Способ получения 5-бромникотиновой кислоты

 

Использование: в качестве промежуточного продукта в синтезе препарата ницерголина. Сущность изобретения: продукт: 5-бромникотиновая кислота, т.пл. 182°С. Реагент 1: никотиновая кислота. Реагент 2: хлористый тионил. Реагент 3: бром. Условия реакции: в присутствии порошкообразного железа в количестве 0,5 5,0 мас. от массы никотиновой кислоты в течение 6 ч.

Изобретение относится к органической химии, конкретно к усовершенствованному способу получения 5-бромникотиновой кислоты, которая является исходным реагентом в синтезе высокоэффективного лекарственного препарата ницерголина, других биологически активных соединений и лекарственных препаратов.

Известны способы получения 5-бромникотиновой кислоты термическим разложением 5-бромхинолиновой кислоты по реакции Зандмейера из 3-амино-5-пиридинкарбоновой кислоты, а также из 3,5-дибромпиридина через литиевое производное.

Однако практического применения эти способы не нашли из-за многостадийности, пожаро-взрывоопасности процесса и низкого выхода целевого продукта.

Единственным способом, пригодным для препаративного получения 5-бромникотиновой кислоты, является прямое бромирование гидрохлорида хлорангидрида никотиновой кислоты в растворе хлористого тионила, причем часто гидрохлорид хлорангидрида никотиновой кислоты не выделяется, а хлористый тионил, никотиновую кислоту и бром кипятят с обратным холодильником 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 4N раствор гидроксида калия до тех пор пока рН реакционной смеси не становится около 3. Выпавший осадок 5-бромникотиновой кислоты отфильтровывают и перекристаллизовывают из этилового спирта. Выход 71,2 г (87,3%), т.пл. 182оС /5/ (прототип).

Указанный прототип обладает рядом недостатков процесс необходимо проводить при кипячении реакционной смеси в течение 18 ч, при этом выход целевого продукта составляет 87% Технической задачей данного изобретения является существенное сокращение времени реакции и увеличение выхода целевого продукта.

Эта задача достигается тем, что к смеси никотиновой кислоты и хлористого тионила при 70оС в присутствии каталитического количества порошкообразного железа при перемешивании постепенно прибавляют бром. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Процесс осуществляется при соотношении исходных реагентов 1: 2:2. Количество катализатора составляет 0,5-5% от массы никотиновой кислоты. Выход целевого продукта достигает 95% Уменьшение количества катализатора не позволяет существенно сократить длительность реакции и повысить выход 5-бромникотиновой кислоты, а увеличение катализатора затрудняет выделение и очистку целевого продукта. Практически целесообразнее использовать 1-3% порошкообразного железа.

5-Бромникотиновая кислота представляет собой кристаллическое вещество белого цвета. Ее состав и строение доказаны с помощью элементного анализа и ПМР-спектроскопии. По данным ГЖХ ее чистота составляет 100% П р и м е р 1. К смеси 50 г (0,406 моль) никотиновой кислоты, 70 мл (0,96 моль) хлористого тионила и 1 г (2%) порошкообразного железа при 70оС и при перемешивании добавляют в течение 2 ч 40 мл (0,78 моль) брома. Реакционную смесь кипятят при перемешивании с обратным холодильником в течение 6 ч. Из реакционной смеси отгоняют избыток брома и хлористого тионила. К охлажденному до 0оС остатку прибавляют также охлажденный 4N раствор гидроксида натрия, пока рН реакционной смеси не достигнет 3. Выпавший осадок 5-бромникотиновой кислоты отсасывают на воронке Бюхнера и промывают 100 мл ледяной воды. Осадок растворяют в 500 мл 5%-ном растворе гидроксида натрия, нагревают до 80оС и раствор отфильтровывают от нерастворившегося остатка. Фильтрат охлаждают и при охлаждении добавляют 5%-ный раствор соляной кислоты до рН 3. Выпавший белый осадок отфильтровывают и сушат при 60оС. Сухой осадок очищают перекристаллизацией из 560 мл изопропилового спирта. Выход очищенной 5-бромникотиновой кислоты составляет 76,4 г (93%); т.пл. 182оС, чистота 100% (по данным ГЖХ).

Найдено, С 35,60; Н 1,95; Н 6,95; Br 39,62. С6Н4НBrО2.

Вычислено, С 35,64; Н 1,98; Н 6,93; Br 39,60.

