2,6-диметил -3,5-бис (алкоксикарбонил) -4- [полифторалкокси(метокси) -фенил] -1,4-дигидропиридины, проявляющие кардиотоническое и гипертензивное действие

 

Использование: в качестве веществ, проявляющих кардиотоническое и гипертензивное действие. Сущность изобретения: продукт: 2, 6-диметил-3, 5-бис(алкоксикарбонил)-4-полифторалкокси(метокси) фенил - 1, 4-дигидропиридины общей формулы 1, где 1а - CF3-CHF-CF2O-; R1-CH3O-; Аlк - C2H5, 1б - CHF2O-, R1-CH3O-, Аlк - C2H5, 1в CH3O-, R1-CF3-CHF3-CHF-CF2O, Аlк - CH3, 1г CH3O-, R1-CHF2O-, Аlк - CH3. 2 табл.

Изобретение относится к органической химии, конкретно к синтезу новых фторированных производных 4-арил-1,4-дигидропиридина, проявляющих свойства агонистов кальция, общей формулы I R где Ia R= CF3-CHF-CF2O-, R'=CH3O-, Alk=C2H5(K-2); Iб R=CHF2O-, R'=CH3O-, Alk=C2H5 (K-3); Iв R=CH3O-, R'=CF3-CHF-CF2O-, Alk=CH3 (K-6); Iг R=CH3O-, R'=CHF2O-, Alk=CH3 (K-7).

В настоящее время известно, что большинство соединений 1,4-дигидропиридинового ряда обладают свойствами антагонистов кальция и применяются в клинике как гипотензивные, антиаритмические и противоишемические средства нифедипин (II), нитрендипин, форидон и др. [1] В то же время среди соединений аналогичной структуры обнаружены вещества, проявляющие свойства агонистов кальция CIP 28392, YC 170, Bay K 8644 (III), которым присуща также кардиотоническая активность. Наиболее эффективный из них Bay K 8644 (III), содержащий фторированный радикал трифторметильную группу, является ближайшим аналогом заявляемых соединений как по структуре, так и по типу действия [2] Следует отметить, что круг препаратов, обладающих подобной фармакологической активностью, ограничен, а известные имеют существенный недостаток высокую токсичность, как, например, Вау К 8644 (III) см. табл.2.

Кроме того, агонисты кальция вызывают сужение сосудов, что неблагоприятно сказывается при лечении сердечной недостаточности. Вместе с тем, по мнению ряда авторов [2,3] именно препараты с подобным механизмом действия в ближайшие годы станут наиболее перспективными кардиотониками.

Целью изобретения являются новые производные 1,4-дигидропиридина, проявляющие кардиотоническую активность при умеренном гипертензивном действии, а также обладающие низкой токсичностью по отношению к теплокровным животным и человеку.

Поставленная цель достигается новыми фторированными производными 4-арил-1,4-дигидропиридина-2,6-диметил-3,5-бис- (алкоксикарбонил)-4-[полифторалкокси(ме- токси)фенил]-1,4-дигидропиридинами соединениями (1а-г).

Заявляемые соединения получаются простым одностадийным способом конденсацией соответствующих фторированных производных бензальдегида с ацетоуксусным и -аминокротоновым эфирами в спиртовой среде по схеме + CHCH2C+ CH CHC R Ниже приводятся конкретные примеры синтеза заявляемых соединений. Для сравнения и установления влияния замены атомов водорода на фтор в алкоксильных радикалах на биологические свойства описанных в заявке веществ синтезирован также на основе 3,4-диметоксибензальдегида (вератрового альдегида) не содержащий фтора аналог 2,6-диметил-3,5-бис(метоксикарбонил)-4-(3,4-диметоксифенил)-1,4-ди- гидропиридин (К-8) (IV).

H П р и м е р 1. 2,6-Диметил-3,5-бис(этоксикарбонил)-4-[3-метокси-4-(2-гидропер- фторпропокси)фенил]-1,4-дигидропиридин (Ia) (К-2).

CF3CFHCF2O
В двугорлую колбу емкостью 100 мл, снабженную мешалкой и обратным холодильником, помещают 18,12 г (0,06 г-моль) 3-метокси-4-(2-гидроперфторпропокси)бен- зальдегида, 7,8 г (0,06 г-моль) этилацетоуксусного эфира, 7,74 г (0,06 г-моль) этил- -аминокротонового эфира и 60 мл этанола. Кипятят с перемешиванием 4 ч. Реакционную смесь охлаждают, выпавшие кристаллы отфильтровывают, сушат и кристаллизуют. Выход 28 г (89% ), т.пл. 151-153оС (бензол-гексан, 1:1).

