Способ получения амидов циклометилен-1,2-дикарбоновых кислот

 

Сущность изобретения: продукт - амиды циклометилен-1,2-дикарбоновыхкислот (R40)NR3C(OKH4CH2)m-NR2-C(ObA Реагент 1: аминопроизводное гидроксзмовой кислоты (R 0)NRJOKHR.4CHJ NR Н Реагент 2: цикпо631 2т 2 метилен-1,2-дикарбоновая (СН. кислота .2, n CH2CH( COOH) CH( COOR7) CHg Условия реакции: в присутствии конденсирующего агента или с ее реакционноспособным производным с последующим удалением защитной группы R или R если R и R не означает водород В качестве конденсирующего агента используют этил-М-{3-диметиламинолропилкарбодиимид) или дицикпогексилкарбодиимид, а защитная группа представляет собой бензил или алкия Удаление бензипьной защитной группы осуществляют с помощью щелочного гидролиза и каталитического гидрирования водородом в алифатическом спирте при комнатной температуре и нормальном давлении в присутствии стандартного катализатора гидрирования 4 табл.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТ

К ПАТЕНТУ

Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам (21} 461 3962/04 (22) 11.04.89 (31) 88 20172 (32) 12.0438 (33) IT (46) 15.1293 Бюл. Ма 45-46 (71) Лаборатори Гвидотти СлА (IT) (72) Луиджи Турбанти(П); Гвидо Чербай(ГГ); Марко

Крискуоли(П ) (73) Лаборатори Гвидотти СпА (IT) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ ЦИКЛОМЕТИЛЕН-1,2-ДИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ (57) Сущность изобретения: продукт — амиды циклометилен-12-дикарбоновых кислот (Я O)NR С(0)-СН-(СН ) -NR -C(G)-А Реагент 1: аминопроизводное гидроксамовой кислоты (R 0)NR (О)-CHR -(СН ) NR Н Реагент 2: цикло(в) RU (и) 2004538 Cl (51) метилен-1 2-дикарбоновая

Г (СН ) СН СН(СООН) CH(C00R ) CM Условия реакции: в присутствии конденсирующего агента ипи с ее реакционноспособным производным с последующим удалением защитной группы R или R е r если R u R не означает водород В качестве кан3 5 денсирующего агента используют этил-N-(3-диметиламинопропилкарбодиимид) или дициклогексилкарбодиимид, а защитная группа представляет собой бензил или алкил Удаление бензипьной защитной группы осуществляют с помощью щелочного гидролиза и каталитического гидрирования водородом в алифатическом спирте при комнатной температуре и нормальном давлении в присутствии стандартного катализатора гидрирования. 4 табл.

2004538

Изобретение относится к способам получения новых эмидов циклометилен1,2-дикарбоновых кислот, обладающих гипотензивной активностью. общей формулы где А (СНгЪ (Сн,1„

1 (.00R СО(Я

R t Н, - С Н 3, С Н 2- С Н 3, - С Н (С Н 3) 2)

-сн-O -сн;сн;© l

-СН -CH -CH О

2 2 Ъ \ б

Вг — Н, СНз, -СНг-СНз-, -СН(СНз)2, -СНг(-СНг)з-сн(снз)2, -CH2-(СНг)2-СНз;

Нз — Н, -СНз, -С2Н5;

R4 и R5 — Н, -СНЗ, С2Н5;

m=0 или 1; п — 1 и или 2.

Предлагаемые соединения, исходя из данных, полученных при испытании ln vitro, ° обладают ингибирующим действием против

АСЕ (фермента посредством которого энгиотензин I превращается в сильный эндоге.sный агонист давления ангиотензин II), и противогипертензивной (гипотензивной) активностью, которая, как считают, связэнэ с предшествующим действием, которая обнаруживается в случае некоторых соединений непроизвольно у гипертензивных крыс и особенно у животных, бодрствующих или энестезированных, на которых оказывает действие гипертония, индуцированная ангиотензином 1.

Иэвестйы и широко используются лекарственные препараты, ингибирующие

АСЕ для лечения некоторых форм артериальной гипертонии, которые также используют, для лечения застойной сердечной недостаточноста

В качестве основного и главного АСЕ— ингибирующего лекарственного препарата использовали и используют в настоящее время 1-(3-меркэпто-2-метил-пропионил)-1пирролидин-2-кэрбоновую кислоту, известную тэкже под нехимическим названием (ДС1) как каптоприл.

Соединения по изобретению отличаются от укаэанных соединений и других ингибиторов АСЕ. описанных в литературе, тем, что их кэрбоксильный концевой участок (возможно способный к взаимодействию с определенными активными центрами ферментов АСЕ) состоит из амида циклометилен-1,2-бикэрбоновой кислоты, в то время кэк во всех известных АСЕ-ингибиторахукэзэнный участок состоит из амида цикличесКМх или линейных эминокислот, Вследствие этой химической особенности, которая является общей для всех предлэгаемых соединений, заявленные соединения имеют явное преимущество в структуре по сравнению с известными сое10 динениями. благодаря которой они обладают преимуществом также в отношении фармакологических и терапевтических свойств.

С фэрмэколагической точки зрения предлагаемые соединения, как уже указы валось, обладают АСЕ-ингибирующим действием, установленным в испытаниях in vitro, во время которых при исследовании функциональной эктивности обнаружен легко возникающий и пролонгированный гипотензивный эффект, Целью изобретения является разработ-. ка доступного способа получения соединений общей формулы I.

