Полистиролсульфонат 4-[3-[этил[-3-(пропилсульфинил)-пропил) амино)-2-оксипропокси]бензонитрила в виде смеси стереоизомеров или чистого стереоизомера, обладающий антиаритмическим действием

 

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН

К ПАТЕНТУ (1о (Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам (21) 5010ЕИ/04 (22) 19.1291 (31) 89 8902236 (32) 20.06.69 (33) ЗЕ (46) 15.1293 Вой йв 4546 (71) Актиеболагет Хэсспе (ЗЦ (72) Чепл Яльмар Андерссон(ЗЕ Лейф Рнер Симон ссон(ЗЕ) (73)Ааиеболагет Хэссле (ЗЕ) (ВВ) SE 90/00437.(19.06.90) (5® ПОЛИСТИРОЛСУЛЬФОНАТ

4-ЩЭТИЛ(-3-(ПРОПИЛСУЛЬФИ МИЛ)-llPOПИЛ) АМИНО)-2-OKCMllPOllOKC9gSEH30HNTPWlA В ВИДЕ СМЕСИ СТЕРЕОИЗОМЕРОВ ттт) дС (n) 453 Ст (Я) 5 С07С317 28 А61К31 10

ИЛИ ЧИСТОГО СТЕРЕОИЗОМЕРА, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИАРИТМИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ (57) Использование: в медицине, в частности в качестве антиаритмического средства Сущность изобретения продукт — полистиролсупьфонат 4(3-этил-3-(пропипсульфинип) пропиламино-2-оксипропокси) бензонитрипа ф-пы

CN-C Н -0-СН(ОН)-СН N(0 Н КСНв(-S(Oj-C НН

С H Н 0 S тпп выше 2тнтоС (с резйожением.

1в 2в 3 э

Ревтент т: соединение ф-пы 1. Ревтент 2: полистиролсульфоновая кислота Условия реакции в среде метанола при 0 С в атмосфере азота при перемешивании в течение 18 ч. f табл.

2004539

Изобретение относится к новому полистиролсульфонату, в частности к соли соединения 4-(3-атил-3-(пропилсульфинил)пропиламино- 2-оксипропокси)бенэонитрил и полистиролсульфоновой кислоты, которая обладает антиаритмическим действием.

Известна группа соединений, которые используются для лечения параксизмальной и хронической форм сердечной аритмии различной этиологии, К соединениям, npeq; ставленным в этой группе, относится 4-(3атил-3-(пропилсульфинил)пропиламино-2оксипропокси)бензонитрил, имеющий формулу!

QN

Это соединение может быть получено в виде смеси стереоизомеров или отдельных стереоизомеров, как например: 4-(3-атил-3(пропилсульфинил)пропиламино-2-(R)-оксип ропокси)бензонитрил, 4(3-этил-3-(пропилсульфинил)пропиламино-2-(S)-оксипропокси)бензонитрил.

Соединение, имеющее формулу 1, в своей основе является маслом, Обнаружено, что соль соединения 1 и полистиролсульфоновой кислоты является новым ценным продуктом, обладающим таким же основным эффектом в отношении аритмии, нр является твердой формой соединения с формулой!.

В соответствии с изобретением в одном случае соединение, имеющее формулу 1, представлено смесью изомеров.

8 другом случае согласно данному изобретению соединение формулы! представляет собой один из чистых стереоизомеров.

Б качестве примеров в дополнение к упомянутым выше двум стереоизомерам можно еще указать следующие.

4-(3-атил-3.((Я*)пропилсул ьфинил)пропиламино-2-(R) îêñè-и ропокси) бензонитрил;

4-(3-атил-3-((3 )-пропилсульфинил)пропиламино-2(R)-оксипропокси) бензонитрил;

4-(3-атил-3-((й )-пропилсульфинил)пропиламино-2(S)-оксипропокси) бензонитрил, и

4-(3-атил-3-((S )-пропилсульфинил)пропиламино-2(S)-оксипропокси) бензонитрил.

Новую соль получают взаимодействием соединения формулы I с полистиролсульфоновой кислотой.

Полистиролсульфоновая кислота используется преимущественно в виде частиц малого размера.

Обычно полистлролсульфон-.f:.:.f ".ислОта сшита с дивинилЬензолом., при этом степень сшивки составляет предпочтительно

2-10%

Согласно изобретению в одном случае процесс получения соли закл очается в следу ощем: частицы малого размера полистиролсульфоновой кислоты в виде кислоты (Н ) или соли металлов, подходящих для

10 ионообменных реакций, таких как Na+, K+ или Са, добавляются к раствору соедине2+ ния, име ощего формулу!, Или к раствору соответствующей соли указанного соединения, в подходящей, соответственно, pearffN15 онной среде.