ИК-спектр: 1720 см-1 (СО), 3330 см-1 (NH).

ЯМР19F спектр, (м.д.): мультиплет -74,69 (CF3); дублет квартетов -76,51, -79,95 (CF2); мультиплет -212,46 (CFH), IFH 50 Гц.

Найдено, C 52,65; H 4,90; F 21,90; N 2,85.

C23H25F6NO6.

Вычислено, C 52,57; H 4,76; F 21,71; N 2,67.

П р и м е р 2. 2,6-Диметил-3,5-бис(это-ксикарбонил)-4-(3-метокси-4-дифторметокси- фенил)-1,4-дигидропиридин (Iб) (К-3).

CF2HO
В двугорлую колбу емкостью 100 мл, снабженную мешалкой и обратным холодильником, помещают 12,12 г (0,06 г-моль) 3-метокси-4- дифторметоксибензальдегида, 7,8 г (0,06 г-моль) этилацетоуксусного эфира, 7,8 г (0,06 г-моль) этил- -аминокротонового эфира и 60 мл этанола. Кипятят с перемешиванием 4 ч. Охлаждают, выпавший продукт отфильтровывают, сушат и кристаллизуют. Выход 22 г (86%), т.пл. 143-145оС (бензол-гексан, 1:1).

ИК-спектр: 1720 см-1 (СО), 3370 см-1 (NH).

ЯМР19F спектр: дублет -81,11 м.д. IFH 73,2 Гц.

Найдено, C 59,26; H 6,13; F 9,42; N 3,40
C21H25F2NO6
Вычислено, C 59,29; H 5,88; F 8,94; N 3,29.

П р и м е р 3. 2,6-Диметил-3,5-бис(мето-ксикарбонил)-4-[3-(2-гидроперфторпропо- кси)-4-метоксифенил]-1,4-дигидропиридин (Iв) (К-6).


В двугорлую колбу емкостью 100 мл, снабженную мешалкой и обратным холодильником, помещают 18,12 г (0,06 г-моль) 3-(2- гидроперфторпропокси)-4-метоксибензальдегида, 6,96 г (0,06 г-моль) метилацетоуксусного эфира, 6,9 г (0,06 г-моль) метил- -аминокротонового эфира и 60 мл этанола. Кипятят с перемешиванием 4 ч. Реакционную смесь охлаждают, выпавший продукт отфильтровывают, сушат и кристаллизуют. Выход 23 г (77%), т.пл. 143-145оС (бензол-гексан, 1:1).

ИК-спектр: 1700 см-1 (СО), 3340 см-1 (NH).

ЯМР19F спектр, (м.д.): мультиплет -74,69 (CF3), дублет квартетов -76,87, -79,67 (CF2), мультиплет -212,51 (CFH), IFH 50 Гц.

Найдено, С 50,57; H 4,26; F 22,91; N 2,66.

C21H21F6NO6.

Вычислено, C 50,70; H 4,23; F 22,94; N 2,82.

П р и м е р 4. 2,6-Диметил-3,5-бис(мето-ксикарбонил)-4-(3-дифторметокси-4-мето- ксифенил)-1,4-дигидропиридин (Iг) (К-7)
H3CO
В двугорлую колбу емкостью 100 мл, снабженную мешалкой и обратным холодильником, помещают 12,12 г (0,06 г-моль) 3-дифторметокси-4-метоксибензальдегида, 6,96 г (0,06 г-моль) метилацетоуксусного эфира, 6,9 г (0,06 г-моль) метил- -аминокротонового эфира и 60 мл этанола. Кипятят с перемешиванием 4 ч. Реакционную смесь охлаждают, выпавший продукт отфильтровывают, сушат и кристаллизуют. Выход 20,5 г (86%), т.пл. 163-165оС (бензол-гексан, 1: 1).

ИК-спектр: 1720 см-1 (СО), 3360 см-1 (NH).

ЯМР19F спектр: дублет -80,89 м.д. IFH 73 Гц.

Найдено, C 57,17; H 5,38; F 9,38; N 3,38.

C19H21F2NO6.

Вычислено, C 57,43; H 5,29; F 9,57; N 3,53.

