Способ получения беталактамов, имеющих боковые цепи аминотиазолуксусной кислоты, и 2-{([1-(2-амино-4-тиазолил)- 2-замещенная 2-оксоэтилиден]иминоокси)}-пропановая кислота

 

Использование: в качестве антибактериальных агентов или как промежуточные соединения для получения. Сущность изобретения: бета-лактамы с боковыми цепями аминотиазол (иминооксиуксусной кислоты) уксусной кислоты получают взаимодействием внутренней соли [(2S-транс)-3-амино-2-метил-4-оксо-1-азотидинсульфокислоты с метансульфонатной солью - 2-амино- α -[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино] -4-тиазолуксусная кислота, 2,5-диоксо-1-пирролидиниловым эфиром в присутствии основания.

Изобретение касается получения бета-лактамов, имеющих боковые цепи аминотиазол(аминооксиуксусной кислоты) уксусной кислоты, и их новых промежуточных продуктов. Такие соединения находят полезное применение, наряду с другими соединениями, как антибактериальные агенты или как промежуточные соединения для их получения.

Бета-лактамовое кольцо было известно еще с конца 19 века. С тех пор было открыто огромное количество пенициллинов, цефалоспоринов и монобактамов (См. патента США N 4775670 4.10.1988). Недавно было открыт антибиотик, называемый азтреонамом ("Азактам"), который имеет структуру H₂N (См. патент США N 4775670). Другим недавно открытым антибиотиком является тигемонам, который имеет структуру (См. патент США N 4533660). Другим недавно открытым антибиотиком является тигемонам, который имеет структуру CH₂- (См. патент США N 4 600 772); цефиксим, который имеет структуру: (Cмотри наряду с другими патент США N 4409214); и натрийкарумонам, который имеет структуру: (Cмотри наряду с другими европейскую патентную заявку N 93376 А2).

Эти антибактериальные агенты имеют боковые цепи аминотиазолил (иминооксиуксусной кислоты) уксусной кислоты. Многие такие соединения описаны в литературе; смотри, например, патентную заявку Великобритании N 2071650.

Таким образом, данный процесс имеет преимущество в том, что позволяет эффективно получать бета-лактамы; имеющие боковые цепи аминотиазолил (аминоуксусной кислоты) уксусной кислоты.

Согласно изобретению предусматривается способ получения соединения формулы в которой соединение формулы II или его кислотная или аминовая соль взаимодействует с бета-лактамом формулы III
в присутствии основания, после чего продукт I извлекается из реакционной смеси с использованием обычных процедур извлечения.

В соединениях I, II и III и во всем тексте описания указанные символы определены ниже:
R₁ - водород или группа алкокси с содержанием 1-4 атома С;
R₂ - водород, или группа алкила;
R₃ - водород, алкил или CH₂-O--NH₂; и
R₄ - водород, -OH, -SO^⊝₃M⊕ или -OSO^⊝₃M⊕ или R₃ и R₄ вместе друг с другом образуют
или R₅ и R₆ имеют одинаковые или различные значения и каждый представляет собой водород или алкил, или R₅ и R₆ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалкил;
R₇ представляет собой -N или -O-N где N представляет собой 4, 5, 6 или 7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее не менее одного атома азота, или такую группу, конденсированную с фенильным или замещенным фенильным кольцом;
M'⊕ и М⊕ каждый или оба представляют собой водород или катион; и Х' представ- ляет собой -OН, -ОАс, Br, -Cl или -
Кроме того, согласно изобретению предусматривается способ получения соединения I, в котором R₇ представляет собой -O-N , в котором двухосновная кислота формулы IV
R химически взаимодействует с алкилгалогеносиланом с образованием защищенного соединения формулы V
в которой Pro¹ представляет собой алкилсилил, которое химически взаимодействует в зоне основного процесса с оксисоединением формулы VI
HO- и реагентом сопряжения (например, с карбодиимидом, таким как дициклогексилкарбодиимид), с последующим удалением защиты посредством низшего спирта, в результате чего образуется соединение.

Соединение II может быть выделено как кислотная соль (например, соль галоидоводородной кислоты, сульфокислоты) или как аминовая соль (например, триэтиламмониевая соль). Соединение II затем реагирует с соединением III, как описано выше, с образованием соединения I.

