Замещенные 4(5)-имидазолы или их нетоксичные фармацевтически приемлемые соли с кислотами

 

Использование: в качестве препарата для лечения заболеваний, зависящих от экстрогена. Сущность изобретения: продукт ф-лы 1 при соответствующих значениях радикалов. Структура соединения ф-лы 1 . 10 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к замещенным производным имидазола и их нетоксичным фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот, их получению, содержащим их фармацевтическим композициям и их использованию.

Имидазольные производные настоящего изобретения имеют общую формулу (I) где R₁, R₂, R₁'и R₂', которые могут быть одинковы или различны, Н, СН₃, С₂Н₅, С₃Н₇, ОСН₃, NH₂, NO₂, CN, CF₃, CHF₂, CHF₂ или галоид; R' Н или CHR₃, где R₃ Н, СН₃ или галоид; R₄ Н или ОН; R₅ Н или ОН или R₄ и R₅ вместе образуют связь; n равно 1-4.

Нетоксичные фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот этих соединений также включены в объем рассматриваемого изобретения.

Соединения формулы (I) образуют соли присоединения кислот как с органическими, так и с неорганическими кислотами. При этом они могут образовывать множество фармацевтически приемлемых солей присоединения, таких как, хлориды, бромиды, сульфаты, нитраты, фосфаты, сульфонаты, форматы, тартраты, малеаты, цитраты, бензоаты, салицилаты, аскорбаты и тому подобные.

Предпочтительными значениями для R₁, R₂, R₁' и R₂' являются Н, CN или галоиды, особенно Н, CN или F. Фенильные группы могут быть замещены в орто-, мета- или параположении. Если фенильная группа является монозамещенной, предпочтительно, чтобы заместитель находился в параположении.

Предпочтительными R' являются Н, предпочтительны значения R₄ и R₅для каждого Н.

Предлагаемое изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере некоторые соединения формулы (I) или их нетоксичные фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемый совместимый их носитель. Соединения настоящего изобретения в зависимости от заместителей R', R₁, R₂, R₁' и R₂' обладают различными степенями свойств ингибирования ароматазы и десмолазы. Среди них имеются очень селективные соединения, ингибрующие фермент ароматазу, которые являются весьма ценными при лечении заболеваний, зависящих от экстрогена, например рака груди или доброкачественной гиперплазии простаты (ВРН).

В изобретении предложены также соединения формулы (I) или их нетоксичные фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот для использования при медикаментозном лечении. Возможно также использование соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот при изготовлении медикаментов, ингибирующих ароматазу.

Соединения формулы (I) можно получить в реакции Мау-Мурри, которая включает восстановительное присоединение дифенилкетона (CH₂)_n- (II) где R₁, R₂, R₁' и R₂', которые могут быть одинаковы или различны, Н, СН₃, С₂Н₅, С₃Н₇, ОСН₃, NH₂, CN, CF₃, CHF₂, CH₂F, CH₂F или галоид; n равно 1-4, и 4(5)-имидазолальдегида CHO (III) где R' имеет указанные значения, в соответствующем растворителе, например тетрагидрофуране или диметоксиэтане, в присутствии титанового реагента с низкой валентностью в инертной атмосфере, например азоте или аргоне, до получения соединений формулы (I), где R₄ и R₅ вместе образуют связь CH₂) (IV) Ненасыщенные соединения (IV) выделяют и затем гидрируют. В другом варианте их можно гидрировать непосредственно с кислотной средой без предварительного выделения. Гидрирование ведут обычно при комнатной температуре при интенсивном перемешивании в спирте, например в этаноле, в присутствии катализатора в атмосфере водорода. Подходящими катализаторами являются, например, оксид платины, палладий на угле или никель Ренея.

Схему реакции на этом этапе можно представить следующим образом CH₂) CHCH₂) (V) Если R' является замещенным или незамещенным бензилом, эту группу можно удалить также гидрированием. В этом случае гидрирование ведут в кислотной среде, например смесь соляной кислоты и этанола.