Предложенный способ заключается в том, что осуществляют конденсацию аминопроиэводного гидроксэмовой кислоты формулы

Я,б-ОМ- С-СН-(СН;,„1

Вз — водород, В качестве конденсирующего агента . предпочтительно использовать этил-N-(3диметиламинопропил)кэрбодиимид или дициклогексилкэрбодиимид, э защитная группа представляет собой алкил или бен55 зил, Удаление бензильной защитной группы предпочтительно осуществлять с помощью щелочногно гидролиза и каталитического гидрирования водородом в алифэтическом спирте при комнатной температуре и нор2004538

10

50 мальном давлении в присутствии стандартного катализатора гидрирования.

Следующие примеры иллюстрируют получение соединений формулы 1.

Точки плавления установлены на приборе Кофлера и не откорректированы.

Все соединения имеют ИК- и Н ЯМР1 спектры, согласующиеся с их заданными структурами и элементарный анализ с отклонениями в пределах й0,4% от расчетных значений, если не оговорено особо.

Некоторые растворители и реагенты указаны в традиционно используемых сокращениях; ТГФ-тетрагидрофуран, О СС-дициклогексилкарбодиимид, А СО Ет=этила цетат, й$ С=атил-N -(3-диметиламинопропил)карбодиимид.

Пример 1. Цис-2((N-/2-(гидроксиамино)-.2-оксоэтил/амино)карбонил}циклогексанкарбоновая кислота.

К раствору, содержащему 1,2 г (4,07 ммоль) 0-бензиламиноацетоксигидроксамовой кислоты трифторацетат в 30 мл

Н20 прибавляют 1,0 мл 4 í. NaOH, с осаждением кристаллического продукта, К полученной суспензии прибавляют при перемешивании при комнатной температуре 0,628 г (4,07 ммоль) ангидрида 1,2циклогександикарбоновой кислоты и

1,02 мл 4 н. NaOH по каплям в течение 1 ч, с поддержанием рН 1,0 реакционной смеси в течение всего периода введения, Реакционную смесь, имеющую опалесцирующую окраску, выдерживают при перемешивании при комнатной температуре в течение 2 ч, затем фильтруют, прозрачный раствор подкисляют до рН 1 10 HCI при охлаждении льдом, в результате чего происходит осаждение 0-бензилированного амидоп роизводного в виде кристаллов цвета слоновой кости, 0,9 г, выход 66, т.пл. 141-143ОС.

0,7 г (2,09 ммоль) указанного 0-бенэилированного промежуточного соединения, растворенного в этаноле. гидрогенизируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 10% палладия на угле. Примерно через 4 ч поглощается вычисленное количество водорода(51 мл). Этанольный раствор после отфильтровывания катализатора выпаривается досуха, и остаток, состоящий из гигроскопичных кристаллов, очищается с помощью кристаллизации из ацетона, давая ожидаемое амидопроизводное, 0,27 г, выход 53%, т.пл.

133-135 С (с разложением).

Пример 2. Транс-2-(N-/2-(оксиамино)-2-оксоэтил/-И-этиламинокарбонил)циклогексанкарбоновая кислота, К раствору. содержащему 6 г (4 5.7 ммоль) этилового эфира N-этиламиноуксусной кислоты в 130 мл хлористого метилена, прибавляют при перемешивании при

5 С 7,05 г (45,7 ммоль) ангидрида транс.1,2циклогександикарбоновой ислоты, и полученный раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 20 ч.

После серии промывок 40 мл 5% HCI u двумя 40 мл порциями насыщенного водного раствора хлористого натрия, реакционный раствор дегидратируют на безводном сульфате натрия m упаривают досуха в вакууме с получением 13 г (выход: 99%) хроматографически чистого, твердого продукта белого цвета, состоящего из транс-2-(И-(2этокси-2-оксоэтил)-N-этиламинокарбонил) циклогексанкарбоновой кислоты.

К раствору, содержащему 6 г (21,03 ммоль) указанной кислоты в 30 мл метанола, прибавляют при перемешивании при 5 С 2,77 г (69,4 ммоль) NaOH в 30 мл метанола, а затем 1,6 г(23.1 ммоль) хлоргидрата гидроксиламина.

Полученную суспензию выдерживают при интенсивном перемешивании при 15 С в течение 4 ч, а затем реакционную смесь упаривают досуха в вакууме при комнатной температуре с выходом 9,8 r смолообразного, бесцветного остатка. Указанный остаток растворяют при перемешивании в 10 мл воды, и полученный прозрачный раствор подкисляют до рН 6 HCI, подсаливают до насыщения хлористым натрием и затем экстрагируют 20 и 10 мл порциями этилацетата.

Объединенные органические экстракты дегидратируют над сульфатом магния и после упаривания досуха в вакууме получают

5,59 r бесцветного кристаллического продукта. Полученный продукт смешивают с

50 мл хлороформа, и полученную суспензию фильтруют в вакууме, а остаток обрабатывают 90 мл 1,2-дихлорэтана с образованием суспензии, которую выдерживают при комнатной температуре без перемешивания.

После фильтрования в вакууме получают

4,58 г (выход: 80%) требуемого продукта, в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 137139 С (по Кофлеру).

Пример 3. Цис-2-(Щ2-(2-бензил-3-оксиамино)-3-оксопропил)амина}карбонилциклогексановая кислота.

К раствору, содержащему 4 r (20,0 ммоль) 2-бенэил-3-аминопропионовой-гидроксамовой кислоты (полученной при взаимодействии метилового эфира 2бензил-3-аминопропионовой кислоты с гидроксиламином) в 70 мл Н О и 6 мл 4 H, NaOH, прибавляют с перемешиванием при температуре 20-25 С в течение 1 ч одновременно

3,1 г (20,0 ммоль) ангидрида 1,2-циклогександикарбоновой кислоты и 4 мл 4 í. NaOH, 2004538

50 удерживая рН реакционной смеси при 11 в течение всего времени введения реактивов, Через 2 ч перемешивания при температуре 20-25 С смесь подкисляют до р Н 1 10%

HCI и экстрагируют CHCIa CHCb, отгоняют, и после кристаллизации остатка цвета слоновой кости из ацетона получают целевое соединение в виде белых кристаллов, 1,48 r, выход 26,6%, т,п. 171-175 С.

