Производные оксазола

 

Использование: в медицине, в частности в качестве веществ, ингибирующих агрегацию кровяных пластинок. Сущность изобретения: производные оксазола ф-лы 1, где R1 фенил или тиенил; R2 - водород или низший алкил или вместе с "=С(О)=О-" - тетразол - 1 - ил; X - двухвалентный связывающий радикал, выбираемый из группы: CH=CH, CH2CH2, CH2O; Y - двухвалентный связывающий радикал, присоединенный в 3 или 4 положении фенильного кольца и выбираемый из группы: OCH2, CH2-CH2, CH-CH, 2 табл.

Изобретение относится к гетероциклическим углеродсодержащим соединениям, обладающим лекарственными и биовоздействующими свойствами, а также к их получению и использованию. В частности, изобретение связывается с производными оксазола, которые являются ингибиторами агрегации кровяных пластинок.

Известна химия стирилоксазолов формулы CHCH в которой R является водородом, пара-метокси-, орто-гидрокси- и 3,4-метилендиокси-группой.

Известен класс аксазол-2-полиуглеродных алифатических монокарбоновых кислот, арилированных в положении 4 и/или 5 оксазольного кольца формулы R1 в которой каждый из заместителей R2 и R3 является членом группы, состоящей из незамещенных фенильных, нафтильных, тиенильных и фурильных радикалов, замещенных заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогеновых, низших алкильных, низших алкокси-, нитро- и трифторметильных радикалов, и в которой R1 выбирается из группы, состоящей из карбоксиалкильных и карбоксилалкенильных радикалов, каждый из которых содержит от 2 до 5 атомов углерода, и амидов, производных гидроксамовой кислоты, низших алкиловых сложных эфиров и низших алканоилокси-низших алкиловых сложных эфиров из них. Соединения известного патента включают эффективное в клинике противовоспалительное средство, известное обычно как оксапрозин (R2=R3=фенил, R1=(CH2)2COOH).

Известны серии производных 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо [4,5-в]-хинолинильного простого эфира формулы O в которой между прочим R1 и R2 являются водородом, а "alk-Y" является остатком алкановой кислоты и сложного эфира.

Известны соединения имеющие циклическую аденозинмонофосфат (АМФ) фосфодиэстеразную ингибирующую активность и являющиеся полезными в качестве ингибиторов агрегации кровяных пластинок и/или в качестве карбиотонических средств.

Известен ряд трифенилимидазол-2-илоксиалкановых кислот формулы в которой R1, R2, R3, R4, R5 и R6 каждый является Н, галогеном, алкилом, алкокси-группой и трифторметилом; n является целым числом от 1 до 10, а R7 является Н, ионами щелочного металла, алкильной или бензильной группой. Эти соединения являются полезными при лечении тромбоэмболической, воспалительной и/или атеросклеротической болезни у человека. Особенно предпочтительный член серий, в котором от R1 до R6является водородом, n является 7, а R7 является натрием (идентифицируемый в области техники как октимибат натрия), описан как обладающий противоагрегаторной активностью и разрабатывается в клинике в качестве антигиперлипидемического средства.

По своей полнейшей особенности изобретение относится к производным оксазола формулы 1 X в которых R1, R2, X, Y определяются ниже и которые являются ингибиторами аденозиндифосфата и индуцированной коллагеном агрегации человеческой плазмы, обогащенной тромбоцитами, и особенно полезными в качестве ингибиторов агрегации кровяных пластинок млекопитающих
Другой пример осуществления изобретения относится к солям щелочных металлов карбоновых кислот указанных производных оксазола, где R2 является водородом.

Изобретение относится к ингибиторам агрегации кровяных пластинок у млекопитающих, имеющих формулу 1
X
в которой R1 фенилом или тиенилом;
R2 водородом, низшим алкилом или вместе с СО2 тетразол-1-илом;
Х двухвалентно-связывающей группой, выбираемой из группы, состоящей из CH2CH2, CH=CH и CH2O;
Y двухвалентно-связывающей группой, присоединенной в 3- или 4-положение фенила, выбираемой из группы, состоящей из OCH2- CH2CH2 и CH=CH;
или когда R2 водородом, солью щелочного металла его.

Термин "низший алкил" относится к разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей 1-4 атома углерода; в частности метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, вторичный бутил и третичный бутил. Термин "низший алканол" обозначает спирт, имеющий 1-4 атома углерода и определенный термином "низший алкил". Термин "соли щелочного металла" охватывает щелочные металлы и наиболее предпочтительно натрий и калий. Когда "двухвалентно-связывающей группой Х является CH2O", углерод ковалентно связывается с оксазолом, а кислород ковалентно связывается с замещенной фенильной группировкой.

Когда "двухвалентно-связывающей группой Y является СH2O", кислород ковалентно связывается с фенилом, а углерод ковалентно связывается с карбоксильной функцией.

Согласно изобретения, соединения, характеризуемые формулой 1
X
(а) гидролиз соединения формулы Ia
X
в которой R2a является низший алкил; а R1, X и Y такими, как это определено выше, до соответствующей кислоты; или (б) этерификацию соединения формулы Iв
X
в которой R1, X и Y являются такими, как определено выше, низшим алканолом; или
(в) восстановление соединения формулы (II)
CHCH
в которой R1, R2 и Y являются такими, как определено выше, чтобы получить соединение формулы (III)
CH2CH
в которой R1, R2 и Y являются такими, как определено выше;
(г) алкилирование соединения формулы (IV)
X
в которой R1 и Х являются такими, как определено выше, а ОН присоединяется в положение 3- или 4-фенила с помощью ВrСН2СООR2a в котором R2a является низшим алкилом, чтобы получить соединение формулы (V)
X
в которой R2a является низшим алкилом; R1 является таким, как определено выше, а Х СН2СН2, СН=СН; или
(д) алкилирование 3- или 4-замещенного фенила формулы (VI)
YaCO2Ra2 в которой Ya является СН2О или СН2СН2, а R2a низшим алкилом с помощью оксазола формулы (VII)
CH2Br
в которой R1 является фенилом или тиенилом, чтобы получить соединение формулы (VIII)
Y
в которой R1 и R2 являются такими, как определено выше, а Ya является СН2О или СН2СН2;
(е) реакцию взаимодействия трифторметансульфонатного сложного эфира соединения формулы (IX)
CH2CH
в которой R1 является фенилом или тиенилом, а ОН присоединенным в 3- или 4-положение фенила с H2C=CHCOOR2a, в котором R2a является низшим алкилом, чтобы получить соединение формулы (Х)
CH2O
в которой R1 является фенилом или тиенилом, а R2a низшим алкилом;
(ж) реакцию взаимодействия соединения формулы (ХI)
CH2O
в которой R1 является фенилом, а формильная группировка присоединяется в положение 3- или 4-фенила с триметилфосфонатным производным CH2COOR2a, в котором R2a является низшим алкилом, чтобы получить соединение формулы (XII)
CH2O в которой R1 и R2а являются такими, как определено выше;
(з) реакцию взаимодействия соединения формулы (XIII)
OCH2CO2Ra2
в которой R2a является низшим алкилом, а боковая цепь присоединяется в положение 3- или 4-фенила с фосфонатоксазолом формулы (XIV)
CH2PO(OCH3)2
в которой R1 является фенилом или тиенилом, чтобы получить соединение формулы (XV)
CHCH
в которой R1 является фенилом или тиенилом, а R2a низшим алкилом;
(и) обработку соединения формулы (XVI)
X
в которой Х и Y являются такими, как определено выше;
(к) азидом три-н-бутилолова, чтобы получить тетразол формулы (XVII)
X
в которой Х и Y являются такими, как определено выше.

Следующие схемы получения показательных соединений формулы I поясняют следующим способом.


Схема I изображает получение соединений формулы I, получаемых из фенилпропионовой и окричной кислот. Алкилиpование натриевой соли гидроксифенилпропионовой кислоты (2) или гидроксикоричной кислоты (3) дезилбромидом (1), за которым следует образование оксазола, обеспечивающее фенолы (4) и (5), которые были алкилированы с помощью сложного эфира 2-бромалкановой кислоты, чтобы получить сложные эфиры (6) и (7) соответственно.

Последующий гидролиз с помощью водной щелочи дает соответствующие кислоты (8) и (9). Насыщенные соединения (6) и (8) были синтезированы из ненасыщенных предшественников (7) и (9) путем гидрогенизации, предпочтительно каталитической, которую можно проводить также в фенольной стадии, как это показано в схеме.


Схема 2 представляет альтернативный метод получения сложных эфиров (7), включающий реакцию сочетания диметилфосфоната (11), полученного из бромида (10) через реакцию Арбузова, описанную Шредером и др. (D.C.Schroeder. et al J. Org. Chem. 27, 1098-1101 (1962), с функционализированным альдегидом (12). Протонные ЯМР данные показывают, что ненасыщенные соединения были преимущественно, если не исключительно, в транс-конфигурации.


Схема 3 представляет получение соединений формулы I, включающих атом кислорода в связь между арильным и оксазольным циклами. Бромирование 4,5-дифенил-2-метилоксазола согласно модификации методики Элдоус и др. (D.L. Aldous et. al. J. Org.Chem. 25, 1151-1154 (1060), используя II-бромсукцинимид в четыреххлористом углероде при нагревании с обратным холодильником в присутствии 2,2l-азобис-(2-метилпропионитрила), дает бромид (13). Алкилирование гидроксибензальдегида (14) с помощью бромида (13) в присутствии карбоната калия при кипячении с обратным холодильником дает альдегид (15), который был превращен в сложный эфир (16) путем модификации Уадсворта-Эммонса реакции Виттига, согласно Уадсворта (W.S.Wadsworth, Org.Raections, 25, 73-252 (1978). Обычный щелочной гидролиз сложного эфира (16) дает карбоновую кислоту (17). Насыщенный сложный эфир (18) и кислота (19) были синтезированы путем алкилирования сложного эфира 3-гидроксифенилпропионовой кислоты (20) в присутствии карбоната калия и последующего гидролиза.


