Морфолиноглиоксим в качестве промежуточного продукта при получении 3-морфолино-4-хлор-1,2,5-тиадиазола и способ его получения

 

Использование: в качестве промежуточного продукта при получении 3 - морфолино - 4 - хлор - 1,2,5 - тиазиазола - ключевого соединения в синтезе препарата "Тимолол". Сущность изобретения: продукт - морфолиноглиоксим. БФ. C₆H₁₁N₃O₃ Т. пл. 130-132°С выход 95% Реагент 1: хлорглиоксим. Реагент 2: морфолин. Условия реакции: в среде растворителя, при соотношении реагент 1: реагент 2, равном 1:2, при 18-25°С в течение 0,5 ч. 1 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к новому химическому соединению класса замещенных глиоксимов - морфолиноглиоксиму формулы - N O, (I) которое находит применение в качестве промежуточного продукта при получении 3-морфолино-4-хлор-1,2,5-тиадиазола (3), являющегося ключевым соединением в синтезе лекарственного препарата Тимолол, широко используемого в офтальмологии для лечения глаукомы, а также к способу его получения.

Известный способ получения соединения 3 основан на взаимодействии 3,4-дихлор-1,2,5-тиадиазола (2) при высокой температуре (110^оС) с 4-кратным избытком морфолина в течение 2,5 ч с выходом 95: (3) Полупродукт в синтезе (3) 3,4-дихлор-1,2,5-тиадиазол (2) может быть получен несколькими способами: из дициана, α-аминоацетонитрила и дихлорглиоксима _____→ (2) Впервые (2) был получен взаимодействием дициана с двуххлористой серой (способ 1а) в присутствии тетраэтил- аммонийхлорида при - 30^оС (либо в тетрагидрофуране при - 80) с последующей выдержкой при комнатной температуре в течение 2 ч. Выход составляет 88%.

Модификация данного способа, заключающаяся в том, что дициан обрабатывают хлористой серой (способ 1б) в диметилформамиде при 80^оС в течение 5 ч, позволяет получить (2) с выходом 90%.

Несмотря на высокий выход (2) способ (1а,б) не пригоден для реализации в промышленности ввиду высокой токсичности дициана.

Известен также способ получения (2) взаимодействием бисульфата α-аминоацетонитрила с хлором и хлористой серой (способ 2) в среде диметилформамида в течение 5 ч с выходом 80%.

Однако дефицитность исходного α-аминоацетонитрила делает этот способ получения (2) не целесообразным для разработки технологического процесса на его основе.

Наиболее перспективным в технологическом отношении является способ получения (2) путем взаимодействия дихлорглиоксима с двуххлористой серой (способ 3) в среде диметилформамида при 25-30^оС в течение 2 ч. Выделяют продукт отгонкой с паром с выходом 67%.

Этот способ основан на доступном дихлорглиоксиме, который получают хлорированием глиоксима с выходом 50%: + 2HCl Таким образом, суммарный выход целевого 3-морфолино-4-хлор-1,2,5-тиадиазола составляет 32%, считая на глиоксим.

Существенными недостатками (2) как промежуточного соединения для синтеза Тимолола являются его высокая летучесть, токсичность, условия выделения из реакционной массы и взаимодействия с морфолином: для выделения (2) необходимы отгонка с паром и экстракция пентаном; проведение реакции с морфолином и дозирование (2) при высоких температурах (105-110^оС).

Применение этого соединения в качестве промежуточного создает трудности при осуществлении данного способа получения 3-морфолино-4-хлор-1,2,5-тиадиазола в промышленных масштабах, так как необходимо использовать:
высокотемпературные теплоносители,
специальную аппаратурную схему,
кислотостойкое оборудование,
значительные количества высокотоксичного газообразного хлора на стадии получения дихлорглиоксима.

Таким образом, разработка более технологичного способа получения 3-хлор-4-морфолино-1,2,5-тиадиазола - ключевого соединения в синтезе жизненно необходимого лекарственного средства Тимолола, свободного от перечисленных выше недостатков, является актуальной задачей.

При решении этой задачи удалось получить новое устойчивое кристаллическое вещество - морфолиноглиоксим. Реализация данного изобретения позволяет получить следующий технический результат:
упростить известный способ получения 3-морфолино-4-хлор-1,2,5-тиадиазола, повысить его технологичность;
существенно повысить выход 3-морфолино-4-хлор-1,2,5-тиадиазола (≈ на 10%);
расширить сырьевую базу для его получения.

Морфолиноглиоксим получают при взаимодействии хлорглиоксима с 2-кратным избытком морфолина в среде органического растворителя (диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, этилацетат) при температуре 18-20^оС в течение 30 мин:
- + HNO __→ - NO + ONH·HCl
Выход морфолиноглиоксима достигает 95%.