Пример 4, Цис-2-(N-(2-(оксиамино)-2оксоэтил)-2-К-метиламино}карбонилциклогексанкарбоновая кислота.

К перемешанному раствору ангидрида цис-циклогександикарбоновой кислоты (1,60 r, 10,4 ммоль) в дихлорметане (20 мл) в атмосфере азота прибавляют раствор, содержащий трифторацетат О-бенэилсаркозингидроксамовой кислоты (3,08 r, 10,0 ммоль) и триэтиламин (3,0 мл, 21,5 ммоль) в дихлорэтане (30 мл). Полученную смесь после 3-х часов промывают охлажденным 5% раствором HCI (10 см х2), нейтрализуют 10%-ным раствором МаНСОз и сушат МдЯОа Растворитель упаривают при пониженном давлении и после кристаллизации остатка из смеси ацетон/простой эфир получают промежуточный "О-бензилировэнный амид" (3 40 r, 95%) в виде белых кристаллов, т.пл. 130 С. Это соединение (2,35 r, 6,75 ммоль) гидрируют в метаноле (30 мл) в присутствии 10% палладиевой черни в течение 2 ч. После упаривания растворителей гри пониженном давлении при температуре 5 С, полученный продукт кристаллиэуют в дихлорметане с выходом названного соединения (1,25 г, 71%) в виде белых кристаллов; т.пл. 131-133 С.

Пример 5. Цис-2-(N-(2-(оксиамино)-2оксоэтил)-N-фениламино)карбонил)циклогексанкарбоновая кислота.

К раствору, содержащему 1,32 г (ЗЗ ммоль) NaOH в 32 мл метанола, прибавляют с перемешиванием при температуре

10 С 3,19 r (10 ммоль) цис-2-((й-(2-метокси2-оксоэтил)-М-фениламино)карбонил)циклогексанкарбоновой кислоты (полученной из ангидрида цис-1,2-циклогександикарбоновой кислоты и метилового эфира N-фениламиноуксусной кислоты по аналогичной методике, описанной в примере 2), а затем

0,764 r (11 ммоль) хлоргидрата гидроксиламина. Полученную суспензию выдерживают при температуре 15 С с перемешиванием в течение 6 часов, а затем беэ перемешивания в течение ночи, После упаривания досуха в вакууме осТ3ТоК растворяют в 55 мл воды, суспензию обрабатывают "норитом", фильтруют и в конце подкисляют до рН 3 в охлажденной

10% HCI, Смолистый осадок зкстрагируют

45 двумя 60 мл порциями хлористого метилена, объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия. После дегидратации над безводным сульфатом натрия и упаривания в вакууме получают 2,7 r (выход: 84%) бесцветного смолистого твердого продукта.

Полученный продукт очищают при растворении его в 27 мл ацетона. После продолжительного выдерживания при 0 С для повторного осаждения, получают требуемое соединение в виде бесцветных кристаллов, т,пл, 160-161 С.

Пример 6. Транс-2-{(N-/2-(оксиамино)-2-оксоэтил/-И-метиламино)карбонил) циклопентанкарбоновая кислота.

1,16 г (7,34 ммоль} транс-1,2-циклопентадикарбоновой кислоты солюбилизируют в растворе вода/трет-бутанол. К полученному раствору прибавляют 1,42 r (7,34 r (7, 3 4 ммоль) О-бензил-И-метиламиноацетогидроксамовой кислоты, и доводят рН до 4,5 с использованием 1 н. NaOH, Затем прибавляют порциями 1,30 г (7,34 ммоль) этил-И-3диметиламинопропилкарбодиимида с удерживанием рН при 4,5, Через 22 ч с перемешиванием при комнатной температуpb, реакционный раствор экстрагируютремя порциями СНС!з, После упаривания хлороформа получают О-бенэилированное амидопроиэводное в виде белых кристаллов, 1,15 г {выход: 47%). Полученный таким образом продукт растворяют в 10 мл метанола и осуществляют KBTGflMTN÷åñêóÿ гидрогенизацию при 20 С в присутствии 10% палладиевой черни при обычном давлении, в результате чего получают ожидаемый продукт в виде белых кристаллов, т.пл. 1071110С, 0,7 г, выход 83%.

Соединения, которые перечислены далее, получают по методикам предыдущих примеров, но в целях сокращения объема описания их получение не приведено, а указаны только химические характеристики некоторых соединений, В приводимых далее примерах, примеры 7, 8, 9, 10, 11, 12 и 13 осуществляют по методике примера 4, Примеры 14, 15 и 16, в свою очередь, выполняют соответственно по аналогичным методикам примеров 1,5 и 2.

Пример 7. Транс-(1Я, 2R)-2((N-/2-(оксиамино)-2-оксоэтил/-N-этиламино)карбонил циклогексанкарбоновая кислота.

