Способ получения 1-алкоксикарбонилметилпирролидонов-2

 

Назначение: в качестве промежуточного продукта в синтезе лекарственного препарата пирацетама, обладающего ноотропным действием. Сущность изобретения: продукт - 1 - алкоксикарбонилметилпирролидоны - 2 общей формулы 1, указанной в описании изобретения. Усовершенствованный способ получения соединений 1 заключается в том, что пирролидон - 2 подвергают взаимодействию с алкоголятом натрия NaOCH₃ или NaOC₂H₅ в среде сухого неполярного апротонного растворителя с последующим удалением образующегося спирта азеотропной отгонкой. К полученной реакционной массе, содержащей натриевую соль пирролидона - 2, добавляют хлорид триэтилбензиламмония, или катамин АВ, или иодид тетрабутиламмония, взятых по отношению к пирролидону - 2 в количестве 0,5 - 5 мол.%, полученную реакционную массу, содержащую соответствующую четвертичную аммонийную соль пирролидона - 2, подвергают обработке метиловым или этиловым эфиром монохлоруксусной кислоты при комнатной температуре, с последующим удалением образовавшегося хлористого натрия в виде крупнокристаллического осадка фильтрованием, полученный целевой продукт в виде темно-красной жидкости перегоняют. Выход соответствующих соединений 1 74%, т. кип. 127 - 131°С/5 мм рт. ст. и 72 - 84%, т. кип. 120 - 135°С/2 мм рт. ст.

Изобретение относится к химии пирролидонов и касается усовершенствованного способа получения известных соединений алкоксикарбонилметилпирролидонов-2 общей формулы I где AlK метил (Ia), этил (Iб).

Соединения являются ключевыми соединениями в синтезе известного лекарственного препарата пирацетама (1-карбамидометилпирролидона-2) формулы II Пирацетам родоначальник и наиболее важный представитель нового класса психотропных препаратов ноотропов (I).

Известны два основных способа получения соединений общей формулы I.

Известен способ получения соединения Iб (2), заключающийся в том, что пирролидон-2 (III) алкилируют диметилсульфатом в среде бензола при кипячении, образующийся метилсульфатный комплекс (IV) обрабатывают водным поташом, образующийся 0-метилбутиролактим (V), не выделяя или выделив, подвергают алкилированию этиловым эфиром хлоруксусной кислоты при 150-160^оС согласно схеме.

Схема способа-аналога (2) CH₃SO^-₄ Целевой продукт Iб перегоняют в вакууме.

Получают Iб с выходом: 57% считая на исходный III (продукт V не выделяют), 73% считая на V (с выделением продукта V). Содержание основного вещества не указано, т.кип. 110-125^оС (при 3 мм рт.ст.).

Основные недостатки способа-аналога: относительно низкий выход (57%) целевого продукта I; применение высокотоксичного диметилсульфата; необходимость утилизации образующегося токсичного газообразного хлористого метила, что требует применения дорогостоящего оборудования для его обезвреживания.

Известен способ синтеза соединений общей формулы I, который основан на получении металлической соли пирролидона-2 с последующим ее алкилированием (3).

Данный способ является наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату аналогом заявляемого способа (т.е. прототипом) и заключается в том, что пирролидон-2 (III) обрабатывают алкоголятом натрия формулы VI NaOAIK где АIK метил, этил, в среде сухого толуола в токе инертного газа (с последующим удалением спирта азеотропной отгонкой). Полученную реакционную массу, содержащую образующуюся натриевую соль пирролидона-2, обрабатывают метиловым или этиловым эфиром хлоруксусной кислоты формулы VII ClCH₂COOAIK где AIK метил, этил при 0-5^оС с последующей выдержкой ее при комнатной температуре (20^оС) в течение 15-20 ч.

Схема способа-прототипа (3) +NaOAlk _____→ Na⁺
где AIK метил, этил.