Морфолиноглиоксим, перекристаллизованный из воды (в соотношении 1:8) или из этанола (в соотношении 1:4), представляет собой бесцветное кристаллическое вещество с т.пл. 130-132^оС.

Полученное вещество идентифицировано элементным анализом, ИК-спектроскопией, тонкослойной хроматографией, а также синтезом на его основе 3-морфолино-4-хлор-1,2,5-тиадиазола, идентичного с заведомым образцом.

Следует отметить, что исходный продукт в синтезе морфолиноглиоксима - хлорглиоксим - является доступным веществом. Его получают хлорированием глиоксима с выходом 88%.

Обработка морфолиноглиоксима хлористой серой в среде диметилформамида при 18-25^оС приводит к получению 3-морфолино-4-хлор-1,2,5-тиадиазола с выходом 50%:

Новый технический результат достигнут за счет применения в качестве промежуточного продукта более устойчивого кристаллического вещества - морфолиноглиоксима, что:
1) избавляет от необходимости отгонки с паром легколетучего, токсичного 3,4-дихлор-1,2,5-тиадиазола, так как морфолиноглиоксим выделяют обычным способом - фильтрованием;
2) позволяет снизить температуру синтеза 3-морфолино-4-хлор-1,2,5-тиадиазола со 110^оС до комнатной;
3) позволяет повысить выход целевого 3-морфолино-4-хлор-1,2,5-тиадиазола на 10%, считая на глиоксим.

Заявленное техническое решение обладает изобретательским уровнем, поскольку в результате не описанной ранее реакции взаимодействия хлорглиоксима с морфолином, авторы получают новое кристаллическое вещество - морфолиноглиоксим.

Разработанный авторами способ получения 3-морфолино-4-хлор-1,2,5-тиадиазол, в котором в качестве промежуточного соединения используют морфолиноглиоксим, достаточно технологичен для реализации в промышленности.

П р и м е р 1. Получение морфолиноглиоксима.

К раствору 12,2 г (0,1 моль) хлорглиоксима в 200 мл этилацетата при 15-20^оС прибавляют по каплям 17,4 г (0,2 моль) морфолина в 40 мл этилацетата. Реакционную массу выдерживают при 18-20^оС в течение 30 мин. Выпавшие кристаллы морфолиногидрохлорида отфильтровывают и после удаления этилацетата получают 16,4 г (95%) морфолиноглиоксима с т.пл. 130-132^оС (из этанола).

Найдено,%: C 41,5; H 6,4; N 24,3.

C₆H₁₁O₃N₃.

Вычислено,: C 41,62; H 6,36; N 24,28.

ИК-спектр, ν, см^-1: 3280, 2845, 1605 (С), 1510, 1455, 1395 (С), 1265 (С), 1190, 1120 (С), 1100, 1080, 1020, 1000 (С), 950, 870, 805, 645.

П р и м е р 2. Получение 3-морфолино-4-хлор-1,2,5-тиадиазола.

К смеси 40,3 мл (67,5 г, 0,5 моль) хлористой серы в 82 мл диметилформамида прикапывают раствор 17,3 г (0,1 моль) морфолиноглиоксима в 40 мл диметилформамида в течение 2-3 ч при 20-25^оС. Выдерживают реакционную массу в течение 2 ч при 20-25^оС и разбавляют 250 мл ледяной воды. Продукт экстрагируют хлористым метиленом (3х100 мл). Раствор хлористого метилена промывают 50 мл холодной воды, сушат над MgSO₄ и отгоняют растворитель. Получают 10,3 г (50%) продукта с т.пл. 44-45^оС.

ИК-спектр полученного соединения идентичен со спектром 3-морфолино-4-хлор-1,2,5-тиадиазола, синтезированного из дихлорглиоксима.

ТСХ образцов, полученных из морфолино- и дихлорглиоксимов - аналогичны: R_f (хлф) 0,48 (силуфол UV = 254).

Элементный анализ сделан на элементном анализаторе фирмы Perkin-Elmer, модель 240.

ИК-спектры сняты на спектрофотометре "Spekord 75JR" в диапазоне волновых чисел 4000-400 см^-1, образцы приготовлены в виде пленки из ацетона на стекле из NaCl.

Формула изобретения

МОРФОЛИНОГЛИОКСИМ В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНОГО ПРОДУКТА ПРИ ПОЛУЧЕНИИ 3-МОРФОЛИНО-4-ХЛОР-1,2,5-ТИАДИАЗОЛА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ.

1. Морфолиноглиоксим формулы

в качестве промежуточного продукта при получении 3-морфолино-4-хлор-1,2,5-тиадиазола.

2. Способ получения морфолиноглиоксима, отличающийся тем, что хлорглиоксим подвергают взаимодействию с двукратным избытком морфолина в среде растворителя при 18 - 25^oС в течение 0,5 ч.