K перемешанному раствору, содержащему 2,0 г (11,6 ммоль) (1R, 2R)(+1,2-циклогександикарбоновой кислоты и l,52 r (11,6 ммоль) этилового эфира К-этиламиноуксусной кислоты в 60 мл тетрагидрофурана при 50С, прибавляют 2,38 г (11,6 ммоль) ди2004538 циклогексилкарбодиимида. Реакционный раствор перемешивают при температуре

5 С в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Осажденную дициклогексилмочевину отфильтровывают, а растворитель упаривают. Полученное масло растворяют в СКУНС!, промывают Водой (10 мл), а затем 15 мл 5 -ного водного раствора !чаНСОз, Водный экстракт промывают хлористым метиленом (10 мл), подкисляют 6 н, соляной кислотой, затем экстрагируют

20 мл хлористого метилена и экстракты сушат сульфатом натрия и упаривают, получая промежуточный "сложный амидоэфир".

1,9 г, 58 выход, маслянистые кристаллы, Промежуточный амидоэфир обрабатывают хлоргидратом гидроксиламина по методике, описанной в примере 2, с выходом

1,38 г (87 ) чистого целевого соединения в — 10 виде белого твердого продукта:(а)

10,7 (С 1,5, этанол), Пример 8. Цис-2{(N-/1-(2-фенилэтил)2-оксиамино)-2-оксоэтил/N-метиламино)карбонил) циклогексанкарбоновая кислота.

К перемешанному раствору, содержащему 1,24 г (8,0 ммоль) ангидрида цис-циклогвксандикарбоновой кислоты в 50 мл хлористого метилена, медленно прибавляют при комнатной температуре раствор

CH2Cl2, содержащего 2,24 (8,0 ммоль) О-бензил-2-метил амин о-4-фенил-бута нгидроксамовой кислоты и 0,81 г (8,0 ммоль) тризтиламина. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Хлористый метилен упаривают при пониженном давлении, а полученный осадок растворяют в водном 5 -ном растворе NaOH; после подкисления раствора концентрированным раствором HCI получают 2,5 г (68 ) промежуточного

"О-бензилированного амида", который гидрогенизируют в 20 мл метанола с использованием 0,24 г 10 палладиевой черни при комнатной температуре и нормальном давлении в течение 2 ч, После отфильтровывания катализатора и упаривания растворителя в вакууме пол àeT осадок, который растворяют в 10 мл горячего ацетона. Затем ацетоновый раствор охлаждают, а осажденную первую порцию продукта (0,1 г) отфильтровывают, Раствор выдерживают 4 дня при 0 С, когда начинает осаждаться вторая порция кристаллов; твердый продукт отфильтровывают (0,27 г) и обрабатывают горячим ацетоном (20 мл) при перемешивании в течение

0.5 ч. После фильтрования горячей суспензии получают твердый белый продукт (т.пл.

165-169 С), соответствующий одному из двух рацематов, указанных в заголовке.

Ацетоновый фильтрат упаривают с получением осадка, который после перекри5 сталлизации из СНС!здает твердый продукт белого цвета, соответствующий второму рацемическому соединению, укаэанному в химическом обозначении целевого соеди= нения.

10 Пример 9. Цис-(1 S, 2R)-2{(N-/2-(оксиамино)-2-оксоэтил/-N-метиламино) карбонил)циклогексанкарбоновая кислота.

2-Метоксикарбонил-(1R. 2S)-циклогексанкарбоновую кислоту получают по мето15 дике, описанной в литературе (P.Mohr. et а!., Hetv. Chlm. Асса 1983, г„вып. 66, стр. 2501), (а) =+4,23, (C=5,5, этанол); маслянистый продукт с выходом = 63,1, Образец неполного эфира (2,7 г, 20 14,5 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) и охлаждают примерно до 0 С, Затем к полученному раствору последовательно прибавляют раствор, содержащий трифторацетат О-бензилсаркозин гидрокса25 мовой кислоты (4,47 г, 14,5 ммоль) и триэтиламин (2 мл, 14,5 ммоль) в СНС!з (10 мл), 1-гидроксибензотриазол (16,20о воды.

2,45 г, 14,5 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и дициклогексидкарбодиимид(3,29 г, 30 !4,65 ммсль) в тетрагидрофуране (15 мл), Раствор перемешивают при 0ОС в течение

1 ч, а затем при комнатной температуре в течение ночи. После отфильтровывания дициклогексилмочевины и упаривания раство35 рителей остаток растворяют в этилацетате.

После отфил ьтровы вания оставшейся дициклогексилмочевины раствор промывают последовательно водой (2х20 мл), l0 -ным раствором лимонной кислоты (Зх20 мл), во40 дой (20 мл), 5 -ным раствором КаНСОз (Зх20 мл) и водой (20 мл). Органический слой сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученное масло очищают с помощью мгновенной хроматографии (смесь

45 этилацетат/петролейный эфир, 80/20), Маслянистый лро0дукт (2,55 г, 45;4) демонстрирует (а)пз =+14,89О (C=6,2, этанол).

Полученное масло (2,27 г, 6,27 ммоль) растворяютт в 1 М водном растворе NaOH (50 мл), 50 и смесь перемешивают в течение 2 ч при ., комнатной температуре. Раствор подкисляют 10/ HCI при 0 С и экстрагируют СНС!з (ЗхЗО Mn), Органический слой экстрагируют

5 раствором МаНСОз (3x20 мл), основной

55 растворподкисляют10 НС!при0 Сиэкстрагируют СНС!з (3x20 мл). Органический слой сушат через М9$0л и упаривают в ва, кууме. После кристаллизации остатка из ацетона получают белый твердый продукт

2004538

10

20

50

55 (1,42 г, 65%): т.пл. 110-113 С; (а)зтз -+12,7 (С=5,0, этанол). П редшествую щее соеди нение (0,82 г, 2.36 ммоль) гидрогенизируют с использованием 10% палладиевой черни (100 мл) в метаноле (40 мл), затем фильтруют, а растворитель отгоняют в вакууме. После кристаллизации остатка из смеси метанол/простой эфир получают белый твердый проуукт (300 мг, 50%), т.пл. 127128 С, ((фта =+26,1 (С-1,5,.этанол).