Целевой продукт выделяют следующим образом. К реакционной массе, представляющей собой толуольный раствор целевого продукта, где находится во взвешенном состоянии мелкодисперсный хлористый натрий, образующийся в процессе реакции, добавляют воду в количестве, необходимом для полного удаления хлористого натрия из толуольного слоя, промытую толуольную фракцию упаривают и перегоняют.

Получают целевые продукты, считая на исходный III, с выходом: Ia-70% т. кип. 118-123^оС (5 мм рт.ст.), Iб 72-75% т.кип. 144-148 (16 мм рт.ст.).

Содержание основного вещества в целевом продукте не указано.

При воспроизводстве данного способа авторами заявки продукт Iб получен с выходом 67% содержанием основного вещества 71% т.кип. 122-123^оС (3 мм рт.ст. 3).

Основные недостатки способа-прототипа.

Трудоемкость выделения целевого продукта. Связано это с тем, что в процессе реакции, наряду с целевым продуктом, образуется и хлористый натрий, причем в виде мелкодисперсного порошка, удаление которого из реакционной массы, представляющей собой толуольный раствор целевого продукта, путем обычного отфильтровывания невозможно, и поэтому для выделения целевого продукта из такой реакционной массы ее подвергают многократному промыванию большим объемом воды (400 мл воды на 1 моль натриевой соли), что вызывает гидролиз целевого продукта (омыляется сложно-эфирная группировка в соединении I) и приводит к образованию неутилизируемых сточных вод. Длительность процесса (выдержка реакционной массы 20 ч).

Указанные недостатки затрудняют создание отечественного промышленного производства соединений общей формулы I.

Целью изобретения является упрощение процесса.

Поставленная цель достигается заявляемым способом получения 1-алкоксикарбонилметилпирролидона-2 общей формулы I, заключающимся в том, что пирролидон-2 (III) подвергают взаимодействию с алкоголятом натрия формулы VI
NaOAIK где АIK метил, этил, в среде сухого неполярного апротонного растворителя, например толуола (с последующим удалением образующегося спирта азеотропной отгонкой), к полученной реакционной массе, содержащей натриевую соль пирролидона-2, добавляют четвертичную соль аммония формулы А
R-R_ʺ
а) где R=R_'=R_" есть (хлорид триэтил- С₂Н₅-группа,R_"' есть бензиламмония СН₂С₆Н₅ группа, ТЭБАХ) Х атом хлора,
или
б) R=R_' есть СН₃-группа, R_" есть СН₂С₆Н₅-группа, (катамин АБ) R_"'-смесь углеводородов С₁₀-С₁₈, Х-атом хлора,
или
в) R=R_'=R_"=R_"' есть С₄Н₉-группа, Х-атом иода (иодид тетрабутиламмония)
взятой по отношению к пирролидону-2 в количестве 0,5-5 мол. (предпочтительно 1 мол.), полученную реакционную массу, содержащую соответствующую четвертичную аммонийную соль пирролидона-2, подвергают обработке метиловым или этиловым эфиром монохлоруксусной кислоты при комнатной температуре с последующей выдержкой при той же температуре.

Образующийся в процессе реакции хлористый натрий, выпавший в виде крупно-кристаллического осадка, отфильт- ровывают, фильтрат упаривают и полученный технический целевой продукт в виде темно-красной жидкости перегоняют.

Получают целевые продукты в виде светло-желтых жидкостей с выходом, считая на исходный III:
Ia- 74% т.кип. 127-131^оС/5 мм рт.ст.

Iб 72-84% т.кип. 120-135^оС/2 мм рт.ст.

Схема заявляемого способа
_{______→}
где AIK, R-R_"'. Х имеют указанные значения.

Использование четвертичной соли аммония формулы А в количестве, меньшем, чем 0,5 мол. (пример 6, таблица) или более 5 мол. (пример 7), приводит в первом случае к снижению выхода целевых продуктов, а во втором случае не приводит к повышению выхода и качества продуктов.