Схема 4 представляет получение соединений формулы I, в которой связывающий радикал Y является "CH2CH2", а Х является CH2CH2 или CH=CH. Трифлат (трифторметансульфонат) (22) был синтезирован из оксазол-фенола (21) путем обработки ангидридом трифторметансульфоновой кислоты в пиридине. Реакция сложного трифторметансульфонатного эфира (22) с этиловым эфиром акриловой кислоты в присутствии Рd-катализатора приводит к образованию сложного эфира коричной кислоты (23). Индуцированный основанием гидролиз соединения (23) дает кислоту (26). Каталитическое гидрирование сложного эфира коричной кислоты (14) дает насыщенный сложный эфир (24), который был превращен в кислоту (25) при водных щелочных условиях.


Схема 5 показывает получение соединений формулы I, когда "Х связывающая группа" является CH2O, а "Y-боковую цепь связывающая группа" OCH2. Моноацетат резорцина (27) был алкилирован метиловым эфиром бромуксусной кислоты, чтобы получить (28), который был растворен в метанольном растворе хлористого водорода, чтобы получить фенол (29). Алкилирование фенола (29) с помощью бромида (10) дает сложный эфир оксазола (30), который был гидролизован до карбоновой кислоты (31): используя водный раствор гидроокиси.


Схема 6 показывает получение соединений формулы I, в которой два фенильных цикла заменяются тиофеновыми циклами в двух возможных региоизомерных формах. Производные 2-метил-4,5-(2- или 3-тиенил)-оксазола (32) были получены по методу Дэвидсона (D.Davidson et al. J.Org.Chem. 2, 329-334 (1037) из 2- или 3-тиофен-карбоксальдегида. Металлация соединения (32), используя н-бутиллитий, за который следует добавление бромистого бензила (33), дает оксазолы (34). Фенольная защитная группа диметил-(1,1-диметилэтил)-силана была удалена путем использования фтористого н-бутиламмония, чтобы получить фенолы (35). Обычное алкилирование с помощью метилового эфира бромуксусной кислоты дает сложные эфиры (36), которые были гидролизованы до карбоновых кислот (37) с помощью водного раствора гидроокиси.


Схема 7 показывает получение соединений формулы I, в которой остаток карбоновой кислоты заменяется тетразольным гетероциклом. Обработка фенола (21) бромацетонитрилом и карбонатом калия дает нитрил (38), который был превращен в тетразол (39) с помощью азида три-н-бутилолова.

Соли щелочных металлов карбоновых кислот формулы I обычно получаются растворением кислоты в подходящем растворителе, таком как метанол, добавлением молярного эквивалента щелочного основания, такого как метоксид натрия, и осаждением осадка соли или выпариванием растворителя.

Как установлено выше, соединения формулы I имеют фармакологические свойства, которые делают их особенно полезными в качестве ингибиторов агрегации кровяных пластинок (тромбоцитов).

Агрегация тромбоцитов считается частью сложного физиологического механизма образования тромба в сосудистой системе. Тромбоэмболическое явление, т. е. образование тромбов, связывается с гемостазом и рядом болезненных состояний у млекопитающих, включая тромбофлебит, флеботромбоз, церебральный тромбоз, коронарный тромбоз и ретинальный сосудистый тромбоз. Повышение в склонности к агрегации тромбоцитов, иногда называемое адгезивностью ("прилипаемостью") тромбоцитов, наблюдается после родов, хирургических операций, таких как хирургия шунтирования коронарной артерии, трансплантация органа, пластическая операция на сосудах, имплантации искусственных клапанов сердца, не говоря о других, и при ишемической болезни сердца, атеросклерозе, множественном склерозе, внутричерепных опухолях, тромбоэмболизе и гиперлипемии; ссылка на Поплавски и др. (A.Poplauski et. al. J.Artjerosclerosis Research, 8, 721 (1968). Таким образом, соединения изобретения, которые имеют антитромбогенные свойства (ингибируют агрегацию кровяных пластинок), являются полезными при предупреждении или лечении состояний, включающих агрегацию тромбоцитов и тромбоз, такой как указывалось выше. Также считается, что рассматриваемые соединения имеют антиметастатический потенциал ввиду их свойств ингбирования тромбоцитов.

Фармакологические свойства рассматриваемых соединений могут быть продемонстрированы обычными ин витро и ин виво биологическими испытаниями, такими как следующие.

ИНГИБИРОВАНИЕ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ ЧЕЛОВЕКА IN VITRO.

Агрегометр (прибор для измерения агрегации) был использован по методу Борна (C. V.R.Born J.Physiol (London), 1962, 162, 67-68), который модифицирован Мустардом и др. (Mustard J.F. et. al. J.Lab.Ghem.Med. 1964, 64, 548-599), чтобы оценить ин витро активность различных соединений относительно ингибирования аденозин-дифосфатом (АДФ) и коллагеном индуцированной агрегации тромбоцитов. Рука добровольца-донора очищается с помощью 70%-ного этилового спирта. Стерилизованные шприц объемом 20 мл и игла были использованы, чтобы отобрать 20 мл крови. Кровь немедленно добавляется в трубку для испытания, содержащую 3,8% -ный цитрат натрия, чтобы предупредить свертывание крови (1 ч. цитрата на 9 ч. крови).

Обогащенная тромбоцитами плазма (ОТП) была выделена центрифугированием в течение 10 мин со скоростью 10000 об/мин (140 хо) из цитратной (3,8%) крови человека. Все стеклянные изделия, используемые для получения ОТП, обрабатываются силиконом. АДФ в конечной концентрации 0,5 мкг/мл или 0,05 мл коллагеновой суспензии, полученной по методу, описанному Эвансом и др. (Evanas G. et. al. J.Exp.Med. 1968, 128, 877-894), был использован, чтобы индуцировать агрегацию. Различные испытуемые соединения были растворены в диметилсульфоксиде (ДМСО) с тем, чтобы 5 мкл, добавленного к обогащенной тромбоцитами плазме, дали бы требуемую концентрацию для испытания. Контрольные испытания с наполнителем были осуществлены и сравнены с агрегацией, индуцированной в обогащенной тромбоцитами плазме, содержащей различные концентрации испытуемых соединений. Кривые ответной реакции на дозу были получены и величины Ингибирующей Концентрации (IC50) были вычислены или процент ингибирования при 32 мкг/мл был отмечен. В этом испытании величины IC50для дипиридамола в клинике антитромбогенного средства, являются 512 мкг/мл против АДФ и 245 мкг/мл против коллагена.

Результаты представляются в табл.1 и 2 ниже для различных соединений и родственных прототипных соединений.

ИНГИБИРОВАНИЕ ТРОМБОЗА, ИНДУЦИРОВАННОГО ЛАЗЕРОМ, IN VIVO.

Метод тромбоза, индуцированного лазером, является модификацией методики, разработанной Сандерсом и др. (Sanders, A.G. в Brit. of Exp.Pathol, 1954, 35, 331) и Грантом и др. (Grant, L. et. al. в Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 1965, 119, 1123). Подробное описание этого метода описано Флемингом и др. (Fleming J. S. et. al.) в книге Тромбоциты и Тромбоз, издатели Серябин и Шерри, Балтимор, Универсал Парк Пресс, с,247-262, 1974 (в Plateles and Thrambosis A. Scriabane and S. Sherry. ads. Baltimore, Univ Park Press) и таким образом включается ссылкой.

Слуховые камеры Луцита хронически были имплантированы взрослым английским вислоухим кроликам. Животные были приведены в спокойное лежачее состояние в положении супинации. Локалированное микрососудистое повреждение было вызвано путем фокусирования отдельного луча рубинового лазера через микроскоп в полость (просвет) сосуда с диаметром 10-60 мкм. Это вызывает образование маленького тромба, состоящего из тромбоцитов, собранных вокруг сердцевины одного или двух поврежденных эритроцитов. Зона тромбов была определена в результате двух перпендикулярных измерений, сделанных путем использования окуляра микрометра. Среднюю зону тромбов (мкм2), полученную для 10 испытаний каждого кролика, используют в качестве контрольной величины. Испытуемое соединение было введено перорально и последозовые испытания были осуществлены при выбранных периодах времени. Фармакологическая активность была оценена путем сравнения до и последозовых соседних зон, тромбов.

В приведенной выше биолазерной модели тромбоза соединение примера 6 проявляет 53%-ное ингибирование тромбоза при пероральной дозе 10 мг/кг, 38% -ное ингибирование при дозе 3 мг/кг и 23%-ное ингибирование при дозе 1 мг/кг живого веса.

Дозировка, применяемая в терапевтических способах изобретения, варьирует с изменением формы введения, конкретно выбранного соединения, испытуемого субъекта и требуемого эффекта. Подходящие эффективные дозы для животных варьируют в пределах 0,1-50 мг/кг живого веса перорально и 0,05-10 мг/кг живого веса парентерально (большей частью характеризуются как подкожная, внутримышечная и внутривенная инъекции). Предполагается, что эффективная унифицированная доза для человека варьирует в пределах 1-100 мг и предпочтительно 0,5-20 мг, вводимой от одного до трех раз в день. В соответствии с общепринятой клинической практикой эффективная доза может быть определена путем введения соединения формулы I при дозировке, значительно меньшей чем доза соединения, которая должна быть эффективной, и затем увеличением дозировки с незначительными возрастаниями до тех пор, пока не достигается требуемый эффект.