П р и м е р 5. 2,6-Диметил-3,5-бис(метоксикарбонил)-4-(3,4-диметоксифенил)-1,4-ди- гидропиридин (IV) (К-8)
H
В двугорлую колбу емкостью 100 мл, снабженную мешалкой и обратным холодильником, помещают 9,96 г (0,06 г-моль) 3,4-диметоксибензальдегида (вератрового альдегида), 6,96 г (0,06 г-моль) метилацетоуксусного эфира, 6,9 г (0,06 г-моль) метил- -аминокротонового эфира и 60 мл этанола. Кипятят с перемешиванием 4 ч. Реакционную смесь охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают сушат и кристаллизуют. Выход 19,28 г (89%), т.пл. 152-154оС (бензол-гексан, 1:1).

ИК-спектр: 1710 см-1 (СО), 3370 см-1 (NH).

Найдено, C 62,98; H 6,63; N 3,45.

C19H23NO6.
Вычислено, C 63,16; H 6,37; N 3,88.

П р и м е р 6. Экспериментальное исследование влияния заявляемых соединений на сердечно-сосудистую систему проводили на наркотизированных тиопенталом натрия (0,2 мг/кг) крысах линии Wistar обоего пола, массой 150-250 г. Производилась синхронная регистрация пульсового артериального давления при его прямом, электроманометрическом измерении в сонной артерии, электрокардиограммы во II стандартном отведении и дифференцированной тетраполярной реограммы на Polygraph system 6000 со скоростью 1 и 50 мм/с.

Для оценки системной гемодинамики и насосной функции сердца использовались следующие показатели:
Систолическое артериальное давление.

Диастолическое артериальное давление.

Среднее артериальное давление.

Общее периферическое сопротивление (ОПС) по формуле
ОПС 1333, где АДср среднее артериальное давление МОК (минутный объем крови) УОК х ЧСС,
где УОК ударный объем крови;
ЧСС частота сердечных сокращений.

Ударный объем крови (методом тетраполярной реографии) по формуле Кубичека:
УОК К Ag Tизг. где К поправочный коэффициент (0,8),
электропроводность крови,
l расстояние между грудными электродами,
z базовый импеданс,
Ag амплитуда дифференцированной реограммы,
Тизг время изгнания.

Влияние заявляемых соединений на сократимость миокарда оценивали в экспериментах на изолированном миокарде. Папиллярную мышцу сердца крысы помещали в проточную камеру и перфузировали оксигенированным раствором (95% О2 и 5% СО2) раствором Тироде при 29оС. Электрическую стимуляцию осуществляли с помощью платиновых электродов, расположенных параллельно мышце. Использовали прямоугольные импульсы от электростимулятора КЗМО длительностью 5 мс, напряжением, превышающим пороговое на 10-25% с частотой 1 Гц. Для оценки сократительной способности миокарда принимали сокращения близкими к изометрическим и использовали показатели развиваемого напряжения Т (мг) и скорость развития и спада напряжения (dT/dt). Перфузию мышц раствором Тироде осуществляли с содержанием исследуемых соединений в концентрациях 10-8-10-3 М в 1 л. Внутривенное введение исследуемых соединений (в яремную вену) производили в дозе 0,01, 0,1, 0,5 мг/кг. Полученные результаты обрабатывались вариационно-статистическим методом с использованием критерия Стьюдента.

Сравнение проводили с аналогами по структуре и действию антагонистом кальция нифедипином (II) и агонистом кальция Вау К 8644 (III). Для оценки фармакологической активности и анализа механизма действия исследуемых соединений производили сравнение направленности и количественных изменений показателей сократительной способности миокарда и системной гемодинамики (табл. 1).

Представленные в табл. 1 данные, показывают, что соединения К-2, К-3, К-6, К-7 обладают выраженными кардиотоническими и гипертензивными свойствами. Наибольшую активность из них проявляют соединения К-2 и К-6. В концентрации 10-6 моль/л они усиливают сократимость миокарда на 20-22% одновременно повышая артериальное давление на 15-16% Несколько уступают по активности соединения К-3 и К-7 (увеличение сократимости миокарда на 15-17%). Фармакодинамические свойства (увеличение сократимости, повышение артериального давления, общего периферического сопротивления насосной функции сердца) и уровень активности сопоставимы с ближайшим структурным аналогом Вау К 8644 (III) (см. табл.1), известным активатором входа ионов кальция. Учитывая изложенное можно предположить, что заявляемые соединения и Вау К 8644 обладают однотипным механизмом действия. Вместе с тем заявляемые соединения обладают значительно меньшей токсичностью по сравнению с эталонным. Для Вау К 8644 ЛД50 составляет 50 мг/кг, а для соединений К-2, К-3, К-6, К-7 свыше 500 мг/кг (см. табл.2). Это может иметь существенное значение при рассмотрении этой группы химических веществ в качестве потенциальных кардиотоников.