Пример 10. Цис-2((й-/1-бензил-2-(метоксиамино)-2-оксоэтил/-N-метиламино) карбонил}циклогексанкарбоновая кислота.

К перемешанной суспензии, содержащей 1,28 r (8,32 ммоль) ангидрида цис-циклогександикарбоновой кислоты в 50 мл

СНгС!2, прибавляют по каплям 120 мл раствора хлористого метилена, содержащего

2 г (8,3 ммоль) N-метил-0-метил-фенилаланилгидроксамовой кислоты (соль муравьиной кислоты) и 0.84 г (8,32 ммоль) триэтиламина, с последующим перемешиванием полученной смеси при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь промывают дважды 5%-ным раствором HCI и водой. а затем экстрагируют 10%ным водным раствором йаНСОз. Экстракты охлаждают и подкисляют концентрированнбй соляной кислотой с выходом твердого продукта, после кристаллизации которого из метанола получают названное соединение в виде белых кристаллов, т.пл. 168171 С.

Пример 11. Транс-2((¹/2(N -гидрокси-N -метиламино)-2-оксозтил/-N-зтиламино)карбонил} циклогексанкарбоновая кислота.

К перемешанному раствору, содержащему 4,28 г. (15 ммоль) транс-2((N-/2-(этокси)-2-оксоэтил-/N-этилами но)карбон ил) циклогексанкарбоновой кислоты (промежуточный "амидоэфир", описанный в примере 2) в 21 мл метанола. прибавляют при температуре 5 С 2,0 r (49.5 ммоль) NaOH, растворенного в 21 мл метанола, а затем 1,38г(16,5 ммол ь) хлоргидрата N-метилгидроксиламина. После перемешивания смеси при 10 С в течение 4 ч растворитель отгоняют в вакууме, а остаток растворяют в 10 мл воды и 10 мл этилацетата. Перемешанную смесь медленно подкисляют 5%-ным раствором HCI: органический слой отделяют, водный раствор экстрагируют повторно 10 мл этилацетата.

Экстракты сушат (NazSO<} и растворитель отгоняют при пониженном давлении с осаждением осадка, после рекристаллизации которого из простого эфира получают 3,4 г (79%) названного соединения в виде белого твердого вещества, т.пл. 132 С.

Пример 12, ыетиловый эфир цис2((N-/2-(оксиамино}-2-оксоэтил/-N-мет» ламина)карбонил}циклогексанкарбоновой кислоты, 2-Метоксикарбонилциклогексанкарбоновую кислоту (1,5 r, 8,06 ммаль) растворглот в хлористом метилене (10 мл) и прибавляют раствор, содержащий трифторацетат 0-бензилсаркозингидроксамовой кислоты (2,48 г, 8,06 ммоль) и триэтиламин (1,1 мл, 8,06 ммол ь), Полученный раствор охлаждают до 0 С и при быстром перемешивании прибавляют дициклогексилкарбодиимид(1,66r,8,06 ммоль), растворенный в хлористом метилене (20 мл). После выдерживания реакционного раствора при 0 С в течение 0,5 ч смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч с образованием дициклогексилмочевины, которую затем отделяют фильтрованием. После упаривания растворителя остаток растворяют в зтилацетате, и после отфильтровывания остаточной дициклогексилмочевины (ДЦМ) промывают последовательно водой (30 мл), 10%-ным раствором лимонной кислоты (3x20 мл), водой, 5%-ным раствором МаНСОз(Зх20 мл) и водой (30 мл).

Органический слой сушат через MgS04 и .упаривают в вакууме. Получают маслянистый продукт (1 85 г, 62%}. Предшествующее соединение (1,57 r, 4,34 ммоль) гидрогенизируют в метаноле (50 мл) с использованием 10, t d на угле (0,15 г). После отфильтровывания катализатора раствор упаривают в вакууме, и по- лученное масло кристаллизуют из смеси ацетон/диаэтиловый эфир. Получают белое твердое вещество (0,71 r., 60%), т.nri. 102оС

П о и м е р 13. Транс-2((M-/2-ацетилоксиамино)-2-оксоэтил-/N-этиламино)карбонил) циклогексанкарбоноаая кислота.

К перемешанной суспензии, содержащей 2,0 г (7,3 ммоль) транс-2((N-/2-оксиамино)-2-оксоэтил/-Й-этлламлно)ка рбонил) циклогексанкарбоновой кислоты (пример 2} в 20 мл хлористого метилена при 5 C, прибавляют 2,1 r(21,,2 ммоль} уксусного ангидрида, а затем по каплям 1,48 г (14,7 ммоль) триэтиламина, К полученному раствору затем прибавляют 0,4 г (0,36 ммоль) N,N диметиламинопиридина, и смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре.

Реакционную смесь промывают дважды (10 мл) 5%-ным водным раствором HCI, затем насыщенным водным раствором NaCI (10 мл), сушат (CaC4) и отгоняют растворитель, Остаточное масло промывают простым эфиром. и после его перекристаллизации и смеси простой эфир/хлористый метилен (2:1) получают названчое соедине13

2004538

14 ние в виде белых кристаллов, т,пл. 1401410С, Пример 14. Цис-2-{(N/2-(N -ацетокси-N -ацетиламино)-2-оксоэтил/-N-метилами но)карбонил} циклогексан ка рбоновая кислота.