Кроме того, согласно данному изобретению предусматривается получение соединения I, в котором R₁ представляет собой - в котором соединение формулы VII
где Pro² является защищающей группой (например, бензгидрилом или трет-бутилом) химически взаимодействует с соединением формулы VIII
R₈-O- где R₈ представляет собой алкилсульфонил, путем обработки основанием, в результате чего образуется защищенный сложный эфир формулы IХ
которое лишается защиты путем обработки его сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота, при желании в присутствии такого реагента как анизол, в результате чего образуется соединение формулы II. Соединение II, которое может быть выделено, как описано выше, затем химически взаимодействует с соединением III, как описано выше, с образованием соединения I.

Кроме того, согласно изобретению соединение II является новым продуктом, составляющим неотъемлемую часть данного изобретения, обычно оно используется для получения бета-лактамовых антибиотиков, имеющие боковые цепи аминотиазола (имуноуксусной кислоты) уксусной кислоты, как описано в данной заявке. В соединении II, группы R₅ и R₆ представляют собой предпочтительно метил или водород, и R₇ представляет собой
-O-N ,
-O-N или N .

Для соединения II и для способов данного изобретения R₁, R₂ и т.д. предпочтительно соответствуют заместителям в желаемых конечных продуктах: азтреонаме, тегемонаме, цефтазидине, цефиксиме и натрийкаруменаме. Однако данный прием применим для получения многих других антибиотиков, имеющих боковую цепь аминотиазол (иминооксиуксусной кислоты) уксусной кислоты.

Ниже перечислены определения различных понятий, используемых для описания данного изобретения. Эти определения относятся к понятиям, используемым во всем тексте данного описания (если нет других оговорок для конкретных примеров) как индивидуально, так и в целом для более широкой группы.

Термины "алкил" и "алкокси" охватывают углеводородные группы как с прямой, так и с разветвленной углеродной цепью, содержащие 1-10 атомов углерода. Термин "низший алкил охватывает группы, содержащие 1-4 атома углерода.

Термин "циклоалкил" охватывает циклические углеводородные группы, содержащие 3,4,5,6 или 7 атомов углерода в кольце. Термин "катион", используемый в данном описании, охватывает любой несущий положительный заряд атом или группу атомов.

"-SO₃⊝М⊕ " и "-OSO₃⊝М⊕ " заместители у атома азота бета-лактамов, отвечающих данному изобретению, охватывают все соли сульфокислоты. Фармацевтически пригодные соли являются предпочтительными для M⊕ и Mʹ⊕ , хотя полезны также и другие соли для очистки продуктов, отвечающих данному изобретению, или в качестве промежуточных соединений для получения фармацевтически пригодных солей. Катионовая группа солей, отвечающих данному изобретению, может быть получена как из органических, так и из неорганических оснований. Такая катионовая группа включает (но не ограничивается ими) следующие ионы: аммоний, замещенный аммоний, такой как алкиламмоний (например, тетра-н-бутиламмоний, называемый далее тетрабутиламмонием); щелочной металл, такой как литий, натрий и калий; щелочноземельный металл, такой как кальций и магний; пиридин; дихлоргексиламмоний; гидрабамин; бензатинин; холин; и N-метил-D-глюкамин.

Понятие "низший спирт" охватывает алкильные группы с содержанием 1-4 атомов углерода, связанных с гидроксильной группой. Примерами групп низшего спирта являются метанол, этанол, изопропиловый спирт и бутанол.

Термин "замещенный фенил" охватывает фенильную группу, замещенную 1, 2, или 3 аминами, галогеном, окси, трифторметилами, алкилами (с содержанием 1-4 атома С) или алкокси (с содержанием 1-4 атома С).

Выражение "4, 5, 6, или 7-членное гетероциклическое кольцо" относится к замещенным к незамещенным, ароматическим и неароматическим циклическим кольцам, имеющим один или более атомов (предпочтительно 1, 2 или 3) азота, кислорода или серы. Примерами заместителей являются оксо (=0), галоген, окси, нитро, амино, циано, трифторметил, алкил с содержанием 1-4 атома С, алкокси с содержанием 1-4 атома С, алкилсульфонил, фенил, замещенный фенил. Одним из типов "4,5,6 или 7-членного гетероцикла" является группа "гетероарила". Термин "гетероарил" охватывает также 4,5,6 или 7-членные гетероциклы, которые являются ароматическими соединениями. Примерами гетероарильных групп являются замещенные и незамещенные пиридин, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, имидазолил, тиазолил, тиадиазолил, триазинил, и тетразолил. Предпочтительными -N группами являются
-N ,, -N и
N . Исходное соединение, имеющее формулу Х является уже известным продуктом
H₂N В соединении Х и во всем тексте данной заявки R₉ представляет собой алкил с содержанием 1-4 атома С.