При проведении рассматриваемых здесь терапевтических способов действующий ингредиент формулы I или соли щелочных металлов карбоновых кислот формулы I предпочтительно вводятся вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Подходящими лекарственными формами для перорального использования являются таблетки, диспергируемые порошки, гранулы, капсулы, сиропы и эликсиры. Примерами парентеральных лекарственных форм являются растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии и тому подобные. Композиции для перорального использования могут содержать один или более обычных адъювантов, таких как подслащиващие вещества, вещества, придающие вкус и аромат, красящие вещества и консервирующие средства, для того, чтобы обеспечить композицию подходящей фармацевтической элегантности (изящества). Таблетки могут содержать действующий ингредиент в смеси с обычными фармацевтически приемлемыми наполнителями, включая инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза и тальк; гранулирующие и дезинтегрирующие средства, такие как крахмал и альгиновую кислоту; связующие средства, такие как крахмал, желатина и акация, и смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Таблетки могут быть непокрытыми или покрытыми по известным методам, чтобы задерживать дезинтеграцию и поглощение в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечивать длительное действие в течение продолжительного периода времени. Подобным образом суспензия, сиропы и эликсиры могут содержать действующий ингредиент в смеси с любыми обычными наполнителями, применяемыми для получения таких композиций, такими как суспендирующие средства (например метилцеллюлоза, трагакант и альгинат натрия), смачивающие вещества (например лецитин, полиоксиэтиленстеарат) и консервирующие средства, такие как этиловый эфир пара-гидроксибензойной кислоты. Капсулы могут содержать действующий ингредиент самостоятельно или смешанного вместе с инертным твердым разбавителем, таким как карбонат кальция, фосфат кальция и каолин. Инъецируемые композиции составляют, как это известно в данной области техники, и могут содержать соответствующие диспергирующие или смачивающие вещества и суспензирующие средства, идентичные или подобные с таковыми, упомянутыми выше.

Следующие примеры представляются с целью показа, а не должны быть истолкованы как ограничивающие изобретение каким-либо образом, ввиду того, что многие вариации изобретения являются возможными в пределах сущности изобретения.

В следующих примерах, все температуры представляются в градусах стоградусной шкалы. Температуры плавления были зарегистрированы на приборе Томаса-Гувера для капиллярного определения точки плавления и являются неисправленными. Спектры протонного магнитного резонанса (1Н-ЯМР) были записаны на спектрометре Брукер АМ 300, Брукер WМ 360 или Вариан Джемини. Все спектры были определены в CDCl3 или ДМСО-d6, если не указано особо, и химические сдвиги сообщаются в единицах дельта, сдвигаемых в слабое поле от внутреннего стандарта тетраметилсилана (ТМС), а константы взаимодействия между протонами сообщаются в герцах. Виды расщепления обозначаются следующим образом: с, синглет; д, дублет; т. триплет; кв. квартет; м, мультиплет; уш, уширенный пик и дд, дублет дублетов.

П р и м е р 1. Метиловый эфир 2-[3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил]-фенокси]-уксусной кислоты
CH2CHOCH2CO2CH3
Cмесь 3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил] -фенола (3,41 г, 10 ммолей), карбоната калия (1,52 г, 11 ммолей), йодистого калия (каталитическое количество), метилового эфира бромуксусной кислоты (1,68 г, 11 ммолей) и ацетонитрила (32 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота. После 90 мин смесь охлаждают, фильтруют и концентрируют, чтобы получить в остатке масло, которое подвергают хроматографии на колонке с силикагелем. Элюирование с помощью смеси гексанов, этилацетата и триэтиламина (75: 25: 1) дает метиловый эфир 2-[3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил]-фенокси] -уксусной кислоты (3,59 г, 86%) в виде вязкого масла.

Анализ: для C26H23NO4:
Вычислено: C 75,54; H 5,61; N 3,39.

Найдено: C 75,57; H 5,67; N 3,41%
IH-ЯМР (CDCl3) : 3,14 (4H, c); 3,76 (3H, c.); 4,60 (2H, c.); 6,75 (1H, дд. J=8 Гц, Jl=2,5 Гц); 6,90 (1Н, д. J=8 Гц); от 7,15 до 7,40 (7Н, м.) и от 7,50 до 7,75 (4Н, м.).

П р и м е р 2. 2-[3-[2-(4,5-Дифенил-2-оксазолил)-этил]-фенокси]-уксусная кислота
CH2CHOCH2CO2H
Смесь метилового эфира 2-[3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил]-фенокси] -уксус-ной кислоты (2,25 г, 5,5 ммолей), 3N раствора гидроокиси натрия (5,5 мл) и метанола (50 мл) нагревают до кипения с обратным холодильником на паровой бане. После 5 мин смесь охлаждают, метанол выпаривают и остаток разбавляют водой. Подогревание дает раствор, который разбавляют 1 N раствором соляной кислоты до pH 3, чтобы получить маслянистый осадок. Смесь экстрагируют с помощью CH2Cl2 и органические экстракты промывают дважды водой и один раз насыщенным раствором хлористого натрия. Концентрирование после высушивания над сульфатом натрия дает в остатке бледно-желтое твердое вещество, которое перекристаллизовывают дважды из смеси гексанов и CH2Cl2 (2:1), чтобы получить 2-[3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил] -фенокси]-уксусную кислоту (1,74 г, 80%), т.пл. 153,3-154,5оС.

Анализ: для C25H21NO4:
Вычислено: C 75,18; H 5,30; N 3,51.

Найдено: C 75,15; H 5,35; N 3,30%
IH-ЯМР (ДМСО-d6) : 3,12 (4Н, м.); 4,64 (2Н, с.); 6,73 (1Н, дд. J=8Гц, Jl= 2 Гц); 6,88 (2Н, м.); 7,20 (1Н, т. J=8 Гц); 7,30-7,50 (6Н, м.) и 12,98 (1Н, уш.с.).

Металлический натрий (0,58 г, 25 мг/атом) растворяют в метаноле (10 мл) и 1 мл этого раствора разбавляют метанолом (20 мл). Добавляют 2-[3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил]-фенокси]-уксусную кислоту (100 г, 2,5 ммоля) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Выпаривание растворителя дает в остатке твердое вещество бежевого цвта, натриевую соль 2-[3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил] -фенокси] -уксусной кислоты (1,06 г, 100), т.пл. 278-280оС.

Анализ: для C25H20N4Na0,2H2O:
Вычислено: C 70,65; H 4,84; N 3,30; H2O 0,85.

Найдено: C 70,46; H 4,75; N 3,32; H2O 0,60% I
IH=ЯМР (Д2О) : 2,55 (4Н, уш.с.); 4,19 (2Н, с.); 6,20 (1Н, д. J=7,5 Гц); 6,45-6,70 (5Н, м.); 6,79 (1Н, т. J=7,5 Гц) 6,90-7,30 (7Н, м.).

П р и м е р 3. Метиловый эфир 2-[4-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил]-фенокси] уксусной кислоты
CH2CHOCH2CO2CH3
Смесь 4-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил] -фенола (6,00 г, 17 ммолей), метилового эфира бромуксусной кислоты (2,96 г, 1,83 мл, 19 ммолей), карбоната калия (2,91 г, 21 ммолей), йодистого калия (каталитическое количество) и ацетонитрила (80 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником. После 1 ч смесь охлаждают, фильтруют и растворитель удаляют, чтобы в остатке получить кристаллическое твердое вещество, которое растирают в порошок с помощью гексанов и фильтруют, чтобы получить метиловый эфир 2-[4-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил] -фенокси] -уксусной кислоты (7,27 г, 100%). Аналитический образец получают перекристаллизацией навески в 2,25 г из метанола, чтобы получить 1,70 г чистого вещества, которое имеет т.пл. 122-125оС.

Анализ: для C26H23NO4:
Вычислено: C 75,53; H 5,61; N 3,39.

Найдено: C 75,30; H 5,86; N 3,39%
IH-ЯМР (CДСl3) : 3,11 (4Н, с.); 3,77 (3Н, с.); 4,60 (2Н, с.); 6,84 (2Н, д. J=8 Гц); 7,18 (2Н, д. J=8,5 Гц); 7,20-7,50 (6Н, м.); и 7,60-7,80 (4Н, м. ).

П р и м е р 4. 2-[4-[2-(4,5-Дифенил-2-оксазолил)-этил]-фенокси]-уксусная кислота.

CH2CHOCH2CO2H
Смесь метилового эфира 2-[4-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил]-фенокси] -уксус-ной кислоты (5 г, 12 ммолей), 5 N раствора гидроокиси натрия (7,26 мл) и метанола (100 мл) нагревают на паровой бане в течение 45 мин. Раствор концентрируют под вакуумом, разбавляют водой и 2 N раствором HCl и белое твердое вещество отфильтровывают. Перекристаллизация из метанола дает 2-[4-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил]-фенокси]-уксусную кислоту (2,88 г, 59% ), т.пл. 147-149оС.

Анализ: для C25H21NO4:
Вычислено: C 75,17; H 5,30; N 3,51.

Найдено: C 75,03; H 5,50; N 3,44%
IH-ЯМР (ДМСО-d6) : 3,11 (4Н, уш.с.); 4,68 (2Н, с.); 6,90 (2Н, уш.с.); 7,24 (2Н, д. J=6 Гц); от 7,30 до 7,90 (10 Н, м.); и 13,10 (1Н, уш.с.).