К раствору, содержащему соединение, полученное в примере 4(330 мг, 1,28 ммоль), . триэтиламин (0,55 мл, 3,95 ммоль) и N,N-диметиламинопиридин (10 мг) в дихлорметан (10 мл), перемешанному в атмосфере азота и охлажденному до 0 С, прибавляют уксусный ангидрид (270 мг, 2,65 ммоль). Смесь нагревают до комнатной температуры, а для гарантии окончательного ацилирования гидроксамового остатка, аликвотное количество проверяют с использованием треххлористого железа (3). Затем смесь промывают последовательно 10 -ным раствором НС! (2х10 мл), 5%-ным раствором йаНСОз (2х10 мл), водой и окончательно сушат с использованием MgS04. Растворитель отгоняют при пониженном давлении при комнатной температуре с выходом сырого продукта, после кристаллизации которого из диэтилового эфира получают твердое вещество белого цвета (306 мг, 70%), т.пл. 108-109 С.

Пример 15. Ацетоксиметиловый эфир цис-2{(M-/2-(оксиамино-2-оксоэтил/N-метиламино)карбонил} циклогексанкарбоновой кислоты.

Смесь, состоящую из промежуточного

О-бензилированного амида, полученного в примере 4 (4,5 г, 13 ммоль) и триэтиламина (1,8 мл, 13 ммоль) и тетрагидрофуране, 30 мл), прибавляют по каплям в атмосфере азота к раствору, содержащему иодметилацетат до

-50С. Смесь перемешивают в течение

30 мин, а затем нагревают до комнатной температуры. Осажденное белое вещество отфильтровывают, а фильтрат упаривают в вакууме. Полученный осадок .растворяют в этилацетате (20 мл), промывают 5 -ным раствором МаСОз, (2х20 мл), водой и сушат (MgS04).

После отгонки растворителя при пониженном давлении получают промежуточный

О-бенэилированный ацетоксиметиламид (3,88 r, 71 ) в виде желтого вязкого масла. после гидрогенизации которого в течение

6 ч и тетрагидрофуране (30 мл) в присутствии 10% палладиевой черни получают названное соединение (количественный выход) в виде белого стеклообразного продукта.

Пример 16. Метиловый эфир цис-2{(й/2-(ацетоксиметилокси)амино-2-оксоэтил/-N-метиламино)карбонил} циклогексанкарбоновой кислоты.

К перемешанной смеси, содержащей соединение примера 12 (1 r, З.б ммоль) и триэтиламин (0,52 мл, 3,7 ммоль) в тетра лдрофуране (25 мл) прибавляют иодметилацетат (0,74 г, 3,6 ммоль) в любом растворителе (10 мл) в атмосфере азота. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение

98 ч. Осажденное твердое вещество отфил ь. тровывают и большую часть растворителя упаривают при пониженном давлении, Остаток экстрагируют дихлорметаном и охлажденным 5 -ным водным раствором HCI, органический слой промывают 5%-ным раствором НС1, 10%-ным раствором йаНСОз. водой и сушат через MgSOa.

Растворитель упаривают при пониженном давлении с выходом- названного соединения (0,9 r,79%) в виде масла бледножелтого цвета.

В приводимых ниже примерах соединения 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 27, 28, 29, 30, 31, 32, ЗЗ и 34 получены по методике примера 4, используя соответствующие исходные соединения; соединение 24 получено по методике примера 1; соедлнения 25, 26, 37, 38, 39, 40 и 41 получены по методике примера

2; соединение 47 — по методике примера 10; соединения 43, 44 и 45 — по методике йримера 11; соединение 35 — no методике примера 8.

П р и и е р 17. Цис-2-{(И-/3-(оксиамино)3-оксопропил)аминокарбонил}циклогексанкарбоновая кислота. Белые кристаллы, т.пл.

145-148 С.

Пример 18. Цис-2{(И-/1-бензил-2-(оксиамино)-2-оксоэтил/амина)карбонил} циклогексанкарбоновая кислота. Белые кристаллы, т,пл. 115-118 С.

Пример 19. Цис-2{(N-/1-(2-фенилэтил)-2-(оксиамино)-2-оксоэтил/амино) карбонил}циклогексанкарбоновая кислота.

Белые кристаллы, т,пл, 83-85 С.

Пример 20. Цис-2{(N-1-(3-фенилпропил)-2-(оксиамино)-2-оксоэтил/амино) карбонил}циклогексанкарбоновая кислота, Белые кристаллы, т.пл. 148-1500С.

Пример 21, ран-2{(M-/2-(оксиамино)-2-оксоэтил/-N-метиламино)карбонил} циклогексанкарбоновая кислота. Белые

50 кристаллы, т.пл, 172-1740С.

Пример 22. Цлс-2{(N-/(1-(2-фенилэтил)-2-(оксиамино)-2-оксоэтил/амина) карбонил}циклопентанкарбоновая кислота, Белые кристаллы, т.пл. 147-148 С.

Пример 23, Цис-2{(M-/1-(3-фенилпропил)-2-(оксиамино)-2-оксоэтил/амина) карбонил}циклопентанкарбоновая кислота.Белые кристаллы, т.пл. 122-126 С.

Пример 24. Цис-2{(M-2-бензил-3-(оксиамино)-3-оксопропил/амино)карбонил}

2004538 циклопентанкарбоновая кислота, Кристаллы цвета слоновой кости, т.пл. 143-146ОС.

Пример 25. Транс-2{(й-2-(оксиамино)-2-оксоэтил/-N-фениламино)карбонил} циклогексанкарбоновая кислота, Белые кристаллы, т.пл, 151-152 С.

Пример 26. Цис-2-Q(N-2-(оксиамино)2-оксоэтил/-й-этиламино) карбонил}циклогексанкарбоновая кислота. Белые кристаллы, т.пл. 172-174 С.