Соединение Х химически реагирует с алкилирующим агентом, таким как бромоизомасляная кислота, R₁₀ cложный эфир (предпочтительно этиловый эфир), бромоуксусная кислота, замещенные R₁₀ сложный эфир (предпочтительно этиловый эфир) или другие замещенные сложные эфиры бромоуксусной кислоты, при т-ре примерно 25-100^oC (предпочтительно примерно 80-90^o) в присутствии основания щелочного или щелочноземельного металла (например, карбоната калия или карбоната натрия) в органическом растворителе (например, в диметилформамиде), в результате чего образуется соединение формулы ХI
в которой R₁₀ представляет собой низкий алкил, фенил (низший алкил), дифенил (низший алкил) или замещенный фенил (низший алкил).

Соединение ХI омыляется в воде или в спиртовом растворителе водным основанием (например, гидратом окиси натрия или калия) при т-ре примерно 25-80^oC (предпочтительно 45-55^oC) cобразованием соединения формулы IV. Соединение IV в свою очередь реагирует с алкилгалогенсиланом (предпочтительно триметилхлорсиланом) при т-ре примерно 25-80^oC (предпочтительно примерно 45-55^oC)в органическом растворителе (предпочтительно диметилформамиде) с образованием соединения формулы V. Защищающей группой в соединении V (Pro ') является триалкилсилил или фенилдиалкилсилил (предпочтительно триметилсилил).

Соединение V реагирует с оксисоединением VI путем обработки реагентом сопряжения, таким как диизопропилкарбодиимид или дициклогексилкабодиимид (который предпочтителен) при т-ре примерно от -20 до 25^oC (предпочтительно примерно от -10 до 0^oC) в органическом растворителе например, этилацетате, дихлорметане, диметилформамиде) и затем защита удаляется путем обработки низшим спиртом (предпочтительно метанолом) в органическом растворителе (например, этилацетате, дихлорметане, диметилформамиде) при т-ре примерно от -20 до 25^oC (предпочтительно примерно от 0 до 10^oC) c образованием соединения II, в котором R₇ представляет собой -O-N . Когда R⁷ включает атом кислорода, как указано выше, то -N является предпочтительно или
Как возможный вариант, соединение II может быть образовано от известного соединения VII. В соединении VII, Pro² представляет собой защищающую группу, такую как дифенилметил (который предпочтителен) или трет-бутил. Согласно данному приему, соединение VI реагирует с алкилсульфонилгалогенидом (предпочтительно метансульфонилхлоридом) при т-ре примерно 10-30^oC в органическом растворителе (например, ацетонитриле) в присутствии основания (предпочтительно триэтиламина) с образованием соединения VIII. Соединение VII затем реагирует с соединением VIII, в котором -N представляет собой
N в органическом растворителе (например, ацетонитриле) в присутствии основания, такого как триэтиламин (который предпочтителен) трибутиламин, диизопропилэтиламин, в инертной атмосфере (например, в аргоне) при температуре примерно 10-40^oC (предпочтительно примерно 20-30^oC) c образованием соединения IХ.

Соединения IХ, в свою очередь, принимает защиту в результате обработки его сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота или метансульфокислота (которая предпочтительна) в инертной атмосфере (например, аргоне) в органическом растворителе (например, метиленхлориде) при температуре примерно от -30 до 20^oC (предпочтительно примерно от -20 до 0^oC) с образованием соединения II, в котором R₇представляет собой -N и предпочтительно представляет собой
Соединения II и III (которые могут быть получены непосредственно в зоне основного процесса, как описано в примере 2) в оптимальном варианте взаимодействуют при т-ре примерно от -10 до 20^oC в присутствии основания для контроля величины рН в пределах примерно 8,0-8,5 с образованием соединения I. Примерами оснований для использования в данной реакции являются триэтиламин, карбонат натрия, карбонат калия, гидрат окиси натрия, гидрат окиси калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, и т.д. Предпочтительным основанием является триэтиламин. Предпочтительной является соль соединения II, такая как аминовая соль метансульфокислоты, или кислая соль триэтиламина.