П р и м е р 5. Этиловый эфир 3-[3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил]-фенил]-2-пропеновой кислоты
CH2CH
Смесь 3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил] -фенилтрифторметансульфоната (11,8 г, 25 ммолей), этилового эфира акриловой кислоты (5,01 г, 50 ммолей), триэтиламина (10,12 г, 100 ммолей), ацетата палладия 11 (0,28 г, 1,25 ммоля), 1,3-бис-(дифенилфосфин)-пропана (0,52 г, 1,25 ммоля) и ДМФА (100 мл) перемешивают при 90оС в атмосфере азота. После 2 и 6 часов добавляют дополнительно ацетата палладия 11 (0,28 г, 1,25 ммоля) и 1,3-бис-(дифенилфосфин)-пропана (0,52 г, 1,25 ммоля). После 22 ч смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают трижды водой и один раз насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют. Остаточное масло хроматографируют на колонке с силикагелем, используя смесь гексанов и этилацетата (3:1) в качестве элюента, чтобы получить этиловый эфир 3-[3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил]-фенил]-2-пропеновой кислоты (9,37 г, 88%) в виде масла.

Анализ: для C28H25NO3:
Вычислено: C 79,41; H 5,96; N 3,31.

Найдено: C 79,20; H 6,21; N 3,45%
IH-ЯМР (СДСl3) : 1,31 (3Н, т. J=7 Гц); 3,17 (4Н, м.); 4,24 (2Н, кв. J=7 Гц); 6,41 (1Н, д. J=16 Гц); 7,20-7,50 (1Н, м.); 7,50-7,80 (5Н, м.).

П р и м е р 6. Гексановый сольват гидрата 3-[3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил]-фенил]-2-пропеновой кислоты
CH2CH
Смесь этилового эфира 3-[3-[2-(405-дифенил-2-оксазолил(-этил]-фенил]-2-пропе-новой кислоты (1,50 г, 3,5 ммоля), 3 N раствора гидроокиси натрия (3,5 мл) и метанола (100 мл) нагревают на паровой бане. После 25 мин смесь охлаждают, концентрируют, разбавляют водой и с помощью разбавленного раствора соляной кислоты делают pH 1. Смесь экстрагируют трижды с помощью CH2Cl2. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором NaCl, высушивают на сульфатом натрия и растворитель выпаривают. Остаточное масло хроматографируют на колонке с силикагелем, используя смесь хлороформа и метанола (9: 1) в качестве элюента, чтобы получить 3-[3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил] -фенил] -2- пропеновую кислоту (1,400 г, 100%) в виде гидратированного гексанового сольвата после перекристаллизации из смеси гексанов и CН2Cl2 (3:1), т.пл. 114-115оС.

Анализ: для C26H21NO30,6C6H14 x x0,2H2O:
Вычислено: С 78,88; H 6,67; N 3,11; H2O 0,70.

Найдено: C 78,54; H 6,86; N 3,04; H2O 0,21%
IH-ЯМР (СДСl3) , 0,86 (3Н, т. J=7 Гц); 1,25 (4Н, м.); 3,19 (4Н, с.); 6,44 (1Н, д. J=16 Гц); от 7,25 до 7,70 (14 Н, м.) и 7,75 (1Н, д. J=16 Гц).

П р и м е р 7. Этиловый эфир 3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазоли)-этил]-бензолпропановой кислоты
CH2CH
Раствор этилового эфира 3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил]-фенил-2-пропено- вой кислоты (1,02 г, 2,4 ммоля) в этилацетате (50 мл) гидрируют над 10% палладия на древесном угле (0,06 г) при давлении 35 фунтов/дюйм2 (2,4584 атм. ). После 27 ч смесь фильтруют, концентрируют и остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь этилацетата и гексанов (9: 1) в качестве элюента. Элюирование дает этиловый эфир 3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил]-бензолпропановой кислоты (0,92 г, 90%) в виде масла.

Анализ: C28H27NO3:
Вычислено: C 79,04; H 6,40; N 3,30.

Найдено: C 79,12; H 6,72; N 3,30%
IH-ЯМР (СДСl3) : 1,22 (3Н, триплет, J=7 Гц); 2,59 (2Н, т. J=8 Гц); 2,93 (2Н, т. J=8 Гц); 3,14 (4Н, с.); 4,11 (2Н, кв. J=7 Гц); 7,00-7,50 (10 Н, м.); и 7,50-7,70 (4Н, м.).

П р и м е р 8. 3-[2-(4,5-Дифенил-2-оксазолил)-этил]-бензолпропановая кислота
CH2CH
Смесь этилового эфира 3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил]-бензолпропановой кислоты (1,85 г, 4,3 ммоля), 3N раствора гидроокиси натрия (4,4 мл) и метанола (100 мл) нагревают на паровой бане. После 20 мин смесь концентрируют, разбавляют водой и 1 N раствором соляной кислоты до pH 1 и экстрагируют с помощью CH2Cl2. Объединенные экстракты высушивают над сульфатом натрия и растворитель выпаривают, чтобы в остатке получить белое твердое вещество. Перекристаллизация из смеси гексана и CH2Cl2 дает 3-[2-(4,5-дифенил- 2-оксазолил)-этил]-бензолпропановую кислоту (1,58 г, 91%), т.пл. 119-120оС.

Анализ: для C26H23NO3:
Вычислено: C 78,57; H 5,84; N 3,53.

Найдено: С 78,61; H 5,96; N 3,31%
IН-ЯМР (СДСl3) : 2,64 (2Н, т. J=8 Гц); 2,93 (2Н, т. J=7 Гц); 3,14 (4Н, с.); 7,05-7,50 (10Н, м.); 7,50-7,75 (4Н, м.).

П р и м е р 9. Метиловый эфир [3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил]-фенокси]-ук- сусной кислоты
CHCHOCH2CO2CH3
Металлический натрий (260 мг, 11 мг/атома) растворяют в метаноле (50 мл) и добавляют диметиловый эфир [(4,5-дифенил-2-оксазолил)-метил]-фосфиновой кислоты (3,89 г, 11 ммолей), за которым следует метиловый эфир (3-формилфенокси)-уксусной кислоты (2 г, 10 ммолей). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин до того, как ее концентрируют и разбавляют 2 N раствором HCl. Смесь экстрагируют с помощью CH2Cl2, органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и растворитель выпаривают, чтобы получить в остатке желтое масло. Это масло объединяют с сырым веществом из реакции, осуществленной из 2 г фосфоната и 985 мг альдегида, и хроматографируют на конке с силикагелем. Элюирование с помощью смеси гексанов и диэтилового эфира (3: 2) дает метиловый эфир [3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этенил]-фенокси] -уксусной кислоты в виде сольвата диэтилового эфира (2,92 г, 46%) после перекристаллизации из диэтилового эфира, т.пл. 79-82оС.

Анализ: для С26Н21NO40,4C4H10O:
Вычислено: С 75,34; H 5,58; N 3,23.

Найдено: C 75,35; H 5,47; N 3,17%
IH-ЯМР (СДСl3) : 1,26 (1,25 Н, т. J=7 Гц); 3,53 (0,75 Н, кв. J=7 Гц); 3,88 (3Н, с.); 4,73 (2Н, с.); 6,94 (1Н, дд. J=7,5 Гц, Jl=2 Гц); 7,06 (1Н, д. J= 16 Гц); 7,14 (1Н, т. J=2 Гц); 7,20-7,55 (8Н, м.); 7,60 (1Н, д. J=16 Гц) и 7,70-7,90 (5Н, м.).

П р и м е р 10. [3-[2-(4,5-Дифенил-2-оксазолил)-этенил]-фенокси]-уксусная кислота
CHCHOCH2CO2H
Смесь метилового эфира [3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этенил]-фенокси] -уксус- ной кислоты (1,00 г, 2,5 ммоля), 5N раствора гидроокиси натрия (2 мл) и метанола (15 мл) нагревают на паровой бане в течение 10 мин до того, как ее концентрируют. Разбавление водой и 2N раствором HCl дает желтое твердое вещество, которое объединяют с сырым продуктом реакции, осуществленной из 1,46 г сложного эфира, используя 3 мл 5 N NaOH в 40 мл метанола. Перекристаллизация из этанола дает [3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этенил]-фенокси] -уксусную кислоту (1,70 г, 70%), т.пл. 213-215оС.

Анализ: для C25H19NO4.

Вычислено: C 75,56; H 4,82; N 3,53.

Найдено: С 75,37; Н 4,87; N 3,43
IH-ЯМР (ДМСО-d6) : 4,75 (2Н, с.); 6,90 (1Н, м.); 7,20-7,70 (13Н, м.); и 13,02 (1Н, уш.с.).

П р и м е р 11. Метиловый эфир [4-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этенил] -фенокси]-уксусной кислоты
CHCHOCH2CO2CH3
Металлический натрий (570 мг, 25 мг/атома) растворяют в метаноле (50 мл) и добавляют диметиловый эфир [(4,5-дифенил-2-оксазолил)-метил]-фосфиновой кислоты (7,80 г, 22 ммолей). Смесь перемешивают в течение 10 мин до того, как добавляют метиловый эфир (4-формил-фенокси)-уксусной кислоты (4,00 г, 20 ммолей). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь разбавляют водой и желтое твердое вещество отфильтровывают и высушивают на воздухе, чтобы получить сырой продукт реакции (3,80 г, 44%). Этот продукт реакции объединяют вместе с 3,50 г ранее проведенного опыта и перекристаллизовывают дважды из метанола, чтобы получить аналитически чистый метиловый эфир [4-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этенил] -фенокси]-уксусной кислоты, т. пл. 122-123оС.