Схему реакции гидрирования, которая ведет к получению соединений формулы (I), где R', R₄ и R₅ водород, можно проиллюстрировать следующим образом
(VI)
Другим способом удаления бензильной R' группы является реакция переноса водорода, в которой исходное соединение (V) кипятят с обратным холодильником с форматом аммония и 10% Po'/C в соответствующем низшем спирте, например в метаноле, этаноле или их водных растворах. Соединения (VI) можно также получить из соединений (IV) в реакции переноса водорода с форматом аммония или гидрированием как двойной связи, так и защитной бензильной группы в одно и то же время. Если один или более из заместителей R¹, R₂, R₁' и R₂' является CN, его следует защитить на время реакции переноса водорода.

Кетон формулы (II) можно получить, например, из соответствующего замещенного ацетофенона и бензальдегида путем конденсации и гидрирования.

Другим спoсобом получения соединений формулы (I) является реакция, которая состоит в осуществлении взаимодействия кетона формулы
_ (VII) где R' и n имеют указанные значения; R₁ и R₂, которые могут быть одинаковы или различны, Н, СН₃, С₂Н₅, С₃Н₇, ОСН₃, NO₂, CH₃CHF₂, CH₂F или галоид, с соответствующим производным галоида формулы
Hal (VIII) где R₁' и R₂', которые могут быть одинаковы или различны, Н, СН₃, С₂Н₅, С₃Н₇, ОСН₃, NO₂, CF₃, CHF₂, CH₂F или галоид, в присутствии такого алкиллития, как н-бутиллитий, или магния в таком соответствующем растворителе, как тетрагидрофуран до получения соединений формулы
CHCH₂) (IX) где R', R₁, R₂, R₁', R₂' и n имеют значения, указанные в формуле (VII) и (VIII).

Соединения формулы (II) далее дегидратируют до получения соединений формулы (I), где R₄ и R₅ вместе образуют связь (IV). Воду удаляют обычным способом, например при нагревании с сухим кислым сульфатом калия. Ненасыщенные соединения (IV) гидрируют описанными способами. Бензильный R' можно также удалить из соединений формулы (II) в реакции переноса водорода до получения соединений формулы
CHH₂) (X) где R₁, R₂, R₁' и R₂' имеют значения, указанные для формулы (IX).

Соединения формулы (VII) можно получить, например, из 4(5)-имидазолацетальдегида и соответствующего арилалкилгалоида с последующим окислением.

Соединения формулы (I), в которых один или более из заместителей является CN, можно также получить известными способами, но в этом случае CN-группа (группы) в формуле (VII) и (VIII) следует защитить третбутиламинокарбонильной группой или группой оксазолина, а R' является защитной бензильной группой, при этом NO₂ не может быть одним из заместителей.

Соединение формулы (II), в которых один или более из заместителей является третбутиламинокарбонильной группой или группой оксазолина (IX) дегидратируют и гидрируют описанными способами и далее кипятят с обратным холодильником в SOCl₂ до получения соединений формулы (VI), где один или более из заместителей R₁, R₂, R₁' и R₂' является CN.

Соединения формулы (I), в которых один или более из заместителей R₁, R₂, R₁' и R₂' является CN, можно также получить при кипячении с обратным холодильником соединений формулы (IX), в которых один или более из заместителей является третбутиламинокарбонильной группой или группой оксазолина (IX), например, с SOCl₂, POCl₃ или PCl₅ необязательно в соответствующем растворителе, таком как оцетонитрил, до получения соединений формулы (I), где R' является бензильной группой, R₄ и R₅вместе образуют связь, а один или более из заместителей R₁, R₂, R₁' и R₂' является CN. Те заместители, которые не являются CN, могут быть Н, СН₃, С₂Н₅, С₃Н₇, ОСН₃, CF₃, CHF₂, CH₂F или галоидом. Ненасыщенные соединения гидрируют обычными способами.