В случае, когда R₄ представляет собой -SO₃-М⁺, соединение III получается предпочтительно путем реакции соединения формулы ХII
Z- (в которой Z представляет собой бензилоксикарбонил и R₂' представляет собой алкил, арил, аралкил или алкиларил), сначала с комплексом галоидсульфокислота-пиридин (предпочтительно 2,6-лютидинхлорсульфокислота) в органическом растворителе. Прореагировавшее таким образом соединение ХII далее реагирует, предпочтительно в зоне основного процесса, с основанием, выбранным из числа гидроокисей, карбонатов и бикарбонатов щелочного металла (предпочтительно гидроокиси щелочного металла) в водном растворе с образованием соединения III, в котором одна из групп R₂ или R₃представляет собой водород, и R₄ представляет собой -OSO^-₃ М⁺. Другие условия реакции приведены в примере 2. Смотри патент США N 4386034.

Далее изобретение описывается со ссылкой на рабочие примеры. Эти примеры показывают предпочтительные принципы осуществления данного изобретения получения азтреонама, и они имеют целью иллюстрацию, а не ограничение данного изобретения. Все температуры даются в градусах Цельсия. Для краткой справки следует отметить, что соединение, полученное в части А примера, будет рассматриваться как "соединение А", и аналогичным образом соединения, полученные в частях В, С, D, и т.д., рассматриваются соответственно как соединения В, С, D и т.д.

П р и м е р 1. 2[[[1-(2-Амино-4-тиазолил)-2-[(2-метил-4-оксо-1- cульфо-3-азотидинил)амино]окси]-2-метилпропановая кислота
А. 1-[(Метилсульфонил)окси]-1Н-бензотриазол.

Оксибензотриазол (5,4 г) суспензируется в ацетонитриле (50 мл) и охлаждается до 16^oC в органе. Вводится триэтиламин (6,1 мл), и в результате получается слегка мутный бесцветный раствор. В него по каплям вводится в течение 3 ч раствор метансульфонилхлорида (4,7 г) в ацетонитриле (5 мл) для поддержания температуры ниже 30^oC. Полученный раствор перемешивается в течение 1 ч в бане при 16^oC, разбавляется этилацетатом (150 мл) и фильтруется для удаления твердой триэтиламин-хлористоводородной кислоты. Этот твердый продукт затем промывается этилацетатом (100 мл). Бесцветный фильтрат промывается водой - насыщенным хлоридом натрия (100мл) (1:1); водой - насыщенным хлоридом натрия - бикарбонатомнатрия (75 мл) в соотношении 1:1:1; водой - насыщенным хлоридом натрия в соотношении 1:1 (2х50 мл), и хлоридом натрия (50 мл), и высушивается над сульфатом магния. Раствор фильтруется, и фильтрат выпаривается в вакууме с образованием кристаллического соединения А (8,27 г; 97%). Согласно способу Itoh и др., Bull, Chem, Soc. Japan 51(II), стр. 3 320 - 3 329, 1978 г,получается выход 99%. Точка плавления 90-92,5^oC.

В. Дифенилметиловый сложный эфир (Z)-2-[[[1-(2-амино-4- тиазолил)-2-(3-оксо-1Н-бензотриазол-1-ил)этилиден] -амино] окси]-2-метилпропановой кислоты
и С. 1Н-бензотриазол-1-иловый сложный эфир (Z)-2-амино α-[[2-(дифенилметокси)-1,1-диметил-2-оксоэтил]имино] 4-тиазоловой кислоты.

Получается суспензия 2-аминотиазолил-4- -(бензгидрил-оксикарбонил α-диметилметоксиимино)-уксусной кислоты (7,04 г) в ацетонитриле (80 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Вводится триэтиламин (2,40 мл), в результате чего получается слегка мутный бесцветный раствор. Вводится соединение А (3,41 г) и в результате получается слегка мутный желтый раствор, который перемешивается в течение 4 ч при комнатной температуре. Анализ методом тонкослойной хроматографии показывает образование смеси 74:26 соединения В : соединения С.

Д. (Z)-2-[[[1-(2-Амино-4-тиазолил)-2-(3-оксидо -1Н-бензотриазол-1-ил)-2-метилпропановая кислота, дифенилметиловый сложный эфир, метансульфонатная соль (1:1).

