2,4-дихлор-5-нитробензоат-2-пиридиламмония, проявляющий анальгетическую активность

 

Использование: в медицине в качестве анальгетических средств. Сущность изобретения: 2,4-дихлор-5-нитробензоат 2-пиридиламмония. БФ C12H9O4N3Cl2, выход 68% т.пл. 285°С. Реагент 1: 2,4-дихлор-5-нитробензойная кислота. Реагент 2: 2-аминопиридин. Условия реакции: этанол, молярное соотношение 1 1, карбонат калия. 4 табл.

Изобретение относится к новому биологически активному соединению, конкретно к 2,4-дихлор-5-нитробензоату 2-пиридиламмония формулы I проявляющему анальгетическую активность Обладая названным свойством, новое соединение может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического средства.

Ближайшими аналогами по действию, проявляющими анальгетическую активность являются вольтарен (II) [I] и анальгин (III) [I] (II) (III) Однако вольтарен обладает целым рядом побочных эффектов, главный из которых ульцирогенное действие. Анальгин так же обладает целым рядом отрицательных качеств: оказывает фармакологический эффект в больших дозах (по 0,5 и ампулы 25% и 50% раствора), что сопряжено с риском развития целого ряда эффектов: лейкопения, агранулоцитоз, анемия, лихорадка, боли в мышцах и суставах, высыпания на коже, аллергические реакции различного характера, вплоть до ангиневрического отека, токсическое влияние на почки, отрицательные реакции со стороны ЦНС (бессоница, психомоторное возбуждение) [2] В связи с этим поиск новых химических веществ, обладающих анальгетической активностью, является актуальной проблемой.

Целью изобретения является создание нового производного бензойной кислоты, обладающего более высокой анальгетической активностью и более низкой токсичностью.

Синтез соединения I осуществляется путем солеобразования 2,4-дихлор-5-нитробензойной кислоты с 2-аминопиридином в среде этанола по схеме + П р и м е р 1. Синтез 2,4-дихлор-5-нитробензоата 2-пиридиламмония.

К 5,89 г (0,25 моль) 2,4-дихлор-5-нитробензойной кислоты в 15 мл этанола прибавляют 2,35 г (0,25 моль) 2-аминопиридина и 6,9 г (0,5 моль) карбоната калия. Нагревают в течение 4 ч фильтруют. Выпавший из фильтрата осадок отфильтровывают и сушат. Выход 68% (5,6 г). Кристаллизуют из изопропанола. Иглы. Т.пл. 285оС.

Соединение I бесцветное кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде, этаноле, диметилформамиде.

Вычислено, С 40,47; Н 2,54; N 11,79; Cl 19,93.

С12Н9О4N3Cl2.

Найдено, С 40,51; Н 2,37; N 11,91; Cl 20,13.

ИК-спектр (см-1): +S 1577; +as 3415; S C(- O)2- 1400; as C(- O)2- 1582; Cl 780; SN(- O)2 1390; as N(- O)2 1548.

П р и м е р 2. Изучение фармакологического действия: анальгетической активности и острой токсичности.

Анальгетическую активность заявляемого соединения изучали на модели уксусно-кислых корчей (Brune K. и др. 1984). Было поставлено 6 серий опытов по 6 животных в группе. Использованы белые мыши массой 16-18 г. Корчи вызывали 0,6% -ным раствором уксусной кислоты, которую вводили внутрибрюшинно из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного вещество I, вольтарен и анальгин вводили перорально за 1 ч до введения альгогена. За животными наблюдали в течение 20 мин и учитывали количество корчей. Анальгетическую активность выражали в процентах и определяли по способности вещества уменьшать количество корчей у опытных животных в сравнении с контрольными. Вещество I вводили в трех дозах: 1, 01 и 0,01 мг/кг. Это позволило рассчитать ЭД50 и ее доверительный интервал. Результаты изучения анальгетической активности представлены в табл. 1.

Для расчета ЭД50 и ее доверительных границ использовали метод Я.И. Хаджая (1965), так как анальгетическая активность учитывается не в альтернативной, а в градированной форме. Графическим путем находим дозу ЭД50 и ее доверительный интервал.

Острая токсичность соединения I была изучена на мышах массой 15 г при однократном пероральном введении по методу Пастушенко Т.В. с соавт. (1985). Сначала был поставлен ряд предварительных опытов. Каждая доза испытывалась на двух мышах. Результаты исследований представлены в табл. 2.

Для получения окончательного результата были выбраны по методике следующие дозы: 3160 мг/кг, одна доза вверх по шкале 2820 мг/кг и одна доза вниз 3550 мг/кг. В результате найден нужный интервал доз. Результаты исследований представлены в табл. 3.

По наименьшей дозе выделенного интервала находим нужную дозу ЛД50 с доверительным интервалом. Таким образом для заявляемого соединения ЛД50=3700 (3060-4340) мг/кг. По классификации токсичности химических веществ К.К. Сидорова (1973) соединение I относится к практически нетоксичным соединениям.

Окончательные результаты, характеризующие анальгетическую активность и острую токсичность заявляемого соединения представлены в табл. 4.

Исследования показали, что соединение I превосходит по активности анальгин в 59 раз, вольтарен в 14 раз, по широте терапевтического действия в 66 и 63,5 раза соответственно.

