
Опыты были поставлены на крысах-самках линии Вистар массой 180 10 г. Для получения хирургических ран крысам под гексеналовым наркозом в межлопаточной
40 области. спины удаляли кожу вместе с гиподермой на участке 2х2 см, Края раны фиксировали к алюминиевой рамке. Для получения термических ран у крыс под гексеналовым наркозом в межлопаточную об45 ласть спины вызывали ожог, Для этого испольэовали мерный куб с площадью одной стороны 4 см . Куб нагревали в кипящей воде 5 мин и прикладывали к поверхности кожи на 10 с. Для получения химических ран
2004239 щения вводили ЗН-тимидин. Крыс умерщвляли хлороформом, Кожу фиксировали в смеси ФСУ, гистологические срезы и авто— графы окрашивали и обрабатывали рутинными красителями и реактивами, В препаратах учитывали пролиферативную активность эпидермиса (индекс мечения ядер), толщину его слоев и клеточную плотность грануляционного слоя дермы. . Данные табл. 2 показывают, что под влиянием мазей, содержащий ретинола пальмитат, метилурацил и диметилсульфоксид (примеры 1, 4), заживление происходит значительно быстрее, чем под влиянием мазей. содержащий только ретинола пальмитат (пример 3) или только метилурацил (пример 2) или ретинола пальмитат с метилурацилом (пример 6) или с диметилсульфоксидом (пример 7).
Всасывание витамина А, как показывает табл, 3, также происходит значительно быстрее, если мазь содержит помимо ретинола пальмитата метилурацил и диметилсульфоксид (примеры 1, 4, 5), Даже при пероральном введении масляного раствора витамина А накопление ретинола пальмитата в плазме крови происходит медленнее и не достигает таких высоких показателей, как при использовании мази заявляемого состава.
Оптимальное количество метилурацила-3 мас.%, уменьшение количества метилурацила приводит к снижению биодоступности ретинола пал ьмитата и уменьшению эффективности заживления ран (пример 5, табл. 2, 3). Содержание метилурацила свыше
3 мас.% нецелесообразно, так как не приводит к повышению биодоступности и эффективности заживления ран (пример 4, табл. 2, 3), (отечественный "эмульгатор ¹ 1" представляет собой смесь поверхностно-активных веществ противоположного типа действия; натриевые соли сернокислых эфиров высокомолекулярных спиртов, являющиеся эмульгаторами типа "масло в воде" и высокомолекулярные спирты — эмульгаторы типа "вода в масле". При совместном их применении достигается необходимая устойчивость эмульсии не ниже, чем при применении цетилового и сте,".авилового спиртов.
В качестве стабилизаторов витамина А используются бутилокситолуол и бутилоксианизол.
Применение только одного стабилизатора не обеспечивает устойчивости витамина А (примеры 9, 10, табл, 4); при содержании стабилизаторов менее 0,1 мас.% устойчивость мази также снижается. Верхний предел зна35
55 ла при комнатной температуре. В котле мазевой машины 100 г эмульгатора и 70 г вазелинового масла нагревают до 60 С и при перемешивании в полученный расплав вносят приготовленную взвесь активных веществ и антиоксидантов в вазели овом масле. Затем, продолжая переме,ш ание, в смеситель небольшими порция-...1 гпибавляют 458 г нагретой до 60ОС воды .:,; е охлаждения смеси добавляют глицерин (100 г), этиловый спирт 96 -нь<й (100 ) и раствор
30 г метилурацила в 100 г днмети-,сульфоксида, тщательно перемешивают и р;;фасовывают в алюминиевые тубы.
Примеры 2-10 проводят а алогично примеру 1. Состав и свойства рп:чченных масел приведены в табл. 4-4.
Изобретение. делает возлюжным организовать экономически выгодное гроизводство высокоэффективного препарата для заживления ран на основе отечес венного сырья. Препарат может найти пр . -.нение в хирургической, онкологическо ° и дерматологической практике. (56) Патент США № 3934028 r, А 1 К 31/20
20.01,76.