Смесь В:С фильтруется, и фильтрат разбавляется 40 мл этилацетата и охлаждается до -12^oC в атмосфере аргона. Вводится по каплям метансульфокислота (1,0 мл) в течение 1-2 мин в раствор фильтрата, который затем перемешивается в течение 15 мин. Суспензия разбавляется этилацетатом (150 мл), перемешивается в течение 5 мин, фильтруется в атмосфере азота, промывается этилацетатом (120 мл) и высушивается в вакууме при комнатной температуре, и в результате получается соединение D в виде тонкого порошка белого цвета (7,1 г, выход 68% от соединения А).

Е. (Z)-2-[[[1-(2-Амино-4-тиазолил)-2- (3-оксидо-1Н-бензотриазол-1-ил)-2-оксоэтилиден] амино] окси] -2- метилпропановая кислота, метансульфонатная соль (1:1).

Соединение D (6,52 г) суспендируется в метиленхлориде (60 мл). Вводится анизол (2,0 мл), и суспензия охлаждается до -14^oС в аргоне. Вводится по каплям метансульфокислота (3,3 мл) в течение 1-2 мин, и раствор перемешивается в течение 2,5 ч при т-ре от -14 до -6^oC (примерно 0,5 ч при -14^oC, 1 ч при -10^oC, и 1 ч при -6^oC). Раствор разбавляется метиленхлоридом (50 мл) и медленно вводится этилацетат (300 мл) с такой скоростью, чтобы температура реакции поддерживалась менее 0^oC. (Для облегчения регулирования экзотермической реакции может использоваться баня -10^oC). Смесь перемешивается в течение 1,5 ч при -2^оС (хотя вполне достаточно полчаса), фильтруется в азоте, промывается этилацетатом (75 мл) и высушивается в вакууме и в результате получается соединение Е в виде тонкого белого порошка (4,457 г, выход 91,6% ).

F. [2S-[2 α, 3 β(Z)]]-3-[[(2-Амино-4-тиазолил)- [(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил] -амино]-2-метил-4-оксо -1-азотидин- сульфокислота.

Cоединение D из примера 2 (0,901 г) суспендируется в 30%-ном водном этаноле (9,8 мл), и охлаждается до -6^oC. Вводится триэтиламин (3,0 мл), в результате получается прозрачный бесцветный раствор. В виде отдельный порций вводится соединение Е (2,44 г) в течение 1 ч, раствор промывается водным этанолом (0,7 мл). Этот раствор перемешивается дополнительно в течение 2 ч при т-ре от -6 до -3^oC. Вводится по каплям концентрированная соляная кислота (1,75 мл) и в течение 2 мин начинает выпадать в осадок продукт - соединение F. Смесь отстаивается в течение 2,5 ч при от -3 до 0^oC, фильтруется и твердый осадок промывается водой - этанолом (95%) 1 : 1 (2 х 2 мл), и этанолом (2 х 2 мл), и высушивается в течение 16 ч при комнатной температуре в вакууме, и в результате получается соединение F (2,38 г, выход 81 мол.%, неоткорректировано), образующее сольват с водным этанолом.

П р и м е р 2. [2S-[2 α,3 β (Z)]]-3-[[(2-Амино-4-тиазолил)[(1- карбокси-1-метилэтокси)имино] ацетил] амино]-2- метил -4-оксо- 1-азотидинсульфокислота.

А. Этиловый сложный эфир (Z)-2-амино- α-[(2-этокси-1,1-диметил-2-оксоэтокси)имино]-4-тиазолуксусной кислоты.

Сложный этиловый эфир 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-оксииминоэтановой кислоты (100 г) растворяется в 300 мл диметилформамида при комнатной температуре в трехгорлой круглодонной колбе, снабженной механической лопастной мешалкой, термометром и обратным холодильником. Вводятся бромоизомасляная кислота, сложный этиловый эфир (100 г) и измельченный карбонат калия (64 г) и смесь нагревается до 85^oC в течение 4-5 ч до тех пор, пока тонкослойная хроматография (ILC) не будет показывать полное прекращение реакции. Затем реакционная смесь охлаждается до 40^oC, медленно вводится в 1000 мл ледяной воды, и перемешивается в течение 1 ч при 15-20^oC. Полученный осадок отверждается и извлекается отсосом. Осадок фильтрации промывается водой (4 300 мл) до тех пор, пока фильтрат не будет показывать нейтральное значение рН, и высушивается (в полочной сушилке или сушилке с псевдосжиженным слоем) при т-ре 30^oC и получается соединение А (147 г).

В. (Z)-2-Амино- α-[(1-карбокси-1-метил-этокси)-имино] -4-тиазолуксусная кислота.