Спектр ПМР, , м.д. 9,95 (ОН-синглет); 9,64 (Н6-дублет); 9,59 (Н2-дублет); 8,87 (Н4-дублет дублетов).

П р и м е р 2. К смеси 50 г (0,406 моль) никотиновой кислоты, 70 мл (0,96 моль) хлористого тионила и 0,25 г (0,5%) восстановленного железа при 70оС и перемешивании добавляют в течение 2 ч 40 мл (0,78 моль) брома. Реакционную смесь кипятят при перемешивании с обратным холодильником в течение 6 ч. Дальнейшую обработку проводили аналогично примеру 1. После перекристаллизации из изопропилового спирта выделяют 73,9 г (90%) 5-бромникотиновой кислоты с т.пл. 182оС.

П р и м е р 3. К смеси 50 г (0,408 моль) никотиновой кислоты, 70 мл (0,96 моль) хлористого тионила и 2,5 г (5%) порошкообразного железа при 70оС при перемешивании добавляют в течение 2 ч 5 40 мл (0,78 моль) брома. Реакционную смесь при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. После обработки, аналогично описанной в примере 1, выделяют 78 г (95%) 5-бромникотиновой кислоты с т.пл. 182оС.

П р и м е р 4. К смеси 50 г (0,406 моль) никотиновой кислоты, 70 мл (0,96 моль) хлористого тионила и 3,5 г (7%) порошкообразного железа при 70оС при перемешивании добавляют в течение 2 ч 40 мл (78 моль) брома. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. После обработки, аналогично описанной в примере 1, и дополнительной перекристаллизации из 500 мл изопропилового спирта выделено 73,1 г (89%) 5-бромникотиновой кислоты с т. пл. 182оС.

П р и м е р 5. К смеси 50 г (0,406 моль) никотиновой кислоты, 70 мл (0,96 моль) хлористого тионила и 0,1 г (0,2%) порошкообразного железа, нагретых до 70оС, при перемешивании добавляют в течение 2 ч 40 мл (0,78 моль) брома. Затем реакционную смесь при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. После обработки, аналогично описанной в примере 1, получают 51,8 г (63%) 5-бромникотиновой кислоты с т.пл. 182оС.

П р и м е р 6. К смеси 50 г (0,406 моль) никотиновой кислоты, 70 мл (0,96 моль) хлористого тионила и 0,1 г (0,2%) порошкообразного железа, нагретых до 70оС, при перемешивании прибавляют в течение 2 ч 40 мл (0,78 моль) брома. Затем реакционную смесь кипятят при перемешивании с обратным холодильником в течение 10 ч. После обработки, аналогично описанной в примере 1, получают 59,1 г (72%) 5-бромникотиновой кислоты с т.пл. 182оС.

Таким образом, способ отличается универсальностью, простотой технического исполнения, не требует применения специальной аппаратуры, в три раза сокращает продолжительность реакции, увеличивает выход целевого продукта.

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-БРОМНИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ взаимодействием никотиновой кислоты с хлористым тионилом и бромом, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии порошкообразного железа в количестве 0,5 5,0% от массы никотиновой кислоты в течение 6 ч.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения тетра- , хлоризоникотиновой кислоты (ТХИНК) , используемой при получении пестицидов , что может найти применение в химической промышленности

Изобретение относится к гетероци1слическим соединениям, в частности к получению пиколиновой (ПК) или 6- метилпиколиновой кислот (МПК), применяющихся в качестве стимулятора роста растений, полупродукта.в синтезе антимикробных и ган глиоблокирующи препаратов

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, а именно цинковым солям моно- или дикарбоновых кислот, проявляющих противоязвенную активность гастрозащитного типа

Изобретение относится к непрерывному способу гидролиза цианопиридинов в адиабатических условиях, который заключается в непрерывном объединении двух или более подаваемых потоков с образованием реакционной смеси, содержащей цианопиридин, воду и основание, нагревании ее до температуры, достаточной для того, чтобы инициировать гидролиз цианопиридина