Новизной заявляемого способа является добавление к реакционной массе, содержащей соответствующую натриевую соль пирролидона-2, четвертичной аммонийной соли формулы А, причем в количестве 0,5-5 мол. по отношению к исходному пирролидону-2; алкилирование полученной реакционной массы, содержащей соответ- ствующую четвертичную аммонийную соль пирролидона-2, при комнатной температуре метиловым или этиловым эфиром хлоруксусной кислоты; удаление образовавшегося в виде крупных кристаллов хлористого натрия фильтрованием из реакционной массы, содержащей технический продукт 1.

Совокупность указанных отличий заявляемого способа неожиданно позволила более целенаправленно и полно провести процесс и таким образом: упростить выделение целевых продуктов; получить целевые продукты высокого качества (с содержанием основного вещества 91-96%).

Упрощение выделения целевого продукта заключается в том что в заявляемых условиях, как указано выше, также, как и в прототипе, наряду с техническим продуктом образуется и хлористый натрий, но в отличие от прототипа, он образуется в виде крупных кристаллов, которые легко удаляются из реакционной массы обычным фильтрованием, что значительно облегчает выделение продукта 1, исключает необходимость промывки реакционной массы водой и, тем самым, образование больших объемов неутилизируемых сточных вод. Кроме того, наблюдается сокращение продолжительности выдержки реакционной массы на последней стадии до 2 ч (в прототипе 15-20 ч) и упрощение поддержания температурного режима (в прототипе 0-(-5)^оС, в заявляемом способе при комнатной температуре).

В литературе описано алкилирование пирролидона-2 в системе водная щелочь-бензол-четвертичная соль аммония (10). Однако указанные условия оказались абсолютно непригодными для синтеза 1 из-за присутствия водной щелочи, которая легко гидролизует как исходный хлоруксусный эфир до гликолевого эфира, гликолевой кислоты, хлоруксусной кислоты, так и целевой продукт до натриевой соли 2-оксопирролидиноуксусной кислоты.

На основании просмотренной литературы по алкилированию лактамов (3-10), в частности, пирролидона-2, утверждаем, что условия его алкилирования, описываемые в данной заявке, предлагаются впервые.

Следует учесть, что синтез пирацетама в нашей стране основан на дефицитном исходном сырье пирролидоне-2, что не позволяет производить пирацетам в количестве, необходимом для отечественного здравоохранения (≈ 100 т).

Предлагаемый способ позволяет решить проблему получения полупродукта для производства ценного лекарственного препарата ноотропного действия пирацетама, который в настоящее время закупается за рубежом.

П р и м е р 1. Получение 1-метоксикарбонилметилпирролидона-2 (Ia).

К суспензии 2,06 г (0,09 моль) металлического натрия в 20 мл сухого толуола прикапывают смесь 5 мл (0,12 моль) метанола и 7 мл сухого толуола при 96-100^оС и интенсивном перемешивании в течение 0,5 ч. Смесь перемешивают при 97-98^оС в течение 1 ч до полного растворения натрия и приливают к ней 7,73 г (0,0909 моль) пирролидона-2 при этой же температуре. К смеси добавляют 50 мл толуола и при перемешивании отгоняют азеотропную смесь спирта с толуолом до температуры в парах 109-110^оС. Затем реакцонную массу, представляющую собой толуольную суспензию натриевой соли пирролидона-2 охлаждают до комнатной температуры, добавляют 0,61 г (2,7 ммоль) ТЭБАХ и к реакционной массе, содержащей четвертичную аммониевую соль пирролидона-2, добавляют по каплям 9,86 г (0,0909 моль) метиловый эфир хлоруксусной кислоты при 20-24^оС, выдерживают при этой температуре и перемешивают 2 ч, образовавшийся хлористый натрий отфильтровывают, промывают 100 мл толуола, толуол отгоняют и полученную темно-красную реакционную массу перегоняют в вакууме.

Получают 10,4 г (73,6%) 1-метоксикарбонилметилпирролидона-2 в виде светло-желтой жидкости с т.кип. 127-131 (5 мм рт.ст. и содержанием основного вещества 91,0%
П р и м е р 2. Получение 1-этоксикарбонилметилпирролидона-2 (Iб).