Гранулы гидрата окиси калия (40 г, содержание 85%) растворяются в 500 мл воды в трехгорлой круглодонной колбе, снабженной механической лопастной мешалкой, рН-электродом и термометром (температура может повышаться до 50^oC). Вводится соединение А (100 г), и суспензия поддерживается при 50^oC. Спустя 1-2 ч осадок исчезает, и величина рН снижается до II. Прозрачный раствор показывает завершение реакции, которое подтверждается тонкослойной хроматографией (ТLC). Температура доводится до 20^oC, и величина рН доводится до 2,0 посредством концентрированной соляной кислоты (примерно 60 мл). Осаждается соединение В. Осадок перемешивается в течение 1 ч при 20^oC, извлекается путем отсасывания, промывается водой (4 х 250 мл) и высушивается при 40^oC (в полочной сушилке или сушилке с псевдоожиженным слоем) до конечного содержания воды 7-10% . Полученный сырой продукт суспендируется в изопропаноле (400 мл), нагревается с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждается до 20^oC, извлекается путем отсасывания, промывается изопропанолом (3x 50 мл), высушивается при 40^oC в вакууме с образованием 71 г соединения В, с конечным содержанием воды менее 0,3%.

С. (Z)-2-Амино-α-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино] -4- тиазолуксусная кислота, 2,5-диоксо-1-пирролидиниловый сложный эфир, метансульфонатная соль.

Соединение В (109,2 г) вводится в диметилформамид (500 мл) в 1-литровой колбе, 300 мл диметилформамида отгоняется во вращающемся испарителе. Вводится триметилхлорсилан (70 мл) при 50^oC и осуществляется перемешивание в течение 15 мин. Избыток триметилхлорсилана удаляется в вакууме, и оставшийся раствор вводится в 1-литровую трехгорлую колбу, снабженную термометром, магнитной мешалкой (стержневой) и капельной воронкой. Затем раствор охлаждается до -5^oC в бане со смесью лед/хлорид натрия. Вводится при перемешивании 50 г N-оксисукцинимида и перемешивание продолжается в течение 3 мин.

Дициклогексилкарбодиимид (95 г) растворенный в этилацетате (450 мл) вводится с перемешиванием через капельную воронку с такой скоростью, (45-60 мин), чтобы температура не превышала 5^oC (требуется наружное охлаждение). Перемешивание продолжается при 0^oC в течение 2 ч, после чего тонкослойная хроматография показывает полноту протекания реакции. Вводится триэтиламин (30 г) при 0^oC через капельную воронку в течение 1 мин, выпавший осадок фильтруется, слежавшийся на фильтре осадок промывается смесью этилацетат-диметилформамид 4: 1 (200 мл) и этилацетатом (100 мл), и маточный раствор охлаждается до 5^oC. Вводится метанол (20 мл), затем метансульфокислота (36 мл) в течение 5 мин с одновременным перемешиванием при 5^oС в течение 20 мин. Затем смесь фильтруется, промывается этилацетатом (200 мл) и высушивается в вакууме при 25^oC и в результате получается 185,0 г (78,3%) соединения С. В другом цикле с использованием 54,6 г соединения В выход соединения С составляет 95,0 г (80,5%).

D. Мононатриевая соль(2S-транс)-2-метил-4-оксо-3- [[фенилметокси)карбонил]амино]-1-азотидинсульфокислоты 2,6-лютидин (8,4 мл) растворяется в метиленхлориде (252 мл) и охлаждается до -20^oC. Медленно вводится хлорсульфоновая кислоты (22,4 мл) в течение примерно 70 мин, с поддержанием температуры ниже -10^oC. После выдержки раствора при -10^oC в течение 30 мин, вводится сложный метансульфонатоэфир N-[(фенилметокси) карбонил)] -L-треонинамида (30,0 г) с одновременным перемешиванием при -10^oC до тех пор, пока реакция не прекращается, что определяется методами жидкостной хроматографии высокого разрешения (HPLC) и тонкослойной хроматографии (ТLC) (при элюировании этилацетатом-метанолом в соотношении 8:2, наполнитель силикагель Merck).