Патент Швейцарии № 670951 .: ч 4 61 К
7/48, 31.07.89, чения стабилизатора ограничен требованиями фармкомитета.
Для предотвращения микробной загрязненности используют этиловый спирт
5 96 в концентрации 10 мас,%.
Для оказания смягчающего действия на кожу и снижения скорости высыхания мази при применении кожу добавлен глицерин в количестве 10 мас.%.
10 Мазь.с пальмитатом ретинола и метилурацилом готовят следующим образом; витамин А. пальмитат и антиоксиданты растирают с частью вазелинового масла при комнатной температуре. Полученную
15 взвесь смешивают с расплавом эмульгатора и оставшегося вазелинового масла при температуре 60 С, затем к полученной массе при перемешивании и нагревании до 60 С небольшими порциями добавляют дистил20 лированную воду, нагретую до 60 С. После охлаждения мази до комнатной температуры добавляют глицерин, этиловый спирт и раствор метилурацила в диметилсульфоксиде, тщательно перемешивают и расфасовы25 вают в алюминиевые тубы.
Изобретение иллюстрируется следующими.примерами.
П.р и м е р 1. 10 r ретинола пальмитата, 1 г бутилокситолуола и t r бутилоксианизола
30 растирают в ступке с 30 г вазелинового мас2004239
Таблица 1
Состав мази
Со е жание мас
Номе п име а
9 10
1,0
3,0
10,0
0,05
0,05
1,0
1,0
1,0
1,0 1,0
3,0
3,0
10,0
0,2
3.0
10,0
0,1
10,0
0,2
10,0
10,0
10,0
10,0
10.0
10,0
10,0
10,0
45,8
10,0
10,0
10,0
45,8
10,0
45,9
Таблица 2
Влияние мази на эаживление ран
Наименование компо- . нентов
Ретинола пальмитат
Метилурацил Диметилсульфоксид
Бутилокситолуол
6утилоксианизол
Эмульгатор N.» 1
Вазелиновое масло
Глицерин
Этиловый спирт 96
Вода
1;0
3,0.
10,0
0,1
0,1
10,0
10,0
10,0
10,0
45;8
3,0
° 10,0 0,1
0,1
10,0
10,0
10,0
10,0
46,8
0,1
0,1
10,0
10,0
10,0
10,0
58,8
1,0
4,0
10,0
0,1
0,1
10,0
10,0
10,0
10,0
44,8
1,0
2,0
10,0
0,1.
0,1
10,0
10,0
10,0
10,0
46,8
0,1
0,1
10,0
10,0
10,0
10,0
55,8
0,1
10,0
10,0
10,0
10,0
47,8
2004239
Таблица 3
Динамика содержания ретинола пальмитата.в плазме крови при воздействии различных мазей
Таблица 4
Срок хранения мазей*
*) Время, в течение которого в мази сохраняется не менее 957 исходного количества ретинола пальмитата в условиях хранения при температуре +2 — +4 С.
Формула изобретения
;этиловый 96 и глицерин при следующем соотношении компонентов, мас.", 6:
Ретинола пальмитат
Метилурацил
ДиметилсульфЬксид
Бутилокситолуол.
Бутилоксианизол
Эмульгатор N1
Вазелиновое масло
Глицерин
Спирт этиловый 96
Вода дистиллированная
ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЗАЖИ ВЛ ЕНИЯ БЛКТЕРИАЛЬНО ЗАГРЯЗНЕННЫХ РАН, содержащий ретинола пальмитат, водно-эмульсионную основу, антиоксиданты и эмульгаторы, отличающийся тем, что он в качестве эмульгатора содержит эмульгатор N1, в качестве стабилизаторов - бутилокситолуол и бутилоксианизол, в качестве водно-эмульсион, ой есновы - вэзелиновое масло и воду и дополнительно содержит в качестве активных компонентов метилурацил и диметилсульфоксид, а также спирт
1,0
З,О
10,0
0,1
0,1
10,0
10,0
10,0
10,0
Да 100,0