Характерно, что соединение К-8, у которого в бензольном кольце находятся в положениях 3 и 4 две метоксильные группы и в отличие от заявляемых соединений (Iа-г) не содержатся атомы фтора в алкоксильных радикалах, проявляет противоположные фармакологические свойства и вызывает снижение артериального давления, а также обладает слабым кардиодепрессивным действием. Такой же фармакодинамический профиль имеет известный антагонист кальция нифедипин (II).

Из сказанного следует, что специфичность фармакологической активности заявляемых фторированных производных 4-арил-1,4- дигидропиридина (Ia) К-2; (Iб) К-3; (Iв) К-6; (Iг) К-7 их положительное инотропное действие обусловлены наличием атомов фтора в алкоксильных радикалах бензольного кольца, что является неожиданным и заранее не предсказуемым эффектом.

П р и м е р 7. Определение токсичности заявляемых соединений проводили на белых беспородных мышах массой тела 20-25 г. Исследуемые соединения и эталонные препараты вводили внутрижелудочно в дозах 30-500 мг/кг массы тела. Наблюдения проводили в течение 24 ч после введения. Результаты опытов подвергались статистической обработке по методике Личфилда-Уилкоксона в модификации Рота и приведены в табл.2.

Таким образом, заявляемые соединения обладают значительно меньшей токсичностью по сравнению с эталонными препаратами.


Формула изобретения

2,6- Диметил-3,5-бис (алкоксикарбонил)-4-[полифторалкокси (метокси) фенил]-1,4-дигидропиридины общей формулы

где а) R CF3-CHF-CF2O-; R1 CH3O-, Alk C2H5;
б) R CHF2O-; R1 CH3O-; Alk C2H5;
в) R CH3O-; R1 CF3 CHF CF2O-, Alk CH3;
г) R CH3O-; R1 CHF2O-; Alk CH3,
проявляющие кардиотоническое и гипертензивное действие.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к 2,6-диметил-3,5-бис(4-иодфенилкарбамоил)-4-(2-нит- рофенил)-1,4-дигидропиридину формулы: IHNH I обладающему радиозащитным действием

Изобретение относится к органическому синтезу и касается новых производных хинолина и способу их получения

Изобретение относится к медицине, в частности к лекарственным препаратам, и может быть использовано в качестве средства специфической профилактики тромбозов при различных патологических состояниях

Изобретение относится к соединениям формулы I (I) или фармацевтически приемлемую соль присоединения кислот его или стереоизомерная форма соединения, где -А1 = А2 - А3 = А4 - двухвалентный радикал, имеющий формулу -СН=СН-СН=СН- (а-1) -N=СН-СН=СН- (а-2) -СН=СН-СН=N (а-5) или -N=СН-N=СН- (а-6), n=1 или 2 В - NR4 или СН2 R4 - водород или С1-С6 алкил L - водород, С1-С6 алкил, С1-С6 алкилоксикарбонил, или радикал формулы -Alk - R5 (b-1), -Alk - Y - R6 (b - 2), -Alk - Z1 - C(=X) - Z2 - R7 (b-3), или -СН2 - СНОН - СН2 - О - R8 (b-4), где R5-циано, фенил необязательно замещенный С1-С6 алкилокси; пиридинил; 4,5-дигидро-5-оксо-1-Н-тетразолил; 2-оксо-3-оксазолидинил; 2,3-дигидро-2-оксо-1-Н-бензимидазолил; или бицикличный радикал формулы (с-4-а) G где G2 - CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)3,- -S-(CH2)/2-, -S-CH=CH- или -CH=C(CH3)-O-; R6 - C1-C6-алкил, пиридинил необязательно замещенный нитро; пиримидинил; пиразинил; пиридазинил; необязательно замещенный галогеном, 2,3-дигидро-3-оксопиридазинил; или 9-метил-6-пуринил; R7 - С1-С6-алкил; галофенил; 1-метил-1Н-пирролил; фуранил, тиенил, или аминопиразинил; R8 - галофенил; Y - O или NH; Z1 или Z2 каждый независимо NH или прямая связь Х-O каждый Аlk независимо - С1-С6 алкандиил