Анализ: для C26H21NO4:
Вычислено: C 75,90; H 5,15; N 3,41.

Найдено: C 76,00; H 5,16; N 3,44%
IH-ЯМР (ДМСО-d6) : 3,70 (3Н, с.); 4,85 (2Н, с.); 6,97 (2Н, д. J=10 Гц); 7,08 (1Н, д. J=13 Гц); 7,30-7,55 (6Н, м.); 7,55-7,80 (7Н, м.).

П р и м е р 12. [4-[2-(4,5-Дифенил-2-оксазолил)-этенил]-фенокси]-уксусная кислота
CHCHOCH2CO2H
Смесь метилового эфира [4-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этенил]-фенокси] -уксус- ной кислоты (2,00 г, 5 ммолей), 5 N раствора гидроокиси натрия (2,90 мл), воды (40 мл) и метанола (10 мл) нагревают на паровой бане, чтобы получить раствор. Смесь охлаждают, разбавляют 2 N раствором соляной кислоты до pH 1 и фильтруют. Перекристаллизация из этанола дает [4-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этенил]-фенокси]-уксусную кислоту (1,34 г, 69%), т.пл. 223-225оС.

Анализ: для С25Н19NO4:
Вычислено: C 75,56; H 4,82; N 3,53.

Найдено: C 75,47; H 4,79; N 3,55%
IH-ЯМР (ДМСО-d6) : 4,74 (2Н, с.); 6,95 (2Н, д. J=8,5 Гц); 7,08 (1Н, д. J= 16 Гц); 7,20-7,50 (6Н, м.); 7,50-7,70 (5Н, м.); 7,69 (2Н, д. J=8,5 Гц) и 13,08 (1Н, уш. с.).

П р и м е р 13. Метиловый эфир [3-[3-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-метокси] -фенил]-пропановой кислоты
CH2O
Смесь 2-бромметил-4,5-дифенилоксазола (10,0 г, 3 ммоля), метилового эфира 3-(3-гидроксифенил)-пропановой кислоты (5,73 г, 3 ммоля), карбоната калия (4,83 г, 3,5 ммоля), йодистого калия (каталитическое количество) и ацетонитрила (150 мл) перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником. После 30 мин смесь фильтруют, концентрируют под вакуумом и остаточное масло хроматографируют на колонке с силикагелем. Элюирование с помощью смеси гексанов и диэтилового эфира (3:1) дает метиловый эфир [3-[3-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-метокси] -фенил]-пропановой кислоты (10,34 г, 78%) в виде масла. Аналитический образец получают, подвергая 4 г образца хроматографии при условиях, описанных выше, чтобы получить чистое вещество в виде масла.

Анализ: для C26H23NO4:
Вычислено: C 75,53; H 5,61; N 3,39.

Найдено: C 75,11; H 5,60; N 3,33%
IH-ЯМР (СДСl3) : 2,62 (2Н, т. J=8 Гц); 2,95 (2Н, т. J=8 Гц); 3,65 (3Н, с.); 5,19 (2Н, с.); 6,80-7,05 (3Н, м.); 7,20-7,55 (7Н, м.); и 7,60-7,80 (4Н, м.).

П р и м е р 14. 3-[3-[(4,5-Дифенил-2-оксазолил)-метокси]-фенил]-пропановая кислота
CH2O
Смесь метилового эфира 3-[3-[(4,5-дифенил-2-оксазолил)-метокси]-фенил] -пропа- новой кислоты (6 г, 14,5 ммолей), 5 N раствора гидроокиси натрия (8,7 мл) в метаноле (150 мл) нагревают до кипения с обратным холодильником на паровой бане. После 20 мин смесь концентрируют, разбавляют водой (200 мл) и 2 N раствором соляной кислоты до pH 1. После фильтрации и высушивания на воздухе в течение ночи твердое вещество перекристаллизовывают из смеси гексанов и CH2Cl2, чтобы получить 3-[3-[(4,5-дифенил-2-оксазолил)-метокси]-фенил]-пропановую кислоту (4,15 г, 71%), т.пл. 118-120оС.

Анализ: для C25H21NO40,11 H2O:
Вычислено: C 74,84; H 5,33; N 3,50; H2O 0,45.

Найдено: C 74,49; H 5,31; N 3,31; H2O 0,05%
IH-ЯМР (СДСl2) : 2,67 (2Н, т. J=8 Гц); 2,95 (2Н, т. J=8 Гц); 5,22 (2Н, с. ); 6,80-7,00 (3Н, м.) 7,15-7,50 (7Н, м.); 7,55-7,80 (4Н, м.) и 10,71 (1Н, уш.с.).

П р и м е р 15. Метиловый эфир 3-[4-[(4,5-дифенил-2-оксазолил)-метокси] -фенил] пропановой кислоты
CH2O
Реакция 2-бромметил-4,5-дифенилоксазола и метилового эфира 3-(4-гидроксифенил)-пропановой кислоты по методике примера 17 дает названное выше соединение, т.пл. 92-95оС.

Анализ: для C26H23NO40,3H2O:
Вычислено: C 74,56; H 5,68; N 3,35; H2O 1,29.

Найдено: C 74,37; H 5,81; N 5,81; HO2 0,13.

П р и м е р 16. 3-[4-[(4,5-ДифениЛ-2-оксазолил)-метокси]-фенил]-пропановая кислота
CH2O
Метиловый эфир 3-[4-[(4,5-дифенил-2-оксазолил)-метокси]-фенил]-пропановой кислоты гидролизуют водным раствором гидроокиси натрия по методике примера 18, чтобы получить названное выше соединение, т.пл. 124-127оС.

Анализ: для C25H21NO4:
Вычислено: C 75,18; H 5,30; N 3,51.

Найдено: С 74,73; Н 5,38; N 3,49%
П р и м е р 17. Метиловый эфир 3-[3-[(4,5-дифенил-2-оксазолил)-метокси] -фенил]-2- пропеновой кислоты
CH2O
Гидрид натрия (2,57 г, 60%-ной дисперсии, 64 ммолей) промывают гексанами, покрывают диметиловым эфиром (250 мл) и по частям добавляют триметил-фосфоноацетат (триметиловый эфир форсфиноуксусной кислоты) (10,71 г, 9,52 мл, 50 ммолей). Смесь перемешивают в течение 15 мин и раствор 3-[(4,5-дифенил-2-оксазолил)-метокси] -бен- зальдегида (19,00 г, 53 ммолей) в диметилформамиде (50 мл) добавляют в один прием. Смесь перемешивают в течение 30 мин, чтобы получить раствор янтарного цвета до того, как ее разбавляют водой и экстрагируют с помощью CH2Cl2. Объединенные экстракты высушивают над сульфатом натрия и растворитель выпаривают, чтобы в остатке получить масло, которое кристаллизуется при растирании в порошок с помощью смеси гексанов и диэтилового эфира, чтобы получить метиловый эфир 3-[3-[(4,5-дифенил-2-оксазолил)-метокси] фенил]-2-пропеновой кислоты (27,20 г, 78 ). Аналитический образец получают перекристаллизацией 1,40 г вещества из изопропилового спирта, чтобы получить 0,85 г чистого вещества с т.пл. 88-90оС.

Анализ: для С26H21NO4:
Вычислено: C 75,90; Н 5,15; N 3,41.

Найдено: С 75,80; Н 5,18; N 3,43%
IH-ЯМР (СДСl3) : 3,85 (3Н, с.); 5,27 (2Н, с.); 6,49 (1Н, д. J=16 Гц); 7,10-7,55 (10Н, м.); 7,60-7,80 (5Н, м.).

П р и м е р 18. 3-[3-[(4,5-Дифенил-2-оксазолил)-метокси]-фенил]-2-пропеновая кислота
CH2O
Смесь метилового эфира 3-[3-[(4,5-дифенил-2-оксазолил)-метокси]-фенил] -2-пропеновой кислоты (3 г, 7,2 ммолей), 5 N раствора гидроокиси натрия (4,40 мл) и метанола (60 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником. После 30 минут смесь охлаждают, концентрируют, разбавляют водой и подкисляют до pH 1 с помощью 2 N раствора соляной кислоты. Желтое твердое вещество отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси гексанов и CH2Cl2, чтобы получить 3-[3-[(4,5-дифенил-2-оксазолил)-метокси]-фенил]-2-пропеновую кислоту (2,25 н, 77%), т.пл. 145-147оС.

Анализ: для C25H19NO40,1H2O:
Вычислено: С 75,22; H 4,85; N 3,51; H2O 0,45.

Найдено: C 74,94; H 4,86; N 3,42; H2O 0,11%
IH-ЯМР (СДСl3/ДМСО-d6) : 5,24 (2Н, с.); 6,64 (1Н, д. J=16 Гц); 7,09 (1Н, дд. J= 8 Гц, Jl=2 Гц); 7,18 (1Н, д. J=8 Гц); 7,25 (1Н, д. J=2 Гц); 7,30-7,50 (7Н, м.); и 7,60-7,80 (5Н, м.)
П р и м е р 19. Метиловый эфир 3-[4-[(4,5-дифенил-2-оксазолил)-метокси] -фенил]-2-пропеновой кислоты
CH2O
Реакция триметил-фосфоноацетата и 4-[(4,5-дифенил-2-оксазолил)-метокси] -бензальдегида по методике примера 21 дает названное выше соединение, т.пл. 159-161оС
Анализ: для C26H21NO40,3H2O:
Вычислено: C 74,92; H 5,23; N 3,37; H2O 1,30.