Пример 27. Цис-2{(й-/1-(метил-2-(оксиамино)-2-оксоэтил-/й-метиламино)карбонил} циклогексанкарбоновая кислота, Кристаллы цвета слоновой кости, т.пл. 83840С.

Пример 28. Транс-2{(M-/1-метил-2(оксиам и но)-2-оксоэтил/N-метиламино)-карбонил} циклогексанкарбоновая кислота. Белые кристаллы, т.пл. 132-134 С.

Пример 29. Цис-2{(N-/1-бензил-2-(оксиамина)-2-оксоэтил/-N-метиламино)-карбонил} циклогексанкарбоновая кислота.

Вязкое масло.

Пример 30. Транс-2((й-/1-бензил-2(оксиамино)2-оксоэтил/-й-метиламино)карбонил} циклогексанкарбоновая кислота.

Кристаллы цвета слоновой кости, т.пл. 144° 147ОС.

Пример 31. Транс-2{(й-/1-(2-фенилэтил)-2-(о ксиа мино)-2-оксоэтил /-й-метил амино)карбонил} циклогексанкарбоновая кислота, Вязкое масло.

Пример 32, Цис-2{(N-/1-(3-фенилпрои ил)-2-(о кс иа ми но)-2-о ксоэтил /-N-метил амино)карбонил} циклогексанкарбоновая кислота. Белые кристаллы, т,пл.192 С (разложение).

Пример 33. Транс-2{(й-/1-(3-фенилпропил)-2-(оксиамино)-2-оксоэтил/й-метиламино)карбонил} циклогексанкарбоновая кислота. Белые кристаллы, т.пл. 150-155 С.

Пример 34. Цис 2((N-/1-(2-фенилэтил)-2-(оксиамино)-2-оксоэтил/-N-метиламино)карбонил} циклопентанкарбоновая кислота. Белые кристаллы, т.пл. 150-151 С.

Пример 35. Транс-2((й-/1-бензил-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил/й-этиламино) . карбонил циклогексанкарбоновая кислота.

Два рацемических соединения: бесцветные кристаллы, т.пл, 167-169 С, кристаллы цвета слоновой кости, т.пл. 96 С (разложение).

Пример 36, Транс-2{(й-/2-бензил-3гидроксиамино)-3-оксопропил/-й-этиламино) ка рбонил}циклогексанкарбоновая кислота. Белое твердое вещество, т.пл.

94 C.

Пример 37. Цис-2{(N-/3-(гидроксиамино)-3-оксопропил-N-этиламино)карбонил} циклогексанкарбоновая кислота. Бесцветные кристаллы, т.пл. 146-148ОС.

Пример 38. Транс-2{(й-/3-(гидроксиамино)-3-оксопропил-N-этиламино)карбонил} циклогексанкарбоновая кислота. Бесцветные кристаллы, т.пл. 148-1500С.

Пример 39. Цис-2((N-/2-(гидроксиамино)-2-оксоэтил/-N-пропиламино)карбонил} циклогексанкарбоновая кислота. Бесцветные кристаллы, т.пл. 84-86ОC.

Пример 40. Транс-2((й-/2-(гидроксиамино)-2-оксоэтил-/N- пропиламино)карбонил}циклогексанкарбоновая кислота.

Бесцветные кристаллы, т.пл. I32-133 С.

Пример 41. Транс-2{(й-/2-(гидроксиамино)-2-оксоэтил/N-(2-пропил)амино)кар5

10 бонил} циклогексанкарбоновая кислота

Бесцветные кристаллы, т,пл, 1310С.

Пример 42. Транс 2{(N-/1-бензил-2(метоксизмино)-2-оксозтил/-N-метиламино) карбонил} циклогексанкарбоновая кислота, Белые кристаллы, т,пл. 100-102 С.

Пример 43, Цис-2{(й-/2(й. -гидроксий -метил амин о)-2-оксоэтил/-й-метиламино)карбонил} циклогексанкарбоновая кислота. Белые кристаллы, т.пл. 144 С.

Пример 44. Транс-2((й-/2-(й -гидрокси-й -метил а мино)-2-о ксоэтил)-N-этиламино) карбонил}циклогексанкарбоновая кислота. Бесцветные кристаллы, т.пл. 129 С. кислота. Вязкое масло.

АСЕ-ингибирующая активность предлагаемых соединений установлена при определении ингибирования гидролиза иппурил-глицилглицинового субстрата посредством АСЕ, содержащегося в сыворотке крысы. Значения ИКР рассчитаны регрессионным анализом линейной функции логарифмической кривой зависимости дозапроцент ингибирования.

8 табл. 1 приведены значения ИКР (н/м) и ЭД5о (в.в.) группы соединений, которые являются типичными представителями соединений предлагаемого изобретения.

Зависимая от дозы гипотензивная активность выбранных соединений рассчитана после внутривенного вливания их анестезированной крысе с нервной блокадой. Ингибирование гипертензии определяют при индуцировзнном повторном внутривенном вливании ангиотензина 1, а значения ЭД5о, приведенные в таблице, определены во время максимального эффекта

50 (1 мин для всех испытуемых соединений).

Кроме того определены и приведены значения полупериода (Т1/2) антигипертензивного действия

Соединение 4, как любой АСЕ-ингиби- рующий агент. не оказывало влияния, наоПример 45. Транс-2{(й-3-(й -метил30 и -гидроксиамино)-3-оксопропил/-N"çòèëàмино) карбонил}циклогексанкарбоновая

2004538

Таблица 1 борот, реакция давления на ангиобенэин 11 возрастала при дозе 7 мг/кг, внутривенно.