Затем реакционная смесь вводится в 200 мл ледяной воды с температурой, поддерживаемой ниже 5^oС, и образуется желто-коричневая эмульсия. Величина рН доводится примерно до 8,3 посредством гидрата окиси натрия (примерно 190-200 мл) с охлаждением для предотвращения повышения температуры более 4^oC. Происходит разделение фаз и водная фаза повторно экстрагируется хлористым метиленом (112 мл). Затем водная фаза нагревается и поддерживается при т-ре 35-40^oC, и величина рН поддерживается равной 8,0 (9,5 мл 5-нормальном гидратом окиси натрия) до тех пор, пока реакция не прекращается (как показывают методы HPLC и ТLC, как описано выше). Растворенный хлористый метилен затем отгоняется при 40^oC при пониженном давлении (примерно 400 мБар) в течение 30 мин. В течение 2 ч после этого раствор охлаждается до 5^oC и перемешивается в течение 30 мин. Полученный осажденный продукт извлекается путем отсасывания, промывается в ледяной воде (7x 20 мл) и высушивается, и в результате получается соединение D с выходом 27,25 г. Е. Внутренняя соль [(2S-транс)-3-амино-2-метил-4-оксо-1-азотидинсульфокислоты.

150 г натриевой соли из части D суспензируется в I 400 мл метанола-воды (I:I) в двухлитровой трехгорлой круглодонной колбе, снабженной механической мешалкой, газовводным патрубком и рН-электродом (потенциометрическим электродом). Колбу продувают азотом, вводят в нее палладий на угольном носителе (30,0 г), пропускают сильный водородный поток через данную смесь. Анализ показывает полноту реакции при рН = 7,0. Раствор фильтруется путем отсасывания через Diacel и осадок на фильтре промывается 100 мл смеси метанол/вода (1:1).

F. [2S-[2 α, 3 β (Z)]]-3-[[2-Амино-4-тиазолил)- [(1-карбокси-1-метилэтокси)имино] ацетил]-2-метил-4-оксо-1- азотидинсульфокислота
Фильтрат из части Е переносится в 4-литровый химический стакан, снабженный механической мешалкой, рН-электродом, термометром и капельной воронкой. Температура доводится до 0^oC, и величина рН доводится до 8,0 посредством триэтиламина. Вводится отдельными порциями соединение С (225,5 г), и величина рН поддерживается равной 8,0-8,5 посредством триэтиламина. После того как анализ методом ТLC подтверждает полноту реакции, величину рН доводят до 4,3 посредством концентрированной кислоты. Вводят Diacel (10 г) и осуществляется перемешивание в течение 10 мин. Diacel удаляют путем фильтрации, и осадок на фильтре промывают 100 мл смеси метанол/вода (1:1). Фильтрат подкисляют концентрированной соляной кислотой насколько возможно быстро до величины рН = 1,3 при ≅ 10^oC. Затем раствор затравливается кристаллами, и перемешивание прекращается в течение 19 мин. Далее раствор охлаждается до 0^oC и перемешивание осуществляется в течение 30 мин. Осажденный продукт извлекается путем фильтрации, и осадок на фильтре промывается холодной смесью метанол/вода (2 х 100 мл). Продукт высушивается в вакууме до тех пор, пока содержание воды в нем не будет составлять 12%. Выход: 174,2 г (90,0%).

Формула изобретения

1. Способ получения беталактамов, имеющих боковые цепи аминотиазолуксусной кислоты, общей формулы I
H₂N
где R₁ - водород или C₁ - C₄ - алкоксигруппа;
R₂ - водород или алкил;
R₃ - водород, алкил или группа -CH₂-O--NH₂
R₄ - водород или группа -C₆H₄-OH,
SO^-₃M⊕, OSO^-₃M⊕ или R₃ и R₄ вместе образуют
CH₂-Xʹ или CH=CH₂;
R₅ и R₆ - одинаковые или различные, каждый - водород или алкил или
R₅ и R₆ вместе с углеродом, с которым они связаны, образуют циклоалкил;
Mʹ⊕и M⊕ - водород или катион;
Xʹ- OH, OAc, Br, Cl или
отличающийся тем, что соединение общей формулы II
H₂N
где R₅ и R₆ имеют указанные значения;
R₇ - группы
-O-N
-O-N
N
или его кислотную или аминовую соли подвергают взаимодействию с беталактамом общей формулы III

где R₁ - R₄ имеют указанные значения,
или его солью или внутренней солью в присутствии основания с последующим выделением целевого продукта.