B соответствии сизобретением вдругой модификации процесса частицы малого размера полистиролсульфоновой кислоты в виде соли металлов, подходящих для ионо20 обменных реакций, упаковываются в колонку для ионообменных операций, куда затем наносится раствор соединения, име}ОщегО формулу! в виде соответствующей соли.

Пример 1. Полистиролсульфонат-4(3-атил-3-(пропилсульфинил)-и ропиламино2-оксипропокси)- бензонитрила, I(хорошо перемешанному раствору 4(3-атил-3-(пропилсульфинил)-пропиламино

-2-оксипропокси1бензонитрила {92,20 г) в

30 метаноле (900 мл} добавляли полистиролсульфоновую кислоту (63,15 г} lpN 0 C в атмосфере азота, Смесь подвергали. дальнейшему перемешиьани10 В течен!ге 18 ч.

Смолу фильтровали, промывали метанолом

35 (500 мл),, зкстрагировали зтанолом в ззfõ* тракторе Сокслета при комнатной температуре в.гечение ночи и, наконец, высушивали под вакуумом до постоянного веса. Анализ показал 59,3% связывания активного веще-.

40 ства.

Пример 2. Полистиролсульфонат-4(З-этил-3-(пропилсульф, HNII}-гi pon¹!BM!

-2-оксипропокси) бензонитрила.

К хорошо перемешанному раствору 4(3-3TNJI"3-(пропилсульфинил)-про INJlBMNHo2-оксипропокси)безони"рил х НС (5,5 г) в

30 мл смеси: этанол;вода (1:1) добавляли при комнатной температуре полистиролсульфонат натрия (5 г). Через 30 мин смолу

50 фильтровали и промывали три раза смесью этанола и воды (1:1), и затем высушивали под вакуумом до постоянной массы.

Анализ показал 32% связывание активного вещества.

Физические характеристики полистиролсульфоната по примерам 1 и 2. ИК (см }:

3401, 2965, 2928, 2223, 1605, 1509, 1458, 1411, 1305, 1261, 1224, 1172, 1122, 1033, 1007, 834, 668, 637, 513, 578, 548.

2004539

Температура плавления выше 200 С (разложение).

Пример 3. 4-(3-этил-3-(пропилсульфинил)пропилвмино-2-оксипропокси)бензонитрил.

2,15 г 4-(3-зтил-3-(пропилтио)пропиламино-2-оксипропокси) бензонитрилэ и 1,4 г и-толуолсульфоновой кислоты смешивали в

50 мл зтанола. Смесь охлаждали до -10 С и добэвляли к ней небольшими порциями 1,7 г m-хлорпербензойной кислоты. Смесь тщательно перемешивали в течение получаса при -10 С и в течение часа при комнатной температуре, после чего выпаривали. Остаток растворяли в дихлорметэне и затем промывали тремя порциями кэрбоната натрия и дважды водой, после чего подвергали высушиванию над сульфатом натрия, фильтрованию и выпэривэнию. Остаток в виде 2,3 г желтого маслянистого вещества очищали путем использования колоночной хроматографии. Сбоу: 1,4 г целевого вещества, ЯМР: С в СОС!з, 11,21; 11,33; 13, l1, 16,02; 20,30; 20,43; 47,41; 47,45; 49,69; 49,95;

52,18; 52,41; 54,29. 54,41; 56,06; 56,09; 66,08;

70,41; 70,49, 103,76; 115,09; 118,83; 133,62;

161,88 частей на миллион.

Пример 4. 4-(3-зтил-3-(пропилсульфинил)п ро пил а ми но-2(В)о к сии ропо кси)бе н зoнитр.

Окисление 4-(3-этил-3-(проп илтио) и ропиламино-2(Я)оксипропокси)бензонитрилэ

m-хлорпербензойной кислотой выполняли в соответствии с описанием для смеси с-ереоизомеров в примере 3, /а/о — 18,6 (С 1,0, СН1О!-!).

ЯМР: С в СОС!з; 11,35; 11,47; 13,30;

16,24; 20,47; 20.62; 47,59; 47,63; 49,83; 50,12, 52,30; 52,57; 54,53; 54,66, 56,28; 56,31; 66,.13;

70,52; 70,60; 104,08; 115,24; 119,02; 133,85;

162,0 частей нэ миллион.