Таким образом, 2,4-дихлор-5-нитробензоат 2-пиридиламмония является высоко активным соединением, значительно превосходит анальгин и вольтарен.

Формула изобретения

2,4-Дихлор-5-нитробензоат-2-пиридиламмония формулы
проявляющий анальгетическую активность.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 2-метил-3-амино-4-метоксиметил-5-аминометилпиридина, являющегося полупродуктом в синтезе витамина В,

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 4-амино-2-метилпиридина (АМП), который используется в синтезе гербицида хлорамп

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению диаминопиридинов (ДАЛ), которые применяются в синтезе лекарственных соединений, красителей

Изобретение относится к ветеринарии, в частности к применению известного химического соединения хлорида[2-оксо-2-(3-оксифениламино)-этил]пиридиния (ХООП) в качестве вещества, стимулирующего желчеотделение у животных

Изобретение относится к органической химии, конкретно к синтезу новых фторированных производных 4-арил-1,4-дигидропиридина, проявляющих свойства агонистов кальция, общей формулы I R где Ia R= CF3-CHF-CF2O-, R'=CH3O-, Alk=C2H5(K-2); Iб R=CHF2O-, R'=CH3O-, Alk=C2H5 (K-3); Iв R=CH3O-, R'=CF3-CHF-CF2O-, Alk=CH3 (K-6); Iг R=CH3O-, R'=CHF2O-, Alk=CH3 (K-7)

Изобретение относится к органическому синтезу и касается новых производных хинолина и способу их получения

Изобретение относится к медицине, в частности к лекарственным препаратам, и может быть использовано в качестве средства специфической профилактики тромбозов при различных патологических состояниях

Изобретение относится к соединениям формулы I (I) или фармацевтически приемлемую соль присоединения кислот его или стереоизомерная форма соединения, где -А1 = А2 - А3 = А4 - двухвалентный радикал, имеющий формулу -СН=СН-СН=СН- (а-1) -N=СН-СН=СН- (а-2) -СН=СН-СН=N (а-5) или -N=СН-N=СН- (а-6), n=1 или 2 В - NR4 или СН2 R4 - водород или С1-С6 алкил L - водород, С1-С6 алкил, С1-С6 алкилоксикарбонил, или радикал формулы -Alk - R5 (b-1), -Alk - Y - R6 (b - 2), -Alk - Z1 - C(=X) - Z2 - R7 (b-3), или -СН2 - СНОН - СН2 - О - R8 (b-4), где R5-циано, фенил необязательно замещенный С1-С6 алкилокси; пиридинил; 4,5-дигидро-5-оксо-1-Н-тетразолил; 2-оксо-3-оксазолидинил; 2,3-дигидро-2-оксо-1-Н-бензимидазолил; или бицикличный радикал формулы (с-4-а) G где G2 - CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)3,- -S-(CH2)/2-, -S-CH=CH- или -CH=C(CH3)-O-; R6 - C1-C6-алкил, пиридинил необязательно замещенный нитро; пиримидинил; пиразинил; пиридазинил; необязательно замещенный галогеном, 2,3-дигидро-3-оксопиридазинил; или 9-метил-6-пуринил; R7 - С1-С6-алкил; галофенил; 1-метил-1Н-пирролил; фуранил, тиенил, или аминопиразинил; R8 - галофенил; Y - O или NH; Z1 или Z2 каждый независимо NH или прямая связь Х-O каждый Аlk независимо - С1-С6 алкандиил

Изобретение относится к соединениям формулы I (I) или фармацевтически приемлемую соль присоединения кислот его или стереоизомерная форма соединения, где -А1 = А2 - А3 = А4 - двухвалентный радикал, имеющий формулу -СН=СН-СН=СН- (а-1) -N=СН-СН=СН- (а-2) -СН=СН-СН=N (а-5) или -N=СН-N=СН- (а-6), n=1 или 2 В - NR4 или СН2 R4 - водород или С1-С6 алкил L - водород, С1-С6 алкил, С1-С6 алкилоксикарбонил, или радикал формулы -Alk - R5 (b-1), -Alk - Y - R6 (b - 2), -Alk - Z1 - C(=X) - Z2 - R7 (b-3), или -СН2 - СНОН - СН2 - О - R8 (b-4), где R5-циано, фенил необязательно замещенный С1-С6 алкилокси; пиридинил; 4,5-дигидро-5-оксо-1-Н-тетразолил; 2-оксо-3-оксазолидинил; 2,3-дигидро-2-оксо-1-Н-бензимидазолил; или бицикличный радикал формулы (с-4-а) G где G2 - CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)3,- -S-(CH2)/2-, -S-CH=CH- или -CH=C(CH3)-O-; R6 - C1-C6-алкил, пиридинил необязательно замещенный нитро; пиримидинил; пиразинил; пиридазинил; необязательно замещенный галогеном, 2,3-дигидро-3-оксопиридазинил; или 9-метил-6-пуринил; R7 - С1-С6-алкил; галофенил; 1-метил-1Н-пирролил; фуранил, тиенил, или аминопиразинил; R8 - галофенил; Y - O или NH; Z1 или Z2 каждый независимо NH или прямая связь Х-O каждый Аlk независимо - С1-С6 алкандиил
Наверх