Найдено: С 74,96; H 5,04; N 3,35; H2O 0,03%
П р и м е р 20. 3-[4-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-метокси]-фенил-2-пропеновая кислота
CH2O
Метиловый эфир 3-[4-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-метокси]-фенил-2-пропеновой кислоты гидролизуют водной гидроокисью натрия по методике примера 22, чтобы получить названное выше соединение, т.пл. 205-207оС.

Анализ: для C25H19NO40,1H2O:
Вычислено: C 75,22; H 4,85; N 3,51; H2O 0,45.

Найдено: C 75,14; H 4,86; N 3,47; H2O 0,20%
П р и м е р 21. Метиловый эфир [3-[(4,5-дифенил-2-оксазолил)-метокси]-фенокси] уксусной кислоты
CH2OOCH2CO2CH3
Смесь 2-бромметил-4,5-дифенил-оксазола (6,68 г, 21 ммолей) метилового эфира (3-ацетоксифенокси)-уксусной кислоты (3,87 г, 21 ммолей), карбоната калия (3,52 г, 25 ммолей), йодистого калия (каталитическое количество) и ацетонитрила (125 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником. После 40 мин смесь охлаждают, фильтруют и растворитель выпаривают, чтобы в остатке получить масло. Хроматография на колонке с силикагелем, используя смесь гексанов и диэтилового эфира (3:1) в качестве элюента, дает гидратированный метиловый эфир [3-[(4,5-дифенил-2-оксазолил)-метокси]-фенокси]-уксусной кислоты (6,45 г, 72%) в виде масла.

Анализ: для C25H21NO50,2H2O:
Вычислено: С 71,66; H 5,15l N 3,35; H2O 0,86.

Найдено: C 71,56; H 5,49; N 3,44; H2O 0,60%
IH=ЯМР (СДСl3) : 3,77 (3Н, с.); 4,61 (2Н, с.); 5,17 (2Н, с.); 6,55 (1Н, дд. J= 8 Гц, Jl=2 Гц); 6,65 (1Н, м.); 6,72 (1Н, дд. J=8 Гц, Jl=2 Гц); 7,20 (1Н, т. J=8Гц); 7,30-7,50 (6Н, м.); и 7,50-7,70 (4Н, м).

П р и м е р 22. [3-[(4,5-Дифенил-2-оксазолил)-метокси]-фенокси]-уксусная кислота
CH2OOCH2CO2H
Смесь метилового эфира [3-[(4,5-дифенил-2-оксазолил)-метокси]-фенокси] -уксус- ной кислоты (5,85 г, 14 ммолей), 5 N раствора гидроокиси натрия (8,45 мл) и метанола (100 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником. После 10 мин смесь охлаждают, растворитель выпаривают и остаток разбавляют водой и 2 N раствором HCl до pH 1. Желтое твердое вещество отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси хлороформа, диэтилового эфира, метанола и гексанов, чтобы получить гидратированную [3-[(4,5-дифенил-2-оксазолил)-метокси]-фенокси]-уксусную кислоту (2,70 г, 47), т.пл. 133-135оС.

Анализ: для C24H19NO50,6H2O:
Вычислено: C 69,93; H 4,84; N 3,40; H2O 2,62.

Найдено: С 69,61l H 4,79; N 3,35; H2O 0,21%
IH-ЯМР (ДМСО-d6) : 4,47 (2Н, с.); 5,29 (2Н, с.); 6,54 (1Н, д. J=8 Гц); 6,68 (2Н, м.); 7,20 (1Н, т. J=8 Гц); 7,30-7,80 (14Н, м.).

П р и м е р 23. Этиловый эфир 3-[3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этенил] -фенил]-2- пропеновой кислоты
CHCH
Реакция 3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этенил] -фенилтрифторметансульфоната, полученного по реакции ангидрида трифторметансульфоновой кислоты с 3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этенил]-фенолом по методике примера 37 и этиловым эфиром акриловой кислоты, подобно методике примера 9, дает названное выше соединение.

П р и м е р 24. 3-[3-[2-(4,5-Дифенил-2-оксазолил)-этенил]-фенил]-2-пропеновая кислота
CHCH
Гидролиз этилового эфира 3-[3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этенил]-фенил] -2- пропеновой кислоты с помощью гидроокиси натрия, аналогично методике примера 10, дает названное выше соединение.

П р и м е р 25. Метиловый эфир [3-[2-[4,5-ди-(3-тиенил)-2-оксазолил]-этил]-фенокси]-уксусной кислоты
CH2CHOCH2CO2CH3
Смесь 3-[2-[4,5-ди-(3-тиенил)-2-оксазолил] -этил] -фенола (2,00 г, 5,6 ммолей), метилового эфира бромуксусной кислоты (1,04 г, 6,8 ммолей), карбоната калия (0,94 г, 6,8 ммолей), йодистого калия (каталитическое количество) и ацетонитрила (100 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота. После 15 ч смесь охлаждают, фильтруют и концентрируют и остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем. Элюирование с помощью смеси гексанов и этилацетата (7:2) дает метиловый эфир [3-[2-[4,5-ди-(3-тиенил)-2-оксазолил] -этил] -фено- кси] -уксусной кислоты (1,95 г, 80%) в виде масла.

Анализ: для C22H19NO4S2:
Вычислено: C 62,10; H 4,51; N 3,30.

Найдено: C 62,39; H 4,64; N 3,37%
IH-ЯМР (СДСl3) : 3,10 (4Н, с.); 3,78 (3Н, с.); 4,60 (2Н, с.); 6,74 (1Н, дд. J=8 Гц, Jl=2,5 Гц); 6,81 (1Н, уш.с.); 6,89 (1Н, д. Jl=8 Гц); 7,10-7,40 (5Н, м.); и 7,50-7,70 (2Н, м.).

П р и м е р 26. [3-[2-[4,5-Ди-(3-тиенл)-2-оксазолил]-этил]-фенокси]-уксусная кислота
CH2CHOCH2CO2H
Смесь метилового эфира [3-[2-[4,5-ди-(3-тиенил)-2-оксазолил]-этил]-фенокси] -уксусной кислоты (1,40 г, 3,3 ммоля), 3 N раствора гидроокиси натрия (3,3 мл) и метанола (50 мл) нагревают на паровой бане в течение 20 мин. Растворитель выпаривают, остаток разбавляют водой и 1 N раствором HCl до pH=1 и экстрагируют с помощью CH2Cl2. Объединенные экстракты высушивают над сульфатом натрия и концентрируют, чтобы получить твердое вещество бежевого цвета. Перекристаллизация из смеси гексанов и CH2Cl2 (5:3) дает гидратированную [3-[2-[4,5-ди-(3-тиенил)-2-оксазолил]-этил]-фенокси]-уксусную кислоты (1,16 г, 85%), т.пл. 154-156оС.

Анализ: для C21H17NO4S20,4 H2O:
Вычислено: C 60,25; H 4,29; N 3,35; H2O 1,72.

Найдено: C 60,11; H 4,20; N 3,25; H2O 1,06%
IH-ЯМР (ДМСО-d6) : 3,06 (4Н, м.); 4,61 (2Н, с.); 6,72 (Н, дд. J=8 Гц, Jl= 2,5 Гц); 6,87 (2Н, м.); 7,17 (1Н, т. J=8 Гц); 7,25 (2Н, м.); 7,60-7,90 (4Н, м.); и 13,03 (1Н, уш.с.).

П р и м е р 27. Метиловый эфир [3-[2-[4,5-ди-(2-тиенил)2-оксазолил]-этил]-фенокси] уксусной кислоты
CH2CHOCH2CO2CH3
Реакция 3-[2-[4,5-ди-(2-тиенил)2-оксазолил] -этил] -фенола с метиловым эфиром бромуксусной кислоты по методике примера 29 дает названное выше соединение.

П р и м е р 28. [3-[2-[4,5-Ди-(2-тиенил)-2-оксазолил]-этил]-феноксиуксусная кислота
CH2CHOCH2CO2H
Гидролиз метилового эфира [3-[2-[4,5-ди-(2-тиенил)-2-оксазолил]-этил]-фенокси] -уксусной кислоты с помощью водной гидроокиси натрия дает названное выше гидратированное соединение, т.пл. 105,5-107оС.

Анализ: для C21H17NO4S20,3H2O:
Вычислено: С 60,51; H 4,26; N 3,36; H2O 1,29.

Найдено: C 60,40; H 4,29; N 2,95; H2O 1,26%
П р и м е р 29. Получение интермедиатов схемы (29-1)
HO(CH2)2CO2H
Раствор 3-гидроксикоричной кислоты (20,00 г, 122 ммолей) в метаноле (200 мл) гидрируют над 100 палладием на древесном угле (1,25 г) при давлении 45-50 фунтов на кв. дюйм (3,16-3,51 атм.), используя аппарат Парра для гидрирования. После 4 ч смесь фильтруют через Целит и растворитель выпаривают, чтобы получить в остатке рыжевато-коричневое твердое вещество, которое используют без дополнительной очистки.

IH-ЯМР (СД3ОД) : 2,32 (2Н, т. J=7,5 Гц); 2,68 (2Н, т. J=7,5 Гц); от 6,30 до 6,50 (3Н, м.); и 6,82 (1H, т. J=8,5 Гц).