Соединения формулы (Х), в которых один или более из заместителей являются третбутиламинокарбонилом или группой оксазолина (Х), можно дегидратировать, например, SOCl₂, POCl₃ или PCl₅ до получения соединений формулы
CCH₂) (XI) где один или более из заместителей R₁, R₂, R₁' и R₂' являются CN, а те заместители, которые не являются CN, могут быть H, CH₃, C₂H₅, C₃H₇, CF₃, OCH₃, CHF₂, CH₂F или галоидом.

Другим способом получения соединений формулы (I), в которых заместители такие же, как для формулы (XI), является кипячение с обратным холодильником соединений формулы (IX) и (X) в таком растворителе, как дихлорметан, в присутствии SOCl₂ до получения соединений формулы (IV), где R' является Н или защитной группой, а заместители R₁, R₂, R₁' и R₂' имеют значения, указанные для формулы (Х).

Ненасыщенные соединения далее подвергают реакции переноса водорода или гидрируют до получения соединений формулы (VI), где заместители имеют значения, указанные для формулы (Х), которые далее подвергают взаимодйствию с, например, SOCl₂ до получения соединений формулы (I), где заместители имеют значения, указанные для формулы (XI).

Соединения формулы (VI), в которых заместители имеют значения, указанные для формулы (Х), можно получить в реакции переноса водорода из соединений формулы (IX).

Соединения формулы (I), в которых один или более из заместителей являются CN, можно получить из соответствующих соединений, в которых один или более из заместителей R₁, R₂, R₁' и R₂' являются NH₂диазотизацией.

Соединения формулы (I), в которых один или более из заместителей R₁, R₂, R₁' и R₂' являются NH₂, можно получить гидрированием соответствующих соединений, в которых один или более из заместителей является NO₂. Соединения формулы (I), в которых один или более из заместителей являются NO₂, можно получить нитрованием.

Соединения формулы (I), в которых R' является бензильной группой, можно получить бензилированием соответствующих соединений, в которых R' является водородом. Исходное соединение вначале обрабатывают таким сильным основанием, как гидроксид натрия, в воде или гидридом натрия в соответствующем растворителе, например диметил формамиде, до получения соли щелочного металла имидазола, а затем на второй стадии добавляют к этому бензилгалид. Схему реакции можно представить следующим образом
H₂)_n (XII)
H₂) (XIII)
Во время реакции бензилирования свободный заместитель NH₂ следует защитить.

Другим способом получения соединений формулы (IV) является проведение реакции дифенилгалоидного соединения
HaCH₂) (XIV) где R₁, R₂, R₁' и R₂', которые могут быть одинаковы или различны, Н, СН₃, С₂Н₅, С₃Н₇, ОСН₃, NO₂, CF₃, CHF₂, CH₂F или галоид, n равно 1-4, Hal галоид, с 4(5)-имидазолгалдегидом (III), используя н-бутиллитий в качестве реагента до получения соединений формулы
CH₂) (XV)
Соединения формулы (XV) можно дегидратировать до получения соединений формулы (IV), в которых заместители R₁, R₂, R₁' и R₂', которые могут быть одинаковы или различны, являются Н, СН₃, С₂Н₅, С₃Н₇, ОСН₃, NO₂, CF₃, CHF₂, CH₂F или галоидом. Соединения формулы (IV), в которых один или более из заместителей является CN, можно получить таким же способом, если CN-группа (группы) защищена (защищены).