Пример 5. 4-(3-этил-3-(пропилсульфинил)пропиламино-2(S) оксипропокси)бензонитрил.

Основное соединение получали согласно методу, описанному в примере 4 и примере 3. (а + 18,0 (С 1,0, СНзОН), ЯМР: С в СОС!з, 11,31; 11,43 13,26;

16,18; 20,41; 20,57: 47,53; 47.,58; 49,8; 50,08, 52,26; 52,53; 54,48; 54,61; 56,22; 56,24; 66,09;

70,48; 70,57; 104,0; 115,20; 118,97; 133,79;

161,96 частей нэ миллион, Любой из изомеров, полученных согласно методам в примерах 4 и 5, может заменить смесь стереоизомеров, использованную в примерах 1 и 2.

Пример 6. 4-(3-этил-3-((S*)-пропилсульфинил)пропилэмино-2-(R)-оксипропокси) бензонитрил.

„:1 0

Г .г

a) Этил(3 (S )пропилсульф нил)пропи ламин.

Горячий раствор 27,2 г (0,1 моль) (-)1,3,2-диоксэфосфорингн-5,5-диметил-2-окси-4-(2-метоксифенил)-2-оксида и 17,73 г (0,1 моль) рэцемического этил(3-пропилсульфинил)пропилэминэ в 750 мл ацетона и в 32,5 мл метанола оставляли охлаждаться до комнатной температуры, что обеспечивэло выход кристаллического материала

23,9 г. Эксперимент повторяли при концентрации 0,25 моль, что давало выход 53,0 г кристаллов. Обьединные сборы подвергали. пятикратной перекристгллизации из раствора ацетон-метанола, что давало конечный выход 8,95 г соли.

Раствор 15,06 r (0,0392 моль) триоктилэмина в дихлорметэне встряхивали с 19,6 мл

2 М соляной кислоты. После разделения фаз органический слой промывали водой. Органическую фазу, содержэщую хлорид триоктилэммония., перемешивали в течение

90 мин с раствором 8,8 г (0,0196 моль) указанной соли в воде, И снова после разделени". фэз органический слой промывали водой, Объединенные водные фа" û промывали дихлорметаном, после чего доводили рЛ! pQ 11,5 10 M раствором идроокиси натрия, Че1ырехкрэтнэя зкстрэкция дихлорметэном дэвэлэ выход 2.3 левоврэв,эющего эминооснования, условно обозначенного S. /à/о — 8,0, (с=1, СНзО!-!).

Я!ЛР: С В Ви,це соли с (+1,3,2-диоксэфосфоринэ — 5,5-диметил-2-окси-4-(2-метоксифенил)-2-оксидом); в СОС!з: !0,80; 12,95;

15,8!; 17,55: 19,49; 19,58; 20,41, 36,59; 36, 61;

42,37; 45,50; 48,73; 53,67; 54,71; 76,7Г: 76,83;

77,34; 109,63; 119,69; 1".6,42; 126,50: 128,33;

128,93; 155,83. б) (R)-4-(оксирэнилметокси)-бензонитрил.

Раствор 2,71 г (2S)-1-(4-циэнофенокси)3-метэнсульфонилоксипропэн-2-олэ в 40 мл

1,2-диметоксизтанэ перемешивали с 1,0 г порошкообрэзной гидроокиси натрия в течение 22 ч при комнатной температуре, После добэвления 10 мл насыщенного раствора хлористого натрия смесь дважды экстрагировали эфиром. В результате flo следующего промывания 5% бикэрбонэтом натрия, вblсушивэния над сульфатом магния, фильтрации и выпэривэния было получено 1,76 r коистэллического материала с точкой плавления 67,5 С, / а /и — 14,7 (С=1, ацетон), ЯМР; С в СОС!з; 44,40; 49,"1; 69,02;

104,59; И5,34, 118,95; 133,98; 161,66 частей нэ миллион.

2ОО4539 с) 4-(3-этил-3-((S )-пропилсульфинил)пропиламино-2(R)-оксинропокси) бенэонитрил.

Смесь 3 r этил (3-(S*)-пропилсульфинил)пропиламина и 3,18 r (R)-4-(оксиранилметокси)-бензонитрила подвергали кипячению с обратным холодильником в те чение 16 ч в 25 мл изопропилового спирта.