Если принять во внимание тот факт, что предлагаемые соединения демонстрируют очень низкую токсичность, а также ЛДво со- 5 ставляет более 7000 мг/кг при внутривенном вливании их мыши. становится очевидным, соединения настоящего изобретения прекрасно подходят для терапевтического использования в тех случаях, 10 когда предусмотрены дозировки таких же количеств как каптоприл.

Фармацевтические композиции изобретения, для данного типа терапевтического использования, предпочтительно 15 приготавливать в формах, которые можно принимать перорально (таблетки, капсулы и т.д.); указанные фармацевтические композиции содержат в качестве активного компонента любое соединение формулы I, а 20 также традиционные носители и наполнители.

Приготовление укаэанных фармацевтических форм выполняют стандартными методами, известными в данной области, 25

В табл. 2-4 представлены результаты для некоторых соединений по изобретению и для известных соединении, из табл, 2 можно видеть данные по активности одного соединения по названному патенту США 30

N. 4077998, а лменно::îåäèíåíèþ 4Н, в то время как -. табл,3 приведены подобные свойства соединения по настоящему изобретению (пример 4), тесно связанному с названным известным соединением, причем соединение по данному изобретению является в этом случае соединением 1В.

На чертеже приведены графики, иллюстрирующие ЯСЕ-ингибирующую активность одного из соединений, отвечающих изобретению, а именно соединения цис(13.2R)-2((N-12-(гидроксиламино)-2-оксозтил/-N-метиламино)карбонил)циклогексанкарбоновой кислоты (пример 9) под названием идраприл.

Графики показывают активность идраприла в отношении здоровых людей, добровольно пожелавших участвовать в эксперименте, при оральном введении в трех дозах, т.е, при введении 100, ЗО и 10 мг, а точнее. уровни идраприла в плазме со временем (концентрация указывается на левых ординатах), а также ЯСЕ-ингибирующую активность, которая составляет 100 в момент времени Т=О и, естественно, падает на протяжении первых шести часов, Иэ графиков следует, что идаприл хорошо абсорбируется при оральном введении здоровым мужчинам и оказывает зависимое от дозы воздействие на ЯСЕ в плазме.

Таким образом, предложенные соединения, как уже указывалось. обладают АСЕингибирующим действием, а также гипотензивной активностью. (5S) Патент США N 4077998, кл. С 07 С 83/10. 7978.

«5 е

Ю

° е е

Ф е о

° °

° ° («)

Ю ц CI

©ф

o=o

Ю

CO с

CQ

3.1

Cl.

° Ю у, Ю

o=D

) т о

Ю

1Г>,©-Ц-В

o=D

Ю у ) л

О

О

<.7

O=D

- с -3 (O I0

Ю C«l оо оо

u=O

I э

Л Ю, R

ЮО

О

X О

Щ 1

Б

I-. О

«С

v х/

О

К

0)

Х

CO

Х

Р") CCI ч

CII

Е

OO O

111 Ш

О С

> ) (: Я о

X

Ф

CO

Б

О. с

„М

X I

Ю-Z

/ о

v

S с

Щ

)Е о

Ф х о а с )

g CV

OO

CO х

v-2 ./Q о

О

z и

2004538 у 1

u-Z

j-Qo

О х/Ъ о

О о о-ф о

z/ 5\

Х л

« ЯЗ

zl %Ъ

2 Ю

Ъ

« ° 1 ° Я ° °

2004538

2004538

Формула изобретения

1, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ

ЦИ КЛ OMETNË Е H-1,2-ДИ КАР БОНОВ ЫХ

КИСЛОТ общей формулы

1

1 t

Йв Оку-cH-(cH ) ин

2 m з R R

l 2 в -о-н- I :-сн-(сн ) -м-с-А о/ 2 ю о где R> = Яз и m имеют указанные значения;

Rg — Йз или защитная группа с циклометилен-1,2-дикарбоновой кислоты общей формулы

:10

l.С(- н ),где А(СН ) L, Я1- Н, -СНз, -СНг -CHa, -СН(СНз)2, -ся, -сн -ся- Q .

2 / 2 2 /

-сн.-сн -ся -l о 3 3

Р2 Н, Снз, СНг СНЗ СН(СНзуг, CH2(CH2)3 -CH (СНз)2, -CH2 -CH2 СН2 "I

СН3;

Рз - Н, -CHj, СгН ;

84 Rg — Н, -СНз, -С2Н5; в=Оили1; п=1или2, отличающийся тем, что осуществляют кон;денсацию аминопроизводного гидроксамовой кислоты общей формулы где и имеет указанные значения. 20 в присутстаии конденсирующего агента, или с ее реакционноспособным производным, с последующим удалением защитной группы Ro для получения соединения, где

25 Яэ - Водород, 2, Способ по п,1, отличающийся тем,,что в качестее конденсирующего агента используют этил-N-(3-диметиламинопропил)карбодиимид или дициклогексилкарбодии30 M

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что защитная группа представляет собой бензил или алкил.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, 35 что удаление бензильной защитной группы осуществляют с помощью щелочного гидролиза и каталитического гидрирования водородом а алифатическом спирте при комнатной температуре и нормальном давлении в присутствии стандартного катализатора гидрирования.

2004538

-т ф

3 о к г г д

q 120 агап

-80 ф 20

0 б 17

Ф !

Составитель В.Мякушева

Редактор А.Самерханова Техред М.Моргентал Корректор M.Ïåòðîâà

Заказ 3377

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 у ЮО

100 X у (3 60

0 б 12 /8 Я

120, 1 .

К фД

26 <

18 2У

Тираж Подписное

НПО "Поиск" Роспатента

113035, Москва, Ж-35, Рэушская наб., 4/5