П р и м е р 29. 3-[2-(4,5-Дифенил-2-оксазолил)-этил]-фенол (29-2)
CH2CHOH
Металлический натрий (2,69 г, 9,12 г/атома) растворяют в абсолютном этаноле (250 мл) и раствор 3-(3-гидроксифенил)-пропионовой кислоты (19,38 н, 120 ммолей) в абсолютном этаноле (125 мл) добавляют. Смесь нагревают недолго при кипячении с обратным холодильником, охлаждают и добавляют концентрированную серную кислоту (5 капель) в абсолютном этаноле (5 мл), за которым следует добавление 2-бром-2-фефнилацетофенона (32,11 г, 120 ммолей). Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 5,57 ч, охлаждают и концентрируют под вакуумом. К остатку добавляют ледяную уксусную кислоту (600 мл) и ацетат аммония. (45,09 г, 0,58 ммоля) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 10,5 ч. Охлажденную реакционную смесь разделяют на части между водой и CH2Cl2 органическую фазу отделяют, промывают водой (трижды) и насыщенным раствором NaCl. После высушивания над сульфатом натрия, выпаривание растворителя дает в остатке окрашенное в золотистый цвет твердое вещество. Перекристаллизация из смеси гексанов и CH2Cl2 (2:1) дает 3-[2-(4,5-дифенил)-2-оксазолил)-этил]-фенол (29,35 г, 73%), т.пл. 146-147,5оС.

Анализ: для C23H19NO20,05H2O:
Вычислено: C 80,70; H 5,63; N 4,10; H2O 0,26.

Найдено: С 80,45; H 5,69; N 3,92; H2O 0,11%
IH-ЯМР (СДСl3) : 3,05 (4Н, м.); 6,60 (2Н, м.); 6,68 (1Н, д. J=7,5 Гц); 7,05 (1Н, т. J=7,5 Гц); 7,20-7,45 (6Н, м.); и 7,5-7,80 (5Н, м.).

П р и м е р 29. 4-[2-(4,5-Дифенил-2-оксазолил)-этил]-фенол (29-3)
CH2CHOH
Металлический натрий (1,00 г, 43 мг/атома) растворяют в этаноле (125 мл) и добавляют 3-(4-гидроксифенил)-пропионовую кислоту (6,04 г, 36 ммолей) чтобы получить белый выпавший осадок. Смесь подогревают ненадолго с перемешиванием и добавляют концентрированную H2SO4 (3 капли), за которым следует добавление 2-бром-2-фенилацетофенона (1,00 г, 36 ммолей). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают, концентрируют и разбавляют водой. Смесь экстрагируют с помощью CH2Cl2, объединенные экстракты высушивают над сульфатом натрия и концентрируют, чтобы получить масло, которое растворяют в уксусной кислоте (250 мл). Добавляют ацетат аммония (14,00 г, 180 ммолей) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником. После 100 мин раствор охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют с помощью CH2Cl2. Объединенные экстракты высушивают над сульфатом натрия и растворитель выпаривают, чтобы получить в остатке твердое вещество, которое растирают в порошок с помощью смеси гексанов и диэтилового эфира и фильтруют, чтобы получить 4-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил]-фенол (8,00 г, 64% ). Аналитический образец получают перекристаллизацией 1,5 г вещества из смеси гексанов и CH2Cl2, чтобы получить 1,20 г чистого вещества, т.пл. 142-144оС.

Анализ: для C23H19NO40,1H2O:
Вычислено: C 80,50; H 5,64; N 4,04; H2O 0,53.

Найдено: C 80,16; H 5,80; N 4,16; H2O 0,06%
IH-ЯМР (СДСl3) : 3,30 (4Н, м.); 6,80 (2Н, д. J=8,5 Гц); 7,15 (2Н, д. J= 8,5 Гц); 7,35-7,70 (6Н, м.); 7,20-7,90 (4Н, м.); и 7,95 (1Н, уш.с.).

П р и м е р 29. 3-[2-(4,5-Дифенил-2-оксазолил)-этенил]-фенол (29-4)
CHCHOH
Металлический натрий (1,68 г, 73 мг/атома) растворяют в этаноле (160 мл) и добавляют 3-гидроксикоричную кислоту (10 г, 6 ммолей). После перемешивания в течение 5 мин добавляют 2-бром-2-феноксиацетофенон (16,76 г, 6 ммолей) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником. После 135 мин смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют с помощью CH2Cl2. Объединенные экстракты высушивают над сульфатом натрия и концентрируют, чтобы получить в остатке масло, которое растворяют в уксусной кислоте (110 мл). Добавляют ацетат аммония (23,47 г, 300 ммолей) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником. После 75 мин раствор охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют с помощью CH2Cl2. Органические экстракты высушивают над сульфатом натрия и растворитель выпаривают, чтобы в остатке получить твердое вещество цвета хаки, которое растирают в порошок с помощью диэтилового эфира, чтобы получить (10,80 г, 52%). Перекристаллизация образца в 1,5 г из этанола дает 0,7 г аналитически чистого 3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этенил]-фенол, т. пл. 201-203оС.

Анализ: для C23H17NO2.

Вычислено: C 81,40; H 5,05; N 4,13.

Найдено: C 81,02; H 4,94; N 3,93%
IH-ЯМР (ДМСО-d6) : 6,77 (1Н, д. J=7,5 Гц); 7,00-7,35 (4Н, м.); 7,35-7,50 (6Н, м.); 7,53 (1Н, д. J=16 Гц); 7,60-7,70 (4Н, м.); и 9,58 (1Н, с.).

П р и м е р 30. Диметиловый эфир [(4,5-дифенил-2-оксазолил)-метил]-фосфиновой кислоты
Получение интермедиата схемы 2
CH(OCH3)2
Смесь 2-бромметил-4,5-дифенилоксазола (26,72 г, 85 ммолей), полученного по Элдоусу и др. (D.L.Aldous et.al. J.Org.Chem. 25, 1151 (1960) и триметилфосфита (80 г, 84 мл, 645 ммолей) нагревают с перемешиванием при 120оС в атмосфере азота. После 90 мин избыток триметилфосфита удаляют под вакуумом и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем. Элюирование с помощью смеси диэтилового эфира и метанола (49:1) дает 6,13 г желтого твердого вещества и 18,90 г масла, с идентичными характеристиками ТСХ. Перекристаллизация 1,3 г твердого вещества из гексана дает аналитически чистый диметиловый эфир [(4,5-диметил-2-оксазолил)метил]-фосфиновой кислоты 1,15 г, т.пл. 54-57оС.

Анализ: для C18H18NO4P:
Вычислено: C 62,98; H 5,29; N 4,09.

Найдено: C 62,88; H 5,26; N 4,00%
IH-ЯМР (СДСl3) : 3,48 (2Н, д. J=21 Гц); 3,81 (6Н, д. J= 11 Гц); 7,20-7,35 (6Н, м.); и 7,50-7,70 (4Н, м.).

П р и м е р 31. Получение интермедиата схемы 3.

3-[(4,5-Дифенил-2-оксазолил)-метокси]-бензальдегид
CH2OCHO
Смесь 2-бромметил-4,5-дифенилоксазола (26,72 г, 85 ммолей), полученного по Элдоусу и др. (D.L.Aldous et. al. J.Org.Chem. 2, 228-334 (1937)), 3-гидроксибензальдегида (9,34 г, 76 ммолей), карбоната калия (12,92 г, 93 ммолей), йодистого калия (0,5 г) и диметилформамида (250 мл) перемешивают при 110оС. После 45 мин смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром (трижды). Объединенные экстракты промывают водой (трижды), высушивают над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом, чтобы получить масло, которое хроматографируют на колонке с силикагелем. Элюирование с помощью смеси гексанов и диэтилового эфира (2:1) дает 3-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-метокси-бензальдегид (21,16 г, 70%). Аналитический образец перекристаллизовывают из смеси CH2Cl2 и и гексанов и имеет т.пл. 72-75оС.

Анализ: для C23H17NO3:
Вычислено: С 77,74; Н 4,83; N 3,95.

Найдено: C 77,49; H 4,90; N 3,87%
IH-ЯМР (СДСl3) : 5,28 (2Н, с); 7,30-7,80 (14Н, м.); и 9,99 (1Н, с.).

П р и м е р 32. Получение интермедиата схемы 4. 3-[2-(4,5-Дифенил-2-оксазолил)-этил]-фенилтрифторметансульфонат
CH2CHOSO2CF3
Ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (16,55 г, 58 ммолей) добавляют к перемешиваемому раствору 3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил] -фенола (10,00 г, 29 ммолей) в пиридине (60 мл), поддерживаемому при 0оС. Смеси позволяют стоять в холодильнике в течение ночи до того, как ее выливают на ледяную воду и экстрагируют с помощью диэтилового эфира (трижды). Объединенные экстракты промывают четырежды водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют, чтобы получить в остатке масло. Хроматография на колонке с силикагелем, используя смесь гексанов и этилацетата (17:3), дает 3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил] -фенилтрифторметансульфонат (12,54 г, 90%) в виде масла.

Анализ: для C24H18NO4:
Вычислено: C 60,89; H 3,84; N 2,96.

Найдено: С 60,97; H 3,93; N 3,21%
IH-ЯМР (СДСl3) : 3,18 (4Н, м.); 7,10-7,50 (10Н, м.); и 7,50-7,70 (4Н, м.).

П р и м е р 33. Получение интермедиата схемы 5.