2. Способ получения беталактамов, имеющих боковые цепи аминотиазолуксусной кислоты, общей формулы I

где R₁ - водород или C₁ - C₄-алкоксигруппа;
R₂ - водород или алкил;
R₃ - водород, алкил или группа CH₂-C-NH₂;
R₄ - водород или группа -C₆H₄-OH,
SO₃⊝Mʹ⊕, OSO₃⊝M³ или R₃ и R₄ вместе образуют
CH₂-X₁ или H=CH₂;
R₅ и R₆ - одинаковые или различные, каждый водород или алкил или вместе с углеродом, с которым они связаны, образуют циклоалкил;
Mʹ⊕ - водород или катион;
Xʹ- OH, OAc, Br, Cl или,
отличающийся тем, что соединение общей формулы IV

подвергают взаимодействию с алкилгалогеносиланом с образованием соединения общей формулы V
H₂N
где PrO₁ - алкилсилил;
R₅ и R₆ имеют указанные значения,
которое затем подвергают взаимодействию с соединением общей формулы VI
H - R₇,
где R₇ - группы
-O-N ,
-O-N ,
N
с последующим удалением защитной группы с помощью низшего спирта с образованием соединения общей формулы VII
H₂N
где R₅ - R₇ имеют указанные значения,
которое затем в свободном виде или в виде кислотной или аминовой соли подвергают взаимодействию с беталактамом общей формулы III

где R₁ - R₄ имеют указанные значения,
или его солью или внутренней солью в присутствии основания.

3. Способ получения беталактамов, имеющих боковые цепи аминотиазолуксусной кислоты, общей формулы I

где R₁ - водород или C₁ - C₄ алкоксигруппа;
R₂ - водород или алкил;
R₃ - водород, алкил или группа CH₂-O-NH₂;
R₄ - группа -C₆H₄-OH,
SO₃⊝Mʹ⊕или OSO₃⊝M⊕ или R₃ и R₄ вместе образуют
CH₂-Xʹ или H=CH₂;
R₅ и R₆ - одинаковые или различные, каждый водород или алкил или вместе с углеродом, с которым они связаны, образуют циклоалкил;
Mʹ⊕ - водород или катион;
Xʹ- OH, OAc, Br, Cl или
отличающийся тем, что соединение общей формулы VII

где PrO₂ - защищающая группа;
R₅ и R₆ имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы VIII
R₈ - R₇,
где R₈ - алкилсульфонил
R₇ - группы
-O-N ,
-O-N,
N
в присутствии основания с образованием соединения общей формулы IX
H₂N
где R₅ - R₇ и PrO₂ имеют указанные значения,
с последующим удалением защитной группы с помощью алкилсульфокислоты и образованием соединения общей формулы II
H₂N
где R₅ - R₇ имеют указанные значения,
которое затем в свободном виде или в виде кислотной или аминовой соли подвергают взаимодействию с беталактамом общей формулы III
H₂N
где R₁ - R₄ имеют указанные значения,
или его солью или внутренней солью в присутствии основания.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в соединении общей формулы I R₁ - водород; одна из групп R₂ или R₃ - водород, а другая - метил; R₄- -SO₃⊝M⊕ , R₅ и R₆ - метил, M⊕ - водород или катион.

5. Способ по п.2, отличающийся тем, что в соединении общей формулы II R₁ - водород, одна из групп R₂ или R₃ - водород , другая - метил; R₄- -SO₃⊝M⊕, R₅ и R₆ - метил и M⊕ - водород или катион.

6. Способ по п.3, отличающийся тем, что в соединении общей формулы I R₁ - водород; одна из групп R₂ или R₃ водород, другая - метил, R₄- -SO₃^-M⁺; R₅ и R₆ - метил; M⁺ - водород или катион.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве основания используют триэтиламин.

8. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве основания используют триэтиламин.

9. Способ по п.3, отличающийся тем, что в качестве основания используют триэтиламин.

10. Способ по п.2, отличающийся тем, что алкилгалогеносиланом является триметилхлорсилан.

11. Способ по п.3, отличающийся тем, что алкилсульфокислотой является метансульфокислота.

12. Способ по п. 3, отличающийся тем, что в соединении общей формулы VIII R₈ - метилсульфонил.

13. 2-{[1-(2-Амино-4-тиазолил) -2-замещенная-2-оксоэтилиден] иминоокси} -пропановая кислота общей формулы

где R₅ и R₆ одинаковые или различные, - водород или алкил или вместе с углеродом, с которым они связаны, образуют циклоалкил,
R₇ - группы -O-N, -O-N, N.