Изобретение относится к новым биароматическим соединениям, соединенным пропиниленовой связью, общей формулы I, где Ar представляет радикал формулы (а) или (b), R1 представляет -OR6 или -COR7, R2 представляет полиэфирный радикал, включающий 1-6 атомов углерода и 1-3 атомов кислорода или серы, и если в последнем случае R4 представляет линейный или разветвленный C1-С20 алкил, то он находится в орто- или мета-положении относительно Х-Ar связи, R3 представляет низший алкил, или R2, или R3, взятые вместе, образуют 6-членное кольцо, необязательно замещенное, по крайней мере, одним метилом и/или необязательно разделенное атомом кислорода или серы, R4 представляет Н, линейный или разветвленный C1-C20 алкил или арил, R5 представляет Н или -OR8, R6 представляет Н, R7 представляет Н, -OR10 или -N(r)r, где (r) r являются Н, низшим алкилом или взятые вместе с атомом азота образуют кольцо морфолино, R8 представляет Н или низший алкил, R10 представляет Н, линейный или разветвленный C1-C20 алкил, Х представляет двухвалентный радикал, который справа налево или наоборот имеет формулу (d), R11 представляет Н или -OR8, R12 представляет Н, и соли соединений формулы (I), когда R1 представляет карбоновую кислоту и оптические и геометрические изомеры указанных соединений формулы (I)

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где Аr представляет собой радикал, выбранный из формул (а) и (b) ниже: R1 представляет собой атом галогена, -СН3, СН2ОR7, -ОR7, СОR8, R2 и R3, взятые вместе, образуют 5- или 6-членное кольцо, R4 и R5 представляют собой Н, атом галогена, С1-С10-алкил, R7 представляет собой Н, R8 представляет Н или , Х представляет собой радикал -Y-С С-, r' и r'' представляет Н, С1-С10 алкил, фенил, Y представляет собой S(О)n или SE, n = 0, 1 или 2, и солям соединений формулы (I)

Изобретение относится к области органической химии

Изобретение относится к новым солям пиридиния общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет -R4 - R5 или -N(R7)N(R7)R9, R4 выбирают из группы -N(R7)R6О-, N(R7)R6N(R7), -OR6O-, -ОR6N(R7)-, где R6 - алкил, R5 выбирают из группы: алкил, арил, включая гетероарил, -COR7, -SO2R7 и -COR10, где R7 - H, алкил или арил, включая гетероарил, R2 - F, Cl, Br, J, алкил, арил, включая гетероарил, формил, ацил, С(O)NR7R10 или С(O)ОR7, m = 0, 1 или 2, R3 выбирают из группы, включающей R7, OR7, N(R7)(R10) и CH(R7)C(O)R8, R8 представляет R7, OR7 и NR7R10, R9 - водород, алкил, арил, включая гетероарил, -C(O)R10, -SO2R10, -C(S)NHR10, -C(NH)NH(R10), -С(O)NHR10, R10 - H, алкил, или арил, включая гетероарил, и в каждом случае он необязательно отличается от R7, Х представляет ион гологена при условии, что 1) если две алкильные группы находятся у одного углерода или азота, они необязательно связаны вместе с образованием циклической структуры, и 2) азот гетероарильного кольца R10, если присутствует, необязательно кватернизован таким соединением, как -Х-СН2С(O)-R3

Изобретение относится к новым триароматическим аналогам витамина D общей формулы (I): где R1 – СН3 или –СН2 –ОН, R2 –СН2 –ОН, X–Y – связь формул (а) или (с) где R6 – Н, низший алкил, W – О, S или –СН2-, Ar1, Ar2 – циклы формул (е), (j), (k), (m) R8, R9, R11, R12 – H, низший алкил, галоген, ОН, CF3,R3 – где R13, R14 – низший алкил, CF3, R15 – Н, ацетил, триметилсилил, тетрагидропиранил, или их соли

Изобретение относится к новым производным бензола или пиридина формулы (I) где R обозначает Н, С1-С7алкил и галоген; R1 обозначает Н или галоген при условии, что в 4-м положении R1 не обозначает бром или иод; R2 обозначает Н или CF3; R3 обозначает Н или С1-С7алкил; R4 обозначает Н, галоген, С1-С7алкил и др.; R5 обозначает Н или С1-С7алкил; Х обозначает -C(O)N(R5)-, -N(R5)-C(O)- или -С(O)O-; Y обозначает -(СН2)n-, -О-, -S-, -SO2-, -C(O)- или N(R5’)-; R5’ обозначает (низш.)алкил; Z обозначает =N-, -CH= или -С(С1)=; n обозначает число от 0 до 4; и их фармацевтически приемлемым солям
Наверх