После выпаривания растворителя остаток растворяли в 2М соляной кислоте, промывали эфиром, доводили рН раствора до рН

11,5 используя 2М раствор гидроокиси натрия, и затем экстрагировали дихлорметаном, В результате выпаривания органической фазы было получено 6,11 r масла. С ЯМР в СВС!з, 11,23; 13,17; 16,08;

20,46; 47,41; 49,98; 52,41; 54,46; 56,11; 66,05;

70,50; 103,80; 115,13; 118,92; 133,69; 161,92 частей на миллион.

Пример 7. 4(3-этил-3-((R )-пропилсульфинил}пропиламино-2-(S)-оксипропок с и)бензонитрил. а) Этил{3-(R*)-пропилсульфинил)пропиламин.

Разделение рацемического атил(3-пропилсульфинила)пропиламина(+)- 1,3,2-диоксафосфори н а н-5,5-диметил-2-окси-4-(2-метоксифенил)-2-оксидом по аналогии с примером 1а привело к обра"îâàíèþ правовращающего аминооснования. Зто соединение, условно обозначенное В имеет следующие характеристики: /а/D +7,6

20 о (с=1, СНзОН). Ñ ЯМР (в виде соли с (+)-1,3,2-диоксафосфоринан-5,5-диметил-2- окси-4-(2-метоксифенил)-2-оксид), в СОС!з. 10,92; 13,07;

15,93; 17,66; 19;56; 19,70; 20,52; 36,72; 36,73;

42,48; 45,61; 48,85; 53,79; 54,82; 76,92; 76,96;

77,45, 77,49; 109,73; 119,81; 126,54; 126,62;

128,44; 129,06; 155,95. б) (S)-4-(оксиранилметокси)-бензонитрил.

Из 2,7 г (2й)!-(4-цианофенокси)-3-метансульфонилоксипропан-2-ола по аналогии с примером 6б получено 1,75 r кристаллического материала, точка плавления 68,0 С.

/Q /о + 14,5 (с=1, ацетон).

1зC ЯМР в CDCb: 44,21; 49,58; 68,90;

104,25; 115,20, 118,86; 133,80; 161,53, с) 4-(3-атил-3-((R )-пропилсульфинил)пропиламино-2(S)-оксипропокси) бензонитрил, Смесь 2,3 зтил({В )-3-пропилсульфинил)пропиламина и 3,18 г (S)-4- (оксиранплмет0кси)-6ензонитрила B 19 мл изопропилового спирта подвергали кипячению с обратным холодильником в течение

16 ч и последующей обработке по аналогии с примером 6 с, в результате чего было получено 4,1 г масла;

/а /D2O + 26,5О (с=1, СНзОН). С ЯМР в СОС!з: 11,16; 13,05; 15,96;

5 20,37; 47,38, 49,87; 52,37; 54,31; 56,05; 66,10;

70,47; 103,65; 115,06, 118,78; 133,55; 161,86.

Пример 8, 4-(3-атил-3-((R*)-пропилсул ьфинил)пропиламино-2(R)-оксипропокси) бензонитрил.

10 Смесь 2,3 r атил((В*)-3-пропилсульфинил)пропиламина и 2,5 r (R)-4-(оксиранилметокси)-бен зонитрила подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 16 ч в 19 мл изопропилового спирта

15 по аналогии с примером 6 с, В результате последующей обработки с использованием традиционных методов было .получено

4,2? г масла /а /р — 13-4 (с=1, СНзОН). С ЯМР в СОС!3: 11,58; 13,36; 16,29;

20 20,57; 47,70; 49,96; 52,41; 54,64; 56,36; 66,24;

70,63; 104,18; 115,33; 119,07; 133,91; 162,09.

Пример 9. 4-(3-атил-3-((Я*)пропилсульфинил)пропиламин-2(S)-оксипропокси

)бензонитрил.

25 Смесь 2,3 г атил-3-($*)пропилсульфинил)пропиламина 2,5 r (S)-4-(оксиранилметокси)-бензонитрила в 19 мл изопропилового спирта подвергали кипяче нию с обратным холодильником в течение

30 24 ч по аналогии с примером 6 с. В результате использования традиционных методов обработки было получено 3,65 r масла

/ а /у + 11,1 (с=1, СНзОН}, С ЯМР в СОС!з: 11,56; 13,33; 16,25;

35 20,54; 47,71, 49,92; 52,42; 54,53; 56,31; 66,33;

70,64; 104,03; 115,33; 119,06; 133,86; 162,11. . Важным различием между соединениями 4-(3-этил-3-(и ропилсульфинил)пропиламино-2-гидроксипропокси)бензонитрилом, 40 называемым альмокалантом (р-1NN), и полистиролсульфонатной солью 4-(3-этил-3(и ропил сул ь фи нил) и роп илам и но-2-гидроксипропокси)бенэонитрила является то. что альмокалант представляет собой продукт

45 масло с плохим запахом.