Еще одним способом получения соединений формулы (I) является способ, который включает реакцию Реформатского 4(5)-имидазолальдегида (III) со сложным эфиром альфа-бромфенилуксусной кислоты
-COOR (XVI) где R₁' и R₂', которые могут быть одинаковы или различны, Н, СН₃, С₂Н₅, С₃Н₇, ОСН₃, NO₂, CF₃, CHF₂, CH₂F или галоид; R низший алкил, до получения сложного эфира бета-гидрокси-альфа-фенилимидазолпро- пионовой кислоты
HOOR (XVII)
Соединения формулы (XVII) можно дегидратировать и гидрировать до получения насыщенных сложных эфиров альфа-фенилимидазолпропионовой кислоты (XVIII), которые можно затем восстановить до альдегидов формулы
CHHO (XIX) или превратить в амиды формулы
(XX) где R₃ и R₄ являются низшим алкилом или N; R₃ и R₄ вместе образуют цикл. Реакцией соединений формулы (ХХ) или (XIX), с соответствующим марил- или арилалкилгалоидом
(CH₂)_n-1Hal (XXI) где R₁ и R₂, которые могут быть одинаковы или различны, являются Н, СН₃, С₂Н₅, С₃Н₇, ОСН₃, NO₂, NH₂, CN, CF₃, CHF₂, CH₂F или галоидом; n равно 1-4, в присутствии алкиллития, например н-бутиллития, или магния получают соответственно спирты (XXII) или кетоны (XXIII). Заместители R₁и R₂ галида (XXI) следует защитить, если они являются NH₂ или CN.

CH -(CH₂) (XXII)
CH -(CH₂) (XXIII)
Соединение формулы (XXII) и (XXIII) можно далее восстановить, дегидратировать и гидрировать до получения соединений формулы (I), где R₁, R₂, R₁' и R₂', которые могут быть одинаковы или различны, являются Н, СН₃, С₂Н₅, С₃Н₇, ОСН₃, NH₂, CN, CF₃, CHF₂, CH₂F или галоидом.

Соединения формулы (I), их нетоксичные фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот или их смеси можно вводить парэнтерально, внутривенно или орально. Обычно эффективное количество соединения соединяют с подходящим фармацевтическим носителем. Термин "эффективное количество" соответствует тем количествам, которые обеспечивают нужную активность без побочных эффектов. Точные используемые количества в конкретной ситуации зависят от ряда факторов, таких как способ введения, тип млекопитающих, условия, в которых принимают это соединение, и т.д. и, конечно, от строения соединения.

Фармацевтические носители, которые обычно используют с соединениями настоящего изобретения, могут быть твердыми или жидкими и обычно их выбирают с учетом планируемого способа введения. Так, например, твердые носители включают лактозу, сахарозу, желатин и агар, тогда как жидкие носители включают воду, сиропы, оливковое и соевое масла. Другие подходящие носители хорошо известны специалистам в области фармацевтических композиций. Другие сочетания соединения и носителя могут быть выполнены в ряде приемлемых форм, таких как таблетки, капсулы, суппозитории, растворы, эмульсии и порошки.

Соеднения настоящего изобретения представляют особую ценность как агенты, ингибирующие ароматазу, и поэтому, пригодны для лечения заболеваний, зависящих от эстрогена, например рака груди, доброкачественной гиперплазии простаты (ВРН).

Эстрогены являются важными стероидами в физиологии и функционировании нормального развития груди и половых органов женщин. С другой стороны, эстрогены известны как стимуляторы роста раковых заболеваний, связанных с эстрогеном, особенно раков груди и матки, и они могут повысить риск развития рака груди при приеме фармакологических доз в течение длительного промежутка времени. Избыточное выделение эстрадиола также может вызвать другие доброкачественные расстройства в органах, связанных с гормонами. Важность эстрогенов как стимуляторов роста рака и/или регулятора ясно подчеркивается тем фактом, что антиэстрогены заняли центральное положение при лечении раков груди с высоким содержанием рецепторов эстрогена. Антиэстрогены действуют за счет связывания с рецепторами эстрогена и в результате этого ингибируют биологические действия эстрогенов. Этого достигают клинически за счет неспецифического синтеза стероидов ингибирующих аминоглютетимид. Синтез эстрогена можно блокировать специфически за счет ингибирования фермента ароматазы, которая является ключевым ферментом в ходе биохимического синтеза эстрогена. Ингибирование ароматазы важно из-за нескольких опухолей груди, которые синтезируют эстрадиол и эстерон in situ, и поэтому приводят к непрерывной стимуляции роста.