Изобретение относится к соединениям формулы I (I) или фармацевтически приемлемую соль присоединения кислот его или стереоизомерная форма соединения, где -А1 = А2 - А3 = А4 - двухвалентный радикал, имеющий формулу -СН=СН-СН=СН- (а-1) -N=СН-СН=СН- (а-2) -СН=СН-СН=N (а-5) или -N=СН-N=СН- (а-6), n=1 или 2 В - NR4 или СН2 R4 - водород или С1-С6 алкил L - водород, С1-С6 алкил, С1-С6 алкилоксикарбонил, или радикал формулы -Alk - R5 (b-1), -Alk - Y - R6 (b - 2), -Alk - Z1 - C(=X) - Z2 - R7 (b-3), или -СН2 - СНОН - СН2 - О - R8 (b-4), где R5-циано, фенил необязательно замещенный С1-С6 алкилокси; пиридинил; 4,5-дигидро-5-оксо-1-Н-тетразолил; 2-оксо-3-оксазолидинил; 2,3-дигидро-2-оксо-1-Н-бензимидазолил; или бицикличный радикал формулы (с-4-а) G где G2 - CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)3,- -S-(CH2)/2-, -S-CH=CH- или -CH=C(CH3)-O-; R6 - C1-C6-алкил, пиридинил необязательно замещенный нитро; пиримидинил; пиразинил; пиридазинил; необязательно замещенный галогеном, 2,3-дигидро-3-оксопиридазинил; или 9-метил-6-пуринил; R7 - С1-С6-алкил; галофенил; 1-метил-1Н-пирролил; фуранил, тиенил, или аминопиразинил; R8 - галофенил; Y - O или NH; Z1 или Z2 каждый независимо NH или прямая связь Х-O каждый Аlk независимо - С1-С6 алкандиил

Изобретение относится к новым химическим соединениям с биологической активностью, в частности к производным пиридила общей формулы I _ где А - связь, циклоалкиленовая и циклоалкилиденовая группы, каждая с 3-4 атомами углерода, в которых одна метиленовая группа может быть заменена дихлорметиленовой группой, неразветвленная алкиленовая группа с 2 или 3 атомами углерода, которая может быть одно- или многократно ненасыщенной, группа -R7CR8-, -O-R7CR8- или -NR9, где R7 - атом водорода, гидроксил, фенил или алкильная группа с 1-3 атомами углерода; R8 - атом водорода или алкильная группа с 1-3 атомами углерода и R9 - атом водорода, алкильная группа с 1-3 атомами углерода или фенил; Х - карбонильная, тиокарбонильная или сульфонильная группа; R1 - алкильная группа с 1-4 атомами углерода, незамещенная или замещенная фенильной группой, циклоалкильная группа с 5-7 атомами углерода, фенил, нафтил, бифенилил, дифенилметил, индолил, тиенил, хлортиенил, бромтиенил, или также, если А не представляет собой связь, - бензоильная и бензолсульфонильная группы, в которых фенильное ядро может быть моно-, ди- или тризамещено одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей фтор, хлор или бром, алкоксил с 1-4 атомами углерода и алкил с 1-4 атомами углерода, причем один из заместителей может также означать трифторметил, карбоксил, амино- или нитрогруппу; R2 - атом водорода или алкил с 1-4 атомами углерода; R3 - пиридил; R4 и R5 - атом водорода или вместе означают дальнейшую углерод-углеродную связь; R6 - гидроксил или алкоксигруппа с 1-3 атомами углерода; n = 2,3 или 4, смесям их изомеров или индивидуальным изомерам и их физиологически переносимым аддитивным солям (если R6 означает гидроксильную группу), которые имеют ценные фармакологические свойства, в частности антитромботическое действие

Изобретение относится к новым химическим соединениям с ценными свойствами, в частности к пиперидилметилзамещенным производным хромана общей формулы (I) где A водород или низший алкоксил, E водород, гидроксил, фенил или пиперидил, G фенил, не замещенный или замещенный галогеном и/или трифторметилом, феноксигруппа, замещенная трифторметилом, бензил, замещенный фенилкарбонил, аминокарбонил, при условии, что E не означает водород или гидроксид, когда G фенил, и их солям с неорганическими кислотами

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в кардиологии и нефрологии

Изобретение относится к новой несольватированной кристаллической форме 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-/4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил/бензо[b] тиофенгидрохлорида, которая может применяться в качестве фармацевтически активного агента, фармацевтическая композиция

Изобретение относится к новым соединениям, имеющим фармакологическую активность, способу их получения и применения в качестве фармацевтических препаратов
Наверх