Метиловый эфир (3-гидроксифенокси)-уксусной кислоты
HOOCH2CO2CH3
Смесь моноацетата резорцина (20,00 г, 0,13 ммоля), метилового эфиpа бромуксусной кислоты (21,14 г, 13,05 мл, 0,14 ммоля), карбоната калия (21,80 г, 0,16 ммоля) и ацетонитрила (350 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником. После 30 мин смесь фильтруют и растворитель удаляют под вакуумом, чтобы получить в остатке масло, которое растворяют в метаноле (350 мл). Добавляют концентрированную соляную кислоту (2 мл) и смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником. После 20 мин раствор концентрируют, разбавляют водой и экстрагируют с помощью CH2Cl2, чтобы получить масло, которое перегоняют при пониженном давлении, чтобы получить метиловый эфир (3-гидроксифенокси)-уксусной кислоты с т.пл. 154-180оС/1,5 мм (15,98 г, 66% ).

П р и м е р 34. Получение интермедиатов схемы 6 (34-1)
2-[2-[3-[(Диметил-(1,1-дифенилэтил)-силокси] -фенил] -этил] 4,5-ди-(3-тиенил)-оксазол
CH2CH
н-Бутиллитий (0,518 г, 8 ммолей) в гексанах (3,24 мл) добавляют к раствору диизопропиламина (0,82 г, 8 ммолей) в сухом тетрагидрофуране (20 мл), поддерживаемому при 0оС, в атмосфере азота. После 20 мин смесь охлаждают до -78оС и раствор 2-метил-4,5-ди-(3-тиенил)-оксазола (1,60 г, 6,5 ммолей), полученного аналогично Дэвидсону и др. (D.Davidson et. el. J.Org.Chem. 2, 328-334 (1937)) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляют по каплям, чтобы получить раствор красно-оранжевого цвета. Смесь перемешивают при -78оС в течение 2 ч до того, как добавляют раствор 3-(бромметил)-фенокси-диметил-(1,1-диметилэтил)-силана (2,44 г, 8 ммолей) в тетрагидрофуране (5 мл). После перемешивания при -78оС в течение 4 ч смесь выливают на насыщенный раствор хлористого аммония и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты дважды промывают насыщенным раствором хлористого аммония, один раз насыщенным раствором NaCl и высушивают над сульфатом магния. Растворитель выпаривают и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя смесь гексанов и этилацетата (19:1) в качестве элюента, что бы получить 2-[2-[3-диметил-(1,1-диметилэтил)-силокси] -фенил] -этил-4,5 -ди-(3-тиенил)-оксазол (1,33 г. 43%) в виде масла.

IH-ЯМР (СДСl3) : 0,14 (6Н, с.); 0,94 (9Н, с.); 3,09 (4Н, с.); 6,70 (2Н, м. ); 6,83 (1Н, д. J=8 Гц); 7,13 (1Н, т. J=8 Гц); 7,20-7,40 (4Н, м.); и 7,50-7,75 (2Н, м.).

П р и м е р 34-2. 3-[2-[4,5-Ди-(3-тиенил)-2-оксазолил]-этил]-фенол
CH2CHOH
К раствору 2-[2-[3-[диметил-(1,1-диметилэтил)-силокси]-фенил]-этил]-4,5- ди-(3-тиенил)-оксазола (4,26 г, 9 ммолей) в тетрагидрофуране (185 мл) добавляют раствор тетра-н-бутиламмония фтористого (2,98 г, 11 ммолей) в тетрагидрофуране (11,40 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота. После 30 мин смесь разбавляют диэтиловым эфиром и насыщенным раствором хлористого аммония. Органическую фазу отделяют, промывают дважды насыщенным раствором хлористого аммония и один раз насыщенным раствором NaCl до того, как ее высушивают над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Хроматографию остатка на колонке с силикагелем, используя смесь гексанов и этилацетата (3:1), в количестве элюента, дает 3-[2-[4,5-ди-(3-тиенил)-2-оксазолил] -этил]-фенол (2,45 г, 76%). Аналитический образец получают перекристаллизацией 0,45 г вещества из смеси гексанов и CH2Cl2 (2: 1) и имеет т.пл. 143,5-145оС.

Анализ: для C19H15NO2S2:
Вычислено: С 64,57; Н 4,28; N 3,97.

Найдено: C 64,65; H 4,41; N 3,89%
IH-ЯМР (ДМСО-d6) : 3,00 (4Н, м.); 6,58 (1Н, дд. J=8 Гц, Jl=2 Гц); 6,67 (2Н, м. ); 7,07 (1Н, т. J=8 Гц); 7,25 (2Н, м.); 7,60-7,90 (4Н, м.); и 9,30 (1Н, с.).

П р и м е р 35. 5-[[3-[2(4,5-Дифенил-2-оксазолил)-этил]-фенокси]-метил] -1Н-тетра- зол
CH2CHOCH
Смесь 2-[3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил] -фенокси] -ацетонитрила (1,60 г, 4,2 ммоля) и азида три-н-бутилолова (1,45 г, 4,4 ммоля) перемешивают при 140оС в атмосфере азота. После 20 ч смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом (300 мл) и 1 N раствором HCl (200 мл) и смесь перемешивают в течение 2 ч. Водную фазу удаляют, а органическую фазу добавляют к 0,1 М раствору фтористого калия. После перемешивания в течение ночи органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя смесь хлороформа и метанола (10:1) в качестве элюента, чтобы получить 5-[3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил]-фенокси]-метил-1Н-тетразол (1,18 г, 66) после перекристаллизации из смеси гексанов и CH2Cl2, т.пл. 138,5-140оС.

Анализ: для C25H21NO5O2:
Вычислено: C 70,91; H 5,00; N 16,54.

Найдено: C 70,83; H 5,05; N 16,49%
IH-ЯМР (СДСl3+ДМСО-d6) : 2,91 (4Н, с.); 5,13 (2Н, с.); 6,55-6,70 (3Н, м.); 6,90-7,20 (7Н, м.); и 7,30-7,50 (4Н, м.).


Формула изобретения

ПРОИЗВОДНЫЕ ОКСАЗОЛА общей формулы

где R1 фенил или тиенил;
R2 водород, низший алкил или вместе с CO2 тетразол-1-ил;
X двухвалентная связывающая группа, выбираемая из CH2CH2, CH CH или CH2O;
Y двухвалентная связывающая группа, присоединенная в положении 3 или 4 фенильного кольца и выбираемая из группы, состоящей из OCH2, CH2CH2 или CH CH.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к бензоксазолинонам, более конкретно к определенным бензоксазолинонам, замещенным не только в положении 6 аминовой боковой цепью, но также в положениях 4,5 или 7 бензольным кольцом

Изобретение относится к синтезу новых лекарственных средств, в частности к получению производных хинолинаФОРМУЛЫ R o-CHfCO~NR.R.11 I 6 ^ 5где R

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям,, в частности к получению бициклического про-, изводного сульфонилмочевины ф-лыVrVsOiNHCONH-A"'-Vwгде А - гетероциклический радикал ф-лыА.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частноеИзобретение относится к новым химическим соединениям, а именно к производным 1-(морфолинокарбонил)- или 1-(морфолинокарбонилокси)-пиридинийхлорида формулы О R

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению четвертичных аммониевых соединений ф-лы Q-CH(OH)-CH2-NH- (R4)C(R)-(CH2)n-R, где О - группа ф-л ИЛИ R4-H или СН3; Rg-- H или ОН; RЈ - ОН в положении 4 или 5; R и R2 одинаковые - Н или OH-j; или 2; R3 четвертичные аммониевые группы, или их фармакологически приемлемых солей, которые проявляют бронхолитическую, спазмолитическую и антиаллергическую активность

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных резоруфина формулы 1а или 16 .СНЛ,С(0)ЦЦ ( где RI- Нили С1 в положении 2; H или С|-Сд-алкил; Кэ - Н, С(-С4-алкил или С1; Кд - Н или R -fR -аннелированное фенильное кольцо; или 2; LI -N-CHu-CHu-N -CHu-CHfc, -N(CHs)-CHft-COO - или -С(0)-СН-СН,г-СНй-К-в свободном виде

Изобретение относится к новым биологически активным химическим соединениям, в частности к циклическим аминосоединениям формулы I B A N где В - пиридильная, пиперидинильная или пирролидинильная группа, каждая из которых может быть замещена низшей алкильной группой, низшей алкилкарбонильной группой, карбобензоксигруппой, нафтилкарбонил (низшей) алкилгруппой, фенилгидрокси (низшей) алкильной группой, фенилкарбонил (низшей) алкильной группой или фенил (низшей) алкильной группой, каждая из которых может быть замещена атомом галогена или низшей алкоксигруппой; p равно 1 или 2; А - является связью или двух-, или трехвалентным алифатическим С1-6 углеводородным остатком, который может быть замещен низшей алкильной группой, оксо, гидроксимино или гидроксигруппой; означает либо простую, либо двойную связь, при условии, что, когда А означает связь, то означает простую связь; R2 и R3 независимо означают атом водорода или низшую алкильную группу, которая может быть замещена фенильной или пиперидильной группой, при условии, что оба R2 и R3 не являются атомами водорода, или R2 и R3вместе со смежным атомом азота образуют пиперидиновую, гексаметилениминогруппу, морфолиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или 1-имидазолильную группу, каждая из которых может быть замещена низшей алкильной группой, фенил (низшей) алкильной группой, низшей алкилкарбонильной группой или дифенил (низшей) алкильной группой или его физиологически приемлемой аддитивной соли кислоты

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к производным дифенилацетилена /толана/-3-или 4-(5-фенилоксазолил-2)-толану формулы I где 5-фенилоксазолил-2 связан с фенилом в М- или n положении, в качестве люминофора фиолетового свечения
Наверх