Способность соединений настоящего изобретения ингибировать фермент ароматазу была продемонстрирована способом анализа in vitro M.Pasanen. Использовали фермент ароматазу человека. Фермент приготавливали из плаценты человека, которая богата этим ферментом. Микросомальные фракции (100000х g осадок) получали центрифугированием. Препарат фермента использовали без дальнейшей очистки. Тестовые соединения, перечисленные ниже, добавляли вместе с 1000000 dpm 1,2 [³н] -андростен-3,17-диона и NAДРН генеративной системы. Концентрации тестовых соединений составляли 0,001; 0,01; 0,1 и 1,0 мМ. Инкубирование проводили при 37^оС в течение 40 мин. Ароматизация 1,2 [³H]-адростен-3,17-диона приводит к образованию ³Н₂О. Обогащенную тритием воду и обогащенный тритием субстрат легко выделяют на микроколонке Sep-Рак^R, которая абсорбирует стероид, но обеспечивает свободное истечение воды.

Радиоактивность измеряют с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. Ингибирование ароматазы оценивают при сравнении радиоактивности ³Н₂О образцов, обработанных ингибитором, как концентрации, которые ингибируют активность фермента на 50% Эти концентрации представлены ниже.

Активность по отщеплению боковых цепей холестерина SCC (десмолаза) определяли по известному способу. Инкубирование осуществляли в пластиковых ампулах Эппендорфа емкостью 1,5 мл в шейкаре Эппендорфа, который использовали при центрифугировании и инкубировании. В 300 мкл инкубируемого объема приготавливали субстрат (5 мкМ) по способу Hanukoglu and Jefcoate и добавляли 100000 dpm радиоактивного ³Н-4-холестерина (чистота соединения проверялась по данным тонкослойной жидкостной хроматографии) в 0,5% Твина 20, 10 мМ MgCl₂, 5 мкМ цианокетона и 2 мМ NOДРН. Контрольные ампулы содержали все указанные вещества за исключением того, что препарат фермента инактивировали перед инкубированием за счет добавления 900 мкл метанола. Микрохондриальную фракцию (1 мг протеина) плаценты человека или бычьего надпочечника использовали в качестве фермента. После 30 мин инкубирования при 37^оС реакцию заканчивали, добавляя 900 мкл метанола; 1500 dрм маркера ¹⁴С-4-прегненолона добавляли в каждый инкубат и ампулы интенсивно встряхивали. После 10 мин уравновешивания осажденный метанолом осадок выделяли центрифугированием (8000х g, 2 мин), а надосадочную жидкость отсасывали пластиковым шприцем для инъекций объемом 1 мл и вводили в предварительно уравновешенную (75% метанола) миниколонку.

Колонку промывали молем 75% метанола, а затем 3 мл 80% метанола, 80% метанольный элюат пропускали в счетную ампулу и добавляли 10 мл сцинтилляционной жидкости. Радиоактивность измеряли, используя программу двойного мечения на жидкостном сцинтилляционном счетчике (LKB RаскВета). Типичные активности для препаратов ферментов плаценты и бычьих надпочечников составляли 0,5-3 и 50-100 пмолей образующегося прегненолога/мг протеина/мин соответственно.

В экспериментах по ингибированию вещество (конечная концентрация в интервале 1-1000 мкМ) добавляли в инкубируемую смесь в объеме 10-20 мкл обычно в виде раствора в метаноле или этаноле. Тот же самый объем раствора добавляли в контрольные инкубируемые ампулы. Значения 1С-50 (концентрации, вызывающие 50% ингибирования) определяют графически, и они представлены ниже.

Тестированные соединения:
4-(2,4-дифенилбутил)-1Н-имидазол;
4-[2-(4-фторфенил)-4-фенилбутил]-1Н-имидазол;
4-[2,4-бис(-4-фторфенил)бутил]-1Н-ими- дазол;
4-[2-(4-цианофенил)-4-(4-фторфенил)бу- тил]-1Н-имидазол.

Ингибирование ароматазы и десмолазы человека тестовыми соединениями. 1С-50 соответствует концентрации, которая приводит к 50% ингибирования фермента.