Полистиролсульфонат альмокалантакристаллическая соль, т.е, твердый продукт без запаха с гораздо более высокой стабильностью и несколько более высокой би50 одоступностью.

Цель изобретения — получение фармацевтического продукта, с которым можно было бы иметь дело в фармацевтическом производстве. Одним из основных условий

55 является получение твердого продукта, который мог бы использоваться в свободно сыпучих порошках, поскольку такие порошки позволяют получать однородную смесь в различных фармацевтичеСких композициях.

2004539

Было проведено испытание альмокаланта на стабильность, данные приведены ниже.

С7АБИ.;"{ ЬНОС Ь АЛ ЬМОКАЛА{-{ТА (лекарство в массе)

Комнатная температура

gr0 емя х,р"ане!-{ия

Разложение (площадь

%)

0,4

К 234/а ::: Оси=d -.{ие

,-{ 234/06 поли тиролсульфо{{а {

2 мес

5 мес

Повышенная температура (50 )

Время хранения

0,2

Разложение (площадь

{"{ 234/09

{-ОЛИ-;ТИРОЛсульфонат

Г.1 234/09 гидрохлорид

2 мес

1,6

4 недели

Стабильност. альмокаланта (Н 234/09) туре (50 С) в случае гидрохлорида было гокакоснованияиальмокаланта({-{234/09)как 30 раздо больше спустя 1 мес, чем в случае пол{{стиролсульфоната измеряли при ком- . полистиролсульфоната спустя 2 мес. на "oA температуре, а альмокаланта (Н 234/09) как гидрохларида и альмока- Другая цель изобретения — получение ланта (Н 234/09) как полистиролсульфоната —. фармацевтического продукта, который мог при г{овьш{енно{{ температуое (50ОС) соот- 35 бы быть привлекательным в качестве лекарветственно. Разложение l1p{{ KQMHBTHQA ства, т.е. плохой запах альмокаланта долтемпературе гораздо больше в случае осно-. жен быть устранен. То естьдополнительным ванна спустя 2 мес хранения, чем в случае . преимуществом полистиролсульфонатной

{Олистиролсульфо{{ата спустя 5 МВс хране- " соли альмокаланта является то, что этот про ил. Разложение при повышенной темпера- 40 дукт не имеет запаха.

Заяе!ггели приложили много усилий для получен;;{{; вердогс кристаллического продукта альмокаланта, а все обычно используемь{е фармацевтически приемлемые кислоты дают vGcl{0. 5

Ка>кдая попытка получения кристаллической со;и альмокаланта из коммерчески доступных кислот, утвержденных в качестве фармацевтических сырьевых:материалов

Уг{равла{{ием по продовольствию и медика- 10 ментам {FDA), терпела неудачу.

Пока единственными кислотами, да{ощими крисгаллические или твердые соли были кислый бифенил-2,2 -ди{ {лфосфонат и полистирО {сульфоновая кислота (пример 1), 15

Однако, кислый бкфенил- а2 -диилфосфонат не утвержден в качяс1 вс фармацевтиче ского сырьевого материала. Кроме того, существует большее подозрение, что Он дает токсически преобразованные поодукты 20 разложения, ";экие YBK 2,2 -дигидрооксибифенил и Г О Ому ";e применим как компо" нент в фармацевтических препаратах .

С pr y{.0A cTopoHL{ nor{{.cтиролсульфонова» кислота Одобрена как {ðÿpìàöåaòè÷å- 25 ский сырьевой материал..

Полистиролсульфоновая кислота дает твердую соль с 4-P-атил-3-(пропилсульфинил)пропиламино-2-гидроксипропскси) бензонитрилом, которая стабильна и имеет хорошие физические свойства для производства фармацевтических препаратов.

Поскольку кислота в соли является нерастворимым полимером, кислотная часть соли не абсорбируется в организме и поэтому не может давать какие-либо побочные токсикологические эффекты. Когда данная.полистиролсульфоновая кислота используется в соли с 4-f3-этил-3-(пропилсульфинил)пропиламино-2-гидроксипропокси) бенэонитрилом, соль обеспечивает хорошую абсорбцию лекарства с хорошей биодоступ- нОСтьЮ.

Хотя полистиролсульфонат имеет лишь слегка более высокую биодоступность, чем цитрат, следует также учитывать то, что цитрат является маслом с плохими свойствами для фармацевтических препаратов.