К суспензии 10,3 г (0,45 моль) металлического натрия в 105 мл сухого толуола прикапывают смесь 32 мл (0,55 моль) абсолютного этилового спирта и 37 мл сухого толуола при 98-101^оС и интенсивном перемешивании в течение 1-1,5 ч. Смесь перемешивают при 100^оС в течение 1 ч до полного растворения натрия и приливают к ней 38,25 г (0,45 моль) пирролидона-2 при этой же температуре. К смеси добавляют 150 мл сухого толуола и при перемешивании отгоняют азеотропную смесь спирта с толуолом до температуры в парах 109-110^оС. Затем реакционную массу, представляющую собой толуольную суспензию натриевой соли пирролидона-2, охлаждают до комнатной температуры, добавляют 1,02 г (4,5 ммоль) триэтилбензиламмоний хлорида (ТЭБАХ) и к реакционной массе, содержащей четвертичную аммониевую соль пирролидона-2, прикапывают при перемешивании 55,12 г (0,45 моль) этилового эфира монохлоруксусной кислоты с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы не превышала 26^оС и затем перемешивают еще 2 ч.

Осадок хлорида натрия отфильтровывают, промывают 250 мл сухого толуола, последний упаривают. Полученную реакционную массу перегоняют при температуре в парах 120-135^оС/2 мм рт.ст.

Получают 64,25 г (83,5% от теории, считая на пирролидон-2) 1-этоксикарбонилметилпирролидона-2, с содержанием основного вещества 94,9%
П р и м е р 8. В условиях аналогичных примеру 2, но с использованием иодида тетрабутиламмония в количестве 1 мольного получают целевой продукт Iб с выходом 72,2% и содержанием основного вещества 95,0%
П ри м е р 9. В условиях аналогичных примеру 2, но с использованием катамина АБ в количестве 1 мол. получают целевой продукт Iб с выходом 74,9% и содержанием основного вещества 95,6%
П р и м е р 10. В условиях аналогичных примеру 2, но с использованием метилового спирта, получают целевой продукт Iб с выходом 79,0% и содержанием основного вещества 91,4%
П р и м е р 11. В условиях аналогичных примеру 2, но с использованием сухого ксилола в качестве растворителя, получают целевой продукт Iб с выходом 74,2% и содержанием основного вещества 94,6%

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-АЛКОКСИКАРБОНИЛМЕТИЛПИРРОЛИДОНОВ-2 общей формулы

где Alk метил или этил, включающий взаимодействие пирролидона-2 с алкоголятом натрия общей формулы NaOAlk, где Alk имеет указанные значения, в среде сухого неполярного апротонного растворителя, с последующим удалением азеотропной отгонкой спирта, образующегося в процессе реакции, обработку реакционной массы, содержащей соответствующую натриевую соль пирролидона-2, алкилирование полученной реакционной массы метиловым или этиловым эфиром хлоруксусной кислоты и ее последующую выдержку при комнатной температуре, выделение целевого продукта путем перегонки полученного технического продукта, отличающийся тем, что к реакционной массе, содержащей соответствующую натриевую соль пирролидона-2, добавляют четвертичную соль аммония общей формулы

где R=R'=R'' C₂H₅-группа,
R''' CH₂C₆H₅-группа,
X атом хлора (ТЭБАХ триэтилбензиламмоний хлорид)
или
R=R' CH₃-группа; R'' СН₂С₆Н₅-группа;
R''' смесь углеводородов C₁₀ C₁₈;
X атом хлора (катамин A)
или
R=R'=R''=R_k''' C₄H₉-группа;
X атом иода (иодид тетрабутиламмония),
взятой в количестве 0,5 5 мол. по отношению к пирролидону-2, и полученную реакционную массу, содержащую образующуюся соответствующую четвертичную аммонийную соль пирролидона-2, алкилируют метиловым или этиловым эфиром хлоруксусной кислоты при комнатной температуре с последующим удалением из реакционной массы фильтрованием образующегося хлористого натрия.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2