Десмолаза
1С-50
Ароматаза
1С-50, мкмоль/л
5,5
2,2
1,3
0,5
Десмолаза
1С-50, мкмоль/л
12
28
20
6,6
Дневная доза для пациента колебалась от 20 до 200 мг при оральном введении.

Острую токсичность ЛД₅₀ определяли на молодых взрослых самках мышей штамма NMR1. Вводили орально. ЛД₅₀ для 4-[2,4-бис(4-фторфенил)бутил]-1H-имидазола составило 400 мг/кг. Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение.

Спектры ¹Н ЯМР снимали на спектрометре Брукер АС-Р300. Стандартом был тетраметилсилан. Масс-спектры снимали на спектрометре Кратос MS 80PF Автоконсоль.

П р и м е р 1. а) 1-бензил-5-[2-(4-фторфенил)-4-фенил-1-бутенил] -1H-имидазол.

В колбу загружают Zn (41,7 г, 0,642 моль) и 200 мл тетрагидрофурана. Прикапывают TiCl₄ (60,3 г, 0,321 моль) к смеси при 0-10^оС, а затем эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение часа; 12,2 г (0,054 моль) 4'-фторпропиофенона и 14,9 г (0,080 моль) 1-бензил-5-имидазолилальдегида в 250 мл ТГФ добавляют к смеси при комнатной температуре. Полученную смесь нагревают до кипения и кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливают в 10%-ный раствор К₂СО₃.

Добавляют толуол и полученную смесь фильтруют через кварцевый песок. Толуольную фазу выделяют, водный слой снова экстрагируют толуолом, толуольные экстракты объединяют, промывают водой, сушат над MgSO₄ и выпаривают досуха. Неочищенный продукт обрабатывают хроматографически с мгновенным испарением с метиленхлоридом и метанолом (9,75:0,25) в качесте элюента.

МС: 382(14,M⁺), 291(34), 200(4), 91(100).

Таким же способом получают следующие соединения.

1-бензил-5-(2,4-дифенил-1-бутенил)-1Н-имидазол.

МС: 364(30,М⁺), 273(72), 182(9), 91(100), 65(11).

1-бензил-5-(2,4-бис)-4-фторфенил(-1-бу- тенил)-1-бутенил-1H-имидазол.

МС: 400(31,М⁺), 291(73), 200(9), 109(35), 91(100).

¹Н ЯМР (в виде соли HCl, CDCl₃):
2,62 (наруш. т,2Н), 2,82 (наруш, т,2Н), 5,34 (с, 2Н), 6,20 (с,1Н), 6,43 (с,1Н), 6,86-7,5 (м,13Н), 8,93 (с,1Н).

б) 4-[2-(4-фторфенил)-4-фенилбутил]-1Н-имидазол.

1-Бензил-5-[2-(4-фторфенил)-4-фенил-1-бутенил] -1Н-имидазол (4,58 г, 0,0012 моль) растворяют в смеси этанол-вода (25:15), 0,46 г 10% Pd/C и 3,8 г (0,06 моль) аммониумформата в 15 мл воды добавляют к смеси. После кипячения с обратным холодильником в течение 2 ч смесь фильтруют и полученный фильтрат выпаривают досуха. Остаток растворяют в метиленхлориде и промывают несколько раз водой. Метиленхлорид выпаривают, остаток растворяют в 2М раствора хлористого водорода. Полученный раствор дважды экстрагируют диэтиловым эфиром.

Водный слой подщелачивают и экстрагируют метиленхлоридом.

Метиленхлоридную фазу сушат и выпаривают досуха. Затем продукт переводят в гидрохлоридную соль сухим газообразным хлористым водородом в диэтиловом эфире.

МС: 294(12,М⁺), 203(36), 190(28), 109(28), 91(100), 82(42).

Тем же способом получают следующие соединения:
4-(2,4-Дифенилбутил)-1Н-имидазол.

МС: 276(14,М⁺), 185(31), 172(24), 91(100), 82(43).

¹Н ЯМР (в виде основания, CDCl₃).

1,9-2,1 (м, 2Н), 2,4-2,5 (м, 2Н), 2,8-3,0 (м,3Н), 6,53 (с,1Н), 7,0-7,4 (м,1Н).

4-(2,4-Бис)4-фторфенил(бутил)-1Н-ими- дазол.

МС: 312(4,М⁺), 203(16), 190(22), 109(100), 91(9), 81(52).

¹Н ЯМР (в виде соли HCl, МеОН-d₄):
1,95-2,1 (м, 1Н), 2,4-2,5 (м,2Н), 2,9-3,1 (м,3Н), 6,9-7,25 (м,9Н), 8,68 (с,1Н).

П р и м е р 2. 4-[2-(4-цианофенил)-4-(4-фторфенил)бутил]-1Н-имидазол.

а) 1-бензил-5-[2-(4-цианофенил)-4-(4-фторфенил)-1-бутенил]-1Н- имидазол.

4,46 г тетрахлорида титана добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии цинкового порошка (3,08 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при -10^оС в атмосфере сухого азота. Полученную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником и кипячение продолжают в течение часа. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. В смесь добавляют 1,0 г 1-(4-цианофенил)-3-(4-фтор- фенил)-пропан-1-она в 25 мл тетрагидрофурана и 0,73 г 1-бензил-5-имидазолкарбальдегида в 25 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Темную смесь выливают в воду (60 мл), подщелачивают 10% -ным раствором карбоната калия и экстрагируют толуолом. Толуольный раствор фильтруют через кварцевый песок, полученный фильтрат выпаривают, а остаток очищают на хроматографе с мгновенным испарением.

МС: 407(М⁺,8), 298(35), 109(13), 91(100).

б) 4-[2-(4-цианофенил)-4-(4-фторфенил)бутил] -1Н-имидазол. 1-Бензил-5-[2-(4-цианофенил)-4-(4-фторфенил)-1-бутенил]-1Н-имидазолгидрохлор ид растворяют в этаноле и добавляют каталитическое количество 10% Pd/C. Реакционную смесь интенсивно перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода до завершения восстановления и дебензилирования. Реакционную смесь фильтруют и выпаривают досуха. Полученный продукт очищают с помощью хроматографии с мгновенным испарением.

¹Н ЯМР (в виде соли HCl, МеОН-d₄):
2,0-2,15 (м,2Н), 2,46 (т,2Н), 3,0-3,16 (м,3Н), 6,96 (т,2Н), 7,0-7,11 (м, 3Н), 7,38 (д,2Н), 7,68 (д,2Н), 8,70 (с,1Н).

Формула изобретения

1. Замещенные 4(5)-имидазолы общей формулы I

где R₁, R₂ и одинаковые или различные, H, CH₃, C₂H₅, C₃H₇, OCH₃, NO₂, NH₂, CN, CF₃, CHF₂, CH₂F или галоген;
R' H или

где R₃ H, CH₃ или галоген;
R₄ H или OH;
R₅ H или OH или R₄ и R₅ вместе образуют связь;
n 1-4,
или их нетоксичные фармацевтически приемлемые соли с кислотами.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₄ и R₅ оба H.

3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R₁, R₂, каждый H.

4.Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₁ и оба H и R₂ и имеют указанные значения и оба находятся в п-положении фенильной группы.

5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что R₂ и могут быть одинаковыми или различными и представляют CN или галоген.

6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что галоген представляет собой фтор.

7. Соединение по пп.1 6, отличающееся тем, что R' H.

8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 4-(2,4-дифенилбутил)-1H-имидазол или его нетоксичную фармацевтически приемлемую соль с кислотой.

9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 4-[2-(4-фторфенил) -4-фенилбутил] 1H-имидазол или его нетоксичную фармацевтически приемлемую соль с кислотой.

10. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 4-[2,4-бис(4-фторфенил)бутил] -1H-имидазол или его фармацевтически приемлемую нетоксичную соль с кислотой.

11. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 4-[2-(4-цианофенил) -4-(4-фторфенил)-бутил] -1 H-имидазол или его нетоксичную фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты.