Гетероциклические производные или их соли с кислотами или основаниями

 

Использование: в химии гетероциклических соединений, в качестве веществ, обладающих свойствами антагониста фактора активирования кровяных пластинок. Сущность изобретения: продукт-гетероциклические производные ф-лы I , где A-О или S; B-С или N: Z₁-C₁-C₂ алкилен или фенилен, Z₂-C₁-C₂ алкилен; W-группа NR₁R₂, где R₁-H или C₁-C₄ -алкил, R₂-H, C₁-C₄ -алкил, группа CONQ₁Q₂ или CSNQ₁Q₂ где Q₁-Q₂ -Н или C₁-C₄ -алкил; SO₂Q₃ или COQ₃ где Q Q(3) C₁-C₄ -алкил; COOQ₄ где Q Q(4) C₁-C₄ -алкил; или R₁ и R₂ взятые вместе с атомом азота, образуют насыщенный гетероцикл морфолина, пирролидина, пиперидина или 4-(C₁-C₃) -алкилпиперазина, или W-N-оксид аминов NR₁R₂, где R₁ и R₂-C₁-C₃ -алкил; или W-C₁-C₄ -алкокси или C₁-C₄ -тиоалкоксигруппа; COOQ₅, где Q Q(5) C₁-C₅ -алкил; или W-группа CONQ₁Q₂ пиридил или имидазолил; R₃ отсутствует, когда B-атом азота, или представляет атом водорода, C₁-C₄ -алкил или атом галогена; Ar₁ -фенил, который может быть замещен хлором, C₁-C₄ -алкилом, C₁-C₄ -алкокси, гидрокси-, карбоксигруппой, COOQ₆, где Q Q(6) C₁-C₄ -алкил; карбоксамидогруппой, циано, амино, ацетамино, нитро, трифторметилом, или Ar₁ -тиенил, тиенил, индолил, нафтил, бензил или циклогексил; или Ar₁ и R_3/ взятые вместе образуют группу ф-лы II , где Ar₂ -хинолил, индолил или пиридил, которые могут быть замещены C₁-C₃ -алкилом или хлором, или их соли с кислотами или основаниями. 8 з. п. ф-лы, 6 табл.

Изобретение относится к гетероциклическим производным, способу их получения и к их терапевтическому применению.

Известны производные 2-аминотриазола с формулой в которой R'₂ представляет, в частности ароматическую группу, R'₃представляет собой Н или алкильную группу С₁-С₄, а R'₄ представляет собой аминоалкильную группу, в которой азот аминогруппы может принадлежать, в частности, гетероциклу, такому как пиридин, пирролидин, пиперидин или пиперазин; эти соединения являются агонистами центральных мускариновых рецепторов и обладают активностью, стимулирующей холинергическую передачу в центральной нервной системе [1] Известны 2-амино-4,5-дифенилоксазолы, дизамещенные на аминогруппе гидроксиалкилом или алкилом, имеющие противотромбозную активность, а также монозамещенные на аминогруппе алкилом и гидроксиалкилом, имеющие противовоспалительную активность [2, 3] Среди производных 2-амино-4-фенил-1,2,4-тиазолов можно указать противомалярийные производные, описанные в J.Неt. Chem. , 611 (1973), в которых аминофункция замещена диалкиламиноалкилом и тиадиазолилом, или анестезирующие средства, описанные в СН-497453, которые замещены на аминофункции алкилом и аминоалкилом.

Среди производных 2-амино-4-фенил-1,2,4-оксадиазола можно указать местные анестезирующие средства и вазодилататоры (сосудорасширяющие), описанные в патенте ФР-2 148430, которые являются дизамещенными на аминофункции диалкиламиноалкилом.

Соединения в соответствии с изобретением не имеют никакую из этих активностей, однако являются антагонистами ФАТ-ацетера (фактор активирования тромбоцитов); они отвечают формуле I где А представляет собой О или S; В представляет собой С или N; Z₁ представляет собой алкилен С₁-С₄ или фенилен; Z₂ представляет собой алкилен С₁-С₄; W представляет собой NR₁R₂, где R₁ является Н или алкилом С₁-С₄, а R₂ является Н, алкилом С₁-С₄, СОNQ₁Q₂, в которых Q₁ и Q₂ представляют собой независимо Н или алкил С₁-С₄, SO₂Q₃ или СОQ₃, в которых Q₃представляет собой алкил С₁-С₄, СООQ₄, где Q₄ представляет собой алкил С₁-С₄ или бензил, или R₁ и R₂, рассматриваемые вместе, образуют с насыщенный гетероцикл, такой как морфолин, пирролидин, пиперидин, пиперазин или 4-алкил(С₁-С₃)-пиперазин, или W может представлять собой W-оксид аминов NR₁R₂, или еще W представляет собой алкокси- или тиоалкоксигруппу С₁-С₄, СОNQ₁Q₂ или СSNQ₁Q₂, пиридил, имидазолил или СООQ₅, где Q₅ представляет собой алкил С₁-С₅; R₃ отсутствует, когда В является N, или представляет собой Н, алкил С₁-С₈ или галоген, когда В является С;
Аr₁ представляет собой фенил, замещенный, в случае необходимости, одной или несколькими группами, выбираемыми среди галогена, алкила, алкокси- или тиоалкоксигруппы С₁-С₄, гидроксигруппы, карбоксигруппы, СООQ₆ или СSОQ₆, в которых Q₆ является алкилом С₁-С₄, карбоксамидогруппы, аминогруппы, ацетамидогруппы, нитрогруппы, трифторметила, или Ar₁ представляет собой ароматический тиенильный, фурильный, индолильный гетероцикл, или еще Ar₁ представляет собой нафтил, бензил или циклогексил, или Ar₁ и R₃, рассматриваемые вместе, образуют группу
/x такую, что углерод фенила является связанным с положением 4 гетероцикла, и в которой q равняется 2-4, Х_р, идентичные или различные, представляют собой Н, алкил С₁-С₃ или галоген, а n равняется 1-3;
Аr₂ представляет собой азотсодержащий ароматический гетероцикл пиримидинила, хинолила, изохинолина, индолила, изоиндолила или пиридила, замещенные в случае необходимости, алкилом или алкоксигруппой С₁-С₃ или галогеном; а также являются солями этих соединений с кислотами или основаниями.

Алкильная, алкиленовая, алкокси-, тиоалкокси-группы являются линейными или разветвленными.

Соли с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями являются предпочтительными, однако соли, которые могут позволить изолировать соединения с формулой I, в частности очистить их, также являются объектами изобретения.

Предпочитают соединения, в которых В представляет собой атом углерода и, в частности, производные тиазола, в которых Аr₁ представляет собой фенильное кольцо, по меньшей мере, орто-замещенное, или те, в которых Ar₁ представляет собой фенил без заместителя в орто-положении, а R₃ представляет собой галоген или алкил С₁-С₃; W является предпочтительно алкокси- или тиоалкоксигруппой С₁-С₂ или еще NR₁R₂, где R₁, R₂ представляют собой независимо Н или алкил С₁-С₄, или NR₁R₂образуют насыщенный гетероцикл; наконец, предпочитают, чтобы Z₁представлял собой этилен или пропилен.

Среди последних соединений предпочтительная группа соединений может быть представлена формулой II
в которой R₁ и R₂ каждый представляют собой атом водорода или алкил С₁-С₃ или образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, пирролидинил или пиперидиногруппу, Z₂ представляет собой СН₂ или СНСН₃, R₃ представляет собой Н, а А₁ представляет собой фенильную группу, несущую, по меньшей мере, один заместитель в орто-положении, или R₃представляет собой Cl, Br или алкил С₁-С₆, а А₁ представляет собой фенил, замещенный, в случае необходимости, причем заместители фенильных групп выбираются среди атомов галогена и алкильной или алкоксигрупп С₁-С₄, а n равняется 2 или 3.

Как это будет видно в дальнейшем, соединения, представляющие особый интерес, отвечают формуле III
в которой R₃ представляет собой Н или галоген, такой как Вr или Сl, R' представляет собой Н или СН₃, Х' представляет собой алкил С₁-С₄, а R₁ и R₂ каждый раздельно представляют собой Н или алкил С₁-С₃ или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидинил или пиперидиногруппу, причем пиридильная группа замещена в положении 2 или 3.

Среди предпочтительных соединений можно указать, например, N-[N',N'-диметил-2-аминоэтил] -N-[3-пиридилметил]-2- амино-4-/2,4,6-триизопропилфенил-тиазол, N-[N', N'-диметил-2-аминоэтил] -N-[3-пирид- илметил] -2-амино-4-/2,4,6-триметилфенил/ -тиазол, N-[N',N'-диметил-2-аминоэтил]-N-[3-пиридилметил] -2-амино-4-/2,4-дихлорф- енил/-5-метил-тиазол и оксазол и N-[N',N'-диметил-2-аминоэтил]-N-[3-пиридилметил]-2-амино-4-/2,4,6-триизопроп илфе(или -бром-) тиазол.

Способы получения соединений с формулой I составляют другой объект изобретения.

С одной стороны, соединения получаются в результате реакции вторичного амина с формулой IV с гетероциклом с формулой V, содержащей заместитель Х, который является нуклеофугом, таким как галоген или сульфонат, в соответствии с реакционной схемой (а):
в которой А, В, R₃, Аr₁, Z₂, Аr₂, Z₁, W имеют те же самые значения, что и для формулы I, за исключением того, что R₃-галоген, или Ar₁, Ar₂, W представляют собой соответствующие группы, в которых реакционноспособные функции были защищены классическим образом. Когда А представляет собой О или S, а В представляет собой С, то предпочитают, чтобы Х являлся В, и замещение осуществляется в апротонном растворителе, в общем случае неполярном, таком как алифатический или ароматический углеводород, предпочтительно в присутствии основания для нейтрализации образуемой кислоты; когда А представляет собой О или S, а В представляет собой N, то предпочитают, чтобы Х является Сl, и замещение осуществляется в инертном растворителе, таком как спирт, алифатический или ароматический углеводород, кетон или хлорсодержащий растворитель, как например, метиленхлорид.

Можно также получать соединения с формулой I, исходя из соединений с формулой V, в две стадии, проводя сначала реакцию с первичным амином Ar₂-Z₂-NH₂ или W-Z₁-NH₂, а затем действуя галогенидом или сульфонатом соответственно с формулой W-Z₁-Y или Ar₂-Z₂-Y на полученный вторичный амин, предпочтительно в присутствии основания. Когда А представляет собой О, а В представляет собой N, то в соединении с формулой V, используемом на первой стадии, Х может представлять собой ССl₃.

В случае, когда соединения с формулой I содержат тиазол в качестве гетероцикла, можно также получать непосредственно аминотиазол, замещенный соответствующим образом: либо в результате реакции тиомочевины, замещенной соответствующим образом, с альфа-галогенированным кетоном, либо в результате реакции вторичного амина с альфатиоцианатокетоном в соответствии с реакционной схемой (b):
NNH₂+ArCOCHXR₃___→ в которой W, R₃, Z₁, Z₂, Ar₁ и Ar₂ имеют те же самые значения, что и для формулы I, за исключением значения галогена для R₃ или того, что W, Аr₁, Ar₂ представляют собой соответствующие группы, в которых реакционноспособные функции были защищены классическим образом, а Х представляет собой атом галогена, особенно хлор или бром, а предпочтительно бром, и реакционной схемой (с):
NH+ArCO ___→ в которой W, R₃, Z₁, Z₂, Ar₁ и Ar₂ имеют те же самые значения, что и для формулы I, за исключением значения галогена для R₃ или того, что W, Ar₁, Ar₂ представляют собой соответствующие группы, в которых реакционноспособные функции были защищены классическим образом.

В случае (b) можно, в случае необходимости, использовать соединение VII, защитив предварительно карбонильную функцию в видеацетальной группы, которая будет отщепляться в ходе циклообразующей конденсации; реакционные условия являются такими, которые обычно используются в реакции этого типа, и можно будет сослаться на обзор G. Vernin, Heterocyclic Compounds, , /1/, 165-269 (1979), J.V. Metzger Ed. J. Wiley and Sons.

В частности, реакция осуществляется в полярном растворителе при температуре, заключенной между 40^о и 100^оС. Среди подходящих растворителей можно указать спирты, такие как этанол, метанол или изопропанол, алифатические кислоты, такие как уксусная кислота, нитриды, такие как ацетонитрил, простые эфиры, такие как диоксан или тетрагидрофуран. Предпочтительно добавляют сильную кислоту в реакционную среду для ускорения реакции, когда тиомочевины с формулой VI не распадаются в кислой среде.

В случае (с), как правило, раствор известных соединений IV и VIII в инертном растворителе, таком как алифатический или ароматический углеводород, выдерживается в течение нескольких часов при перемешивании и при температуре, заключенной между комнатной температурой, т.е. примерно 20^оС, и температурой флегмы выбранного растворителя, а предпочтительно при температуре, заключенной между 60 и 110^оС.

Когда используемые соединения с формулами IV-VIII содержат функции, которые могли бы реагировать в экспериментальных условиях, применяемых для получения соединений с формулой I, то эти функции предварительно защищаются; так, когда W представляет собой NR₁R₂, а R₁ и/или R₂являются Н, можно блокировать аминофункцию в виде карбомата, в частности, фиксируя на азоте трет-бутоксикарбонил, о котором известно, что его отщепление осуществляется легко при действии безводной кислоты, такой как трифторуксусная кислота или хлороводородная кислота; когда Аr₁, Ar₂ или W содержат кислотную функцию, то предварительно получают соединение с формулой I, содержащее соответствующую функцию сложного эфира алкила С₁-С₄, которая гидролизуется обычным образом в основной среде или, в случае необходимости, в кислой среде; когда Ar₁ или Ar₂содержат функцию первичного амина, то можно предварительно получить соединение с формулой I, содержащее ацетамидную функцию, которую гидролизуют в кислой или основной среде.

Вместе с тем, в случаях, когда W представляет собой NR₁R₂ с R₂, являющимся СОNQ₁Q₂, СSNQ₁Q₂, SO₂Q₃, СОQ₃, то можно получать соединения с формулой I, исходя из последних, в которых R₂ представляет собой Н.

Соединения с формулой I, в которых R₃ является атомом галогена, получаются при действии галогена, Сl₂, Br₂ или Сl, на соответствующее соединение с формулой I, в котором R₃ представляет собой Н, применяя, в частности, метод, описанный для тиазолов в J. Am. Chem. Soc. , 453-458 (1946).

Продукты с формулой I выделяются из реакционной среды и очищаются классическими методами с учетом их физико-химических свойств и, в частности, их основного характера. Некоторые из этих продуктов являются маслянистыми жидкостями, и тогда их предпочитают изолировать в виде соли присоединения с минеральной или органической кислотой, соли, которая иногда гидратируется или сольватируется; соли получаются при действии кислоты на соединение с формулой I в растворе, например, в спирте или простом эфире, и выделяются либо путем осаждения, либо путем осаждения, либо путем выпаривания растворителя; можно превращать в соль все аминофункции молекулы или только некоторые в зависимости от экспериментальных условий и используемой кислоты.

N-Оксид аминофункции может быть получен при действии подходящего окислителя на соединение с формулой I, в частности, при действии 2-/фенилсульфонил/-3-фенилоксазиридина в соответствии со способом, описанным в J. Оrg. Chem. , р. 5856 (1988).

В этих условиях атомы азота гетероцикла и Ar₂ не окисляются.

Большинство продуктов с формулами IV-VIII не являются коммерческими, а некоторые являются новыми, но они могут быть получены при помощи способов, принцип которых известен сам по себе и применение которых было описано для аналогичных продуктов.

Так, вторичные амины с формулой IV будут получаться, исходя из первичных аминов Ar₂-Z₂-NH₂ или W-Z₁-NH₂, в которых реакционноспособные функции, в случае необходимости, будут защищаться: либо в результате реакции нуклеофильного замещения, в которой на первичный амин воздействуют, в зависимости от случая, соединением с формулой Ar₂-Z₂-Y или с формулой W-Z₁-Y, где Y представляет собой атом галогена или сульфонатную группировку ZSO₃-, в которой Z представляет собой алкил С₁-С₄ или фенил, замещенный, в случае необходимости, либо в результате конденсации первичного амина с кетоном или альдегидом в дегидратирующей среде с последующим восстановлением образованного имина классическим образом при помощи гидрида металла или при помощи водорода в присутствии катализатора, такого как Pd, согласно следующей реакционной схеме (d):
R₄NH₂-R₅COR₆__→ R₄-N=CR₅R₆__→ RHR₅R₆ в которой R₄ представляет собой -Z₂Ar₂, в случае, когда -СНR₅R₆представляет собой -Z₁W, или R₄ представляет собой -Z₁W в случае, когда -СНR₅R₆ представляет собой -Z₂Ar₂, в соответствии со способом, описанным, в частности, в Methoden Org. Chemie, IV /Id/ 355-363, (1981).

Кетоны с формулой могут быть получены в результате галогенирования кетонов с формулой Ar₁СOCH₂R₃, которые в общем случае известны и часто имеются в торговле; в противном случае они могут быть получены, в частности, по реакции Фриделя-Крафтса между Ar₁H и R₃CH₂COCl в присутствии кислоты Льюиса.

Альфа-бромированные кетоны получают, исходя из Ar₁COCH₃R₃, в частности, под действием брома в растворителе, таком как уксусная кислота, четыреххлористый углерод или простой эфир, такой как этиловый эфир, под действием бромида двухвалентной меди, применяя метод, описанный в J. Org. Chem. , p. 3459-3461 (1964), под действием трибромида четвертичного аммония, как описано в Bull. Chem. Soc. Japan, , 1159-1160 и 2667-2668 (1987), альфа-хлорированные кетоны могут быть получены под действием дихлориодатов четвертичного аммония, как описано в Synthesis, р. 545-546 (1988).

В некоторых случаях преимущественным является получение альфа-бромированных кетонов по реакции Фриделя-Крафтса между ароматическим производным с формулой Аr₁Н и хлорангидридом кислоты R₃-CHBr-COCl, применяя метод, описанный в Methoden der Org. Chemie, VII (2a), р. 110-132 (1977).

Наконец, когда R₃ представляет собой Н, то можно исходить из хлорангидрида кислоты Ar₁COCl, на который воздействуют диазометаном, с последующей реакцией гидролиза полученного диазокетона под действием водородной кислоты, по методу, описанному, в частности, в Org. Synth. Coll. vol. , р. 119-120.

Тиомочевины с формулой VI могут быть получены при посредничестве соединения с формулой IX
Ar₂__ZNH__Q получающегося по реакции между вторичным амином с формулой IV и изотиоцианатом с формулой Q-N=C=S, где Q представляет собой ацильную группу, способную к отщеплению в кислой среде, в частности, ацетил, бензоил или триметилацетил, а предпочтительно триметилацетил; само производное Q-N= C=S получается при действии хлорангидрида карбоновой кислоты на тиоцианат металла в безводном растворителе, таком как ацетон или метилэтилкетон.

Соединение с формулой IV получают при действии сильной кислоты на соединения с формулой IX, например, при действии водного раствора НСl при температуре, заключенной между 10 и 100^оС, а в частности, 12 н НСl.

Тиоцианатокетоны могут быть получены при действии тиоцианата металла на соответствующий альфа-галогенированный кетон в безводном растворителе, применяя способ Черняка, описанный, в частности, в Heterocyclic compounds, (1), р. 271-273 (1979).

2-Галогентиазолы с формулой, в которой А является S, а В является С, могут быть получены при действии в безводной среде галогеноводородной кислоты на раствор тиоцианатокетона в соответствии со способом, описанным в Heterocyclic Compounds, (1), р. 273-276 (1979).

2-Галогеноксазолы с формулой, в которой А является О, а В является С, могут быть получены, исходя из оксазолин-2-она, в частности, при действии фосфорилхлорида в присутствии третичного амина в соответствии с реакционной схемой (e):
как описано в Chem. Ber. 92, 1928 (1959).

По поводу способов получения оксазолинонов можно сослаться на обзор Y.S. Rao и R. Filler в Heterocyclic Compounds, p. 660-665 (1986), I.J. Turchi, Ed. J. Willy and Sons.

Можно, в частности, получить их в результате циклодегидратации карбаматов с формулой IX в соответствии с реакционной схемой (f):
ArC__NH₂__→ причем сами карбаматы получаются, исходя из альфа-гидроксилированных кетонов Ar₁-CO-CHOH-R₃.

5-Хлор-1,2,4-тиадиазолы могут быть получены при действии перхлорметилмеркаптана на амидин Ar₁C/NH/NH₂ в соответствии с известным способом, описанным в частности в Сhem. Ber. , 182-187 (1957).

5-Хлор-1,2,4-оксадиазолы могут быть получены при действии агента хлорирования на 1,2,4-оксадиазолин-5-он, в частности, при действии оксихлорида фосфора в присутствии амина, как описано в Yakugaku Zasshi, , 1061-1064 (1964) (Chem. Abs. 62, 5270 d).

Наконец, 5-трихлорметил-1,2,4-оксадиазолы могут быть получены при действии трихлоруксусного ангидрида на амидоксим Ar₁C/NOH/NH₂, как описано в Неlv. Chem. Acta , 1067-1073 (1963).

Примеры получения промежуточных соединений и соединений с формулой I, а также их физико-химические характеристики даны ниже.

Специалист сам выберет способ, наиболее соответствующий получению данного соединения с формулой I, учитывая имеющиеся в наличии исходные вещества, реакционную способность промежуточных соединений и их стабильность.

Соединения с формулой I и их соли являются антагонистами ФАТ-ацетера. Этот фосфолипид является биологическим медиатором, химическая структура которого была определена в 1979 г. как структура 1-0-гексадецил-2-0-ацетил-sn-глицеро-3- фосфорилхолина, однако высвобождение которого базофилами в ходе анафилактических реакций было выявлено уже в 1972 г. Этот медиатор имеет различные физиологические активности, среди которых можно указать потенцирующий эффект агрегации тромбоцитов, эффект конструктора гладкой мускулатуры и бронхов и вызывающий воспаление эффект, а также гипотензивную активность.

Можно сослаться на статью, опубликованную в ISI Atlas of Seience: Pharmacology, 1 (3), р. 187-198 (1987), которая рассматривает физиологические активности ФАТ и терапевтические применения антагонистов этого фосфолипида, ответственного за многочисленные патологии, по меньшей мере, в качестве усугубляющего фактора.

Известны различные методы для выявления антагонистической активности ФАТ.

Так, in vitro можно изучать ингибирование агрегации тромбоцитов кролика, вызванной ФАТ-ацетером в соответствии с методом, описанным в Thrombosis Research , 211-226 (1986). В этом опыте большинство соединений с формулой I или их соли имеют Сl₅₀ (концентрацию, ингибирующую 50% агрегации, вызванной ФАТ, введенным в среду с концентрацией 4х10^-10 М) менее 10^-6 М, а для многих продуктов порядка 10^-9 М, тогда как при тех же самых условиях соединение, называемое WЕB 2086, т.е. известный антагонист, описанный в J. Pharmacol. Exper. Therap. , 974-981 (1987), имеет Сl₅₀ величиной 5х10^-8 М. Среди наиболее активных соединений, у которых Cl₅₀ составляет порядка 10^-9 М и которые имеют продолжительность действия, большую, чем у WEB 2086, можно указать соединения с формулой II, которая пояснена ранее.

В тех же самых экспериментальных условиях соединения с формулой I при концентрации 10^-4 М являются неактивными по отношению к агрегации, вызванной арахидиновой кислотой с концентрацией 10^-4 М или 5'-аденозиндифосфатом с концентрацией 10^-5 М.

Различные методы также применяются для выявления у животных ингибирования антагонистами эффектов, вызванных ФАТ, например, ингибирование бронхоспазма, вызванного у морской свинки, которое описано в Thromb. Haemostas. (I), 40-44 (1986), и ингибирование защиты против общего летального шока у мышей, которое описано в J. Pharmacol. Exp. Ther. , (2), 617-23 (1988).

В качестве примера можно указать, что соединения с формулой III, поясненные выше, полностью ингибируют бронхоспазм, вызванный инъекцией внутривенным путем (IV) 100 нг/кг ФАТ, когда они вводятся за 1 ч до инъекции либо инъекцией IV с дозой 1 мг/кг, либо оральным путем с дозой 3 мг/кг; эти же самые соединения уменьшают на 50% смертность мышей, если они вводятся за 1 ч до инъекции IV величиной 100 мкг/кг ФАТ с дозами порядка 0,5 мг/кг путем IV и 10 мг/кг оральным путем. Среди этих соединений N-/N',N'-диметил-2-амино-этил/-N-/3-пиридилметил/-2-амино-4-/2,4,6-трииз- опропиленил/-тиазол полностью ингибирует бронхоспазм, вызванный у морских свинок, с дозой 1 мг/кг путем IV или 3 мг/кг через рот в течение более 96 ч.

С другой стороны при дозе 5 мг/кг через рот следующие соединения: N-/N', N'-диметил-2-аминоэтил/-N-/3-пиридилметил/-2-амино-4-/2,4,6-триметил- фенил/тиазол;
N-/N', N'-диметил-2-аминоэтил/-N-/3- пиридилметил/-2-амино-4-/2,4,6-триизо- пропилфенил/-5-хлор- (или 5-бром-) тиазол; N-/N',N'-диметил-2-аминоэтил/-N-/3-пиридилметил/-2-амино-4-/2,4-дихлорфен- ил/-5-метилтиазол (или -оксазол) защищают мышей от общего летального шока, вызванного ФАТ при дозе 100 мкг/кг.

Таким образом, с другой стороны, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного компонента, по меньшей мере, одно соединение с формулой I или одну из его фармацевтически приемлемых солей в комбинации с экципиентами (индифферентными веществами), обычными для введения оральным, ректальным, парентеральным путем или через слизистую оболочку. Единичные и дневные дозы будут зависеть от соединения, от природы и тяжести болезни, от больного, а также от пути введения; в общем случае для орального пути единичная доза для взрослого будет составлять от 5 до 500 мг, тогда как для внутривенного пути она будет составлять от 0,05 до 10 мг, причем эти дозы являются сопоставимыми с дозами, при которых фаpмакологическая активность этих соединений проявляется у животных без видимого токсического эффекта.

Композиции по изобретению будут полезными, в частности, при лечении астмы, некоторых аллергических или воспалительных состояний, сердечно-сосудистых болезней, среди которых атеросклероз, тромбозы, гипотония или аритмии, церебральные и сердечные ишемии, и различных почечных патологий, среди которых гломерулонефриты, или еще в качестве контрацептивного агента.

В последующем изложении сначала будет описано получение промежуточных соединений с формулами IV-VIII. Упоминаемые температуры плавления (Т_пл) являются мгновенными; температуры кипения (Т_кип) были в общем случае измерены в ходе перегонки при пониженном давлении.

Амины с формулой IV.

А) N,N-диизопропил-N'-/3-пиридилметил/этандиамин.

(R₁=R₂=CH/CH₃/₂; Z₁=CH₂; Ar₂=3-пиридил).

В инертной атмосфере прибавляют 16,9 г 3-пиридилкарбоксальдегида к раствору, содержащему 25 г N,N-диизопропилэтандиамина в 150 мл толуола, в присутствии молекулярного сита (цеолита) 4 А.

После 1 ч выдерживания при комнатной температуре отфильтровывают цеолит и выпаривают растворитель при пониженном давлении около 30^оС; извлекают остаточное жидкое масло посредством 150 мл безводного метанола и охлаждают раствор между 0 и 10^оС. Затем прибавляют порциями 6 г боргидрида натрия и позволяют вернуться к комнатной температуре; после нескольких часов перемешивания вводят в реакционную среду 10 мл 1 н водного раствора НСl, затем прибавляют 10 н водный раствор NaOH до рН 8 перед проведением экстракции конечного продукта метиленхлоридом. Органическая фаза сушится на сульфате натрия, фильтруется и концентрируется при пониженном давлении около 70^оС. Полученное жидкое масло перегоняется под вакуумом. Получают 30,1 г ожидаемого соединения.

Т_кип=115^оС/5 Па.

В) N,N-диметил-N'-/3-пиридилметил/-этандиамин.

(R₁=R₂=CH₃; Z₁=/CH₂/₂; Z₂=CH₂; Ar₂=3-пиридил).

В инертной атмосфере прибавляют 4 г N,N-диметилэтандиамина к охлажденному раствору, содержащему 4,7 г 3-пиридинкарбоксальдегида в 40 мл абсолютного этанола в присутствии цеолита 4 .

После 1 ч выдерживания при комнатной температуре отфильтровывают цеолит и к раствору, охлажденному между 0 и 10^оС, прибавляют боргидрид натрия. После 12 ч перемешивания при комнатной температуре концентрируют реакционную среду при пониженном давлении и приливают 10 мл 1 н водного раствора НСl к остатку; затем добавляют концентрированный раствор КОН до рН, превышающего 8, и экстрагируют реакционную среду этиловым эфиром; органическая фаза сушится и растворитель удаляется при пониженном давлении. Полученное жидкое масло перегоняется под вакуумом. Получают 5,4 г ожидаемого соединения.

Т_кип=84^оС/40 Па.

С) N,N-диметил-N'-/1-(3-пиридил)-этил/-этандиамин.

(R₁=R₂=CH₃; Z₁=/CH₂/₂; Z₂=CHCH₃; Ar₂=3-пиридил).

В колбе, оборудованной сепаратором Дин Старк, нагревают до образования флегмы в течение примерно 5 ч 30 г 3-ацетилпиридина, 28,4 г N,N-диметилэтандиамина и 20 мг пара-толуолсульфокислоты в 300 мл безводного бензола. После концентрирования при пониженном давлении около 50^оС извлекают остаточное жидкое масло посредством 300 мл безводного метанола и при температуре, меньшей 10^оС, прибавляют 10 г боргидрида натрия, затем обрабатывают реакционную среду в условиях, описанных в соответствии с А. После перегонки получают 38 г ожидаемого соединения.

Т_кип=96^оС/60 Па.

Д) N-/пиперидиноэтил/-N-/1-(3-пиридил)-этил/-амин.

Z₁=/CH₂/₂; Z₂=CH-CH₃; Ar₂=3-пиридил).

В колбе, оборудованной сепаратором Дин Старк, нагревают до образования флегмы в течение примерно 3 ч 7,26 г 3-ацетилпиридина, 8 г пиперидиноэтиламина, 0,2 г пара-толуолсульфокислоты в 100 мл толуола. Выпаривают под вакуумом растворитель при температуре около 60^оС и извлекают жидкое масло в 100 мл безводного метанола; затем при температуре около 5^оС прибавляют 2,3 г боргидрида натрия порциями. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре прибавляют 10 мл ацетона для разрушения избытка боргидрида и спустя 15 мин прибавляют 15 мл 5 н водного раствора NaOH. После концентрирования под вакуумом извлекают остаток посредством метиленхлорида 3 раза по 50 мл. Органические фазы сушатся на безводном сульфате магния, фильтруются и концентрируются под вакуумом. После перегонки получают 11,5 г ожидаемого соединения.

Т_кип=115^оС/42 Па.

Е) N,N-/1-ди(3-пиридил)-этил/-амин
(W=3-пиридил; Z₁=Z₂=CHCH₃; Ar₂=3-пиридил).

При температуре около 5^оС прибавляют порциями 8,8 г цианоборгидрида натрия к раствору, содержащему 24,3 г 3-ацетилпиридина и 157 г ацетата аммония в 600 мл метанола, и дают вернуться к температуре примерно 20^оС. После перемешивания в течение примерно 14 ч при комнатной температуре в реакционную среду вводят 50 г 3-ацетилпиридина, затем после нескольких часов перемешивания в реакционную среду, охлажденную до 5^оС, вводят 5 г цианоборгидрида натрия. Затем дают вернуться к комнатной температуре и после перемешивания в течение примерно 14 ч концентрируют досуха при температуре около 50^оС. Затем остаток подкисляется под тягой до рН, близкого 2, путем добавления 12 н водного раствора НСl, фильтруется, а фильтрат доводится примерно до рН 8 в результате прибавления 10 н водного раствора NаОН. Водная фаза экстрагируется этилацетатом и после сушки органической фазы и удаления растворителя остаточное жидкое масло перегоняется под вакуумом при температуре около 140^оС и давлении 21 Па. Получают таким образом 32 г амина. Хлоргидрат, полученный при действии НСl на амин в растворе в 400 мл изопропанола, плавится при температуре выше 250^оС. Можно выделить 2 диастереоизомера в результате дробного осаждения в водном метаноле.

F) N,N-диметил-N'-/2-(3-пиридил)-этил/-этандиамин.

(R₁=R₂=CH₃; Z₁=/CH₂/₂; Z₂=/CH₂/₂; Ar₂=3-пиридил).

Нагревают в течение примерно 30 ч при температуре около 60^оС 11 г хлоргидрата 2-хлорэтил-3-пиридина, 16,3 г N,N-диметилэтандиамина, 18,5 г бикарбоната натрия и 13 г иодида калия в 150 мл этанола. Выпаривают растворитель и извлекают остаток посредством 100 мл воды перед тем как прибавить 10 н водный раствор NaOH до рН 8; затем водная фаза экстрагируется 3 раза по 80 мл этилацетатом. Объединенные органические фазы сушатся на сульфате магния, фильтруются и концентрируются под пониженным давлением. Остаточное жидкое масло перегоняется, в результате чего получается 6,7 г ожидаемого продукта.

Т_кип=100-107^оС/10 Па.

G) N-/трет-бутилоксикарбонил/-N-метил-N'-/3-пиридилметил/-этандиамин.

(R₁=CH₃; R₂=трет-С₄Н₉OCO; Z₁=/CH₂/₂; Z₂=CH₂; Ar₂=3-пиридил).

При перемешивании к смеси, состоящей из 6 г N-метил-N'-/3-пиридилметил/-этандиамина, 95 мл диоксана, 20 мл воды и 1,74 г оксида магния, прибавляют очень медленно при температуре около 3^оС 5,9 г дикарбоната дитретбутила в 60 мл диоксана. Спустя 15 мин в реакционную среду вводят 15 мл примерно 2 н раствора гидроксида натрия; затем осадок отделяется, а фильтрат концентрируется при пониженном давлении; остаток растворяется в примерно 200 мл этилацетата, затем сушится на карбонате калия и растворитель удаляется при пониженном давлении после фильтрования твердых веществ. Остаточное жидкое масло очищается методом хроматографии на кремнеземе при элюировании этиловым эфиром, а затем смесью метиленхлорид/метанол (95/5 v/v). N,N'-дикарбамат элюируется первым, затем искомый продукт (масса 3,9 г) до карбамата, образованного на азоте, несущем метилпиридильную группу.

Н) N-/3-пиридилметил/-N'-/трет-бутилоксикарбонил/-этандиамин.

(R₁=H; R₂=трет-С₄Н₉OCO; Z₁=/CH₂/₂; Z₂=CH₂; Ar₂=3-пиридил).

При температуре около 5^оС вводят 2,92 г 3-пиридилкарбоксальдегида в раствор, содержащий 4,82 г N-/трет-бутилоксикарбонил/-этандиамина в 50 мл толуола в присутствии дегидратирующего агента (цеолит 4 А).

Диамин может быть получен в соответствии с методом, описанным в J. Med. Chem. , 898 (1988). После выдерживания в течение 4 часов при комнатной температуре цеолит отделяется и растворитель выпаривается при пониженном давлении. Остаточное жидкое масло растворяется в 30 мл безводного метанола, затем вводят в раствор при температуре между 0 и 5^оС 0,68 г боргидрида натрия. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре вводят в реакционную среду 10 мл ацетона, затем выпаривают растворители при пониженном давлении. Остаток растворяется в 50 мл метиленхлорида, насыщенного водой с 0,5 г КОН; затем органическая фаза сушится, растворитель удаляется при пониженном давлении, а остаток хроматографируется на кремнеземе; элюирование осуществляется смесью метиленхлорида и метанола (90/10 об/об).

Выделяют таким образом 5,1 г амина в виде жидкого масла.

Амины из табл. 1 были получены при использовании одной из методик, приведенных выше.

ТИОМОЧЕВИНЫ С ФОРМУЛОЙ VI
1) N-/N',N'-диметил-2-аминоэтил/-N-/3-пиридилметил/-тиомочевина.

(R₁=R₂=CH₃; Z₁=(CH₂)₂; Z₂=CH₂; Ar₂=3-пиридил).

i/-триметилацетилизотиоцианат: медленно прибавляют 18,7 г триметилацетилхлорида к охлажденной до температуры примерно 4^оС суспензии, содержащей 15,1 г тиоцианата калия в 150 мл безводного ацетона. Оставляют с перемешиванием в течение примерно 3 ч при той же температуре.

ii/ в предыдущую реакционную среду медленно прибавляют, выдерживая температуру менее 10^оС, 20 г N-/диметил2-аминоэтил/-N-/3-пиридилметил/-амина. После 1 ч выдерживания при комнатной температуре выпаривают реакционную среду досуха при пониженном давлении и температуре около 60^оС и извлекают остаток в метиленхлориде перед тем, как промыть разбавленным раствором аммиака; выпаривают растворитель при пониженном давлении и извлекают полученное жидкое масло посредством примерно 100 мл концентрированной хлороводородной кислоты, которую доводят до температуры примерно 80^оС в течение 1 ч. После охлаждения доводят до рН 8 путем прибавления ледяного раствора аммиака, затем экстрагируют 3 раза метиленхлоридом; органические фазы сушат на сульфате магния, удаляют твердые вещества и концентрируют при пониженном давлении и температуре около 60^оС. Полученное жидкое масло (41 г) может использоваться в таком виде на следующей стадии или очищаться методом хроматографии при обычном давлении на кремнеземе (элюент:метиленхлорид/метанол 8/2 v/v). Чистый продукт кристаллизуется в этилацетате.

Т_пл=104^оС.

Тиомочевины как промежуточные вещества для синтеза соединений были получены при использовании этой методики; температуры плавления некоторых из них фигурируют в табл. 2.

Альфа-бромкетоны с формулой VII
J) /2,4,6-триметил/-фенил-/2-бром/-этанон
(VII: Ar₁=2,4,6-(СН₃/₃-С₆H₂; R₃=Н; Х=Вr)
Медленно вводят 52 г брома при 10^оС в раствор, содержащий 50 г (2,4,6-триметилфенил/-этанона в 100 мл уксусной кислоты. После перемешивания в течение 1 ч при этой температуре и в течение 2 ч при температуре около 20^оС реакционная среда приливается к объему ледяной воды и экстрагируется этиловым эфиром. Декантированная органическая фаза промывается 5%-ным водным раствором NaHCO₃, затем водой и после сушки на MgSO₄ концентрируется при пониженном давлении и температуре около 60^оС. Получают 66 г жидкого масла, которое может быть очищено дистилляцией или кристаллизацией в пентане при температуре около 20^оС.

Т_пл<50С.

К) /2-трифторметил/-фенил-/2-бром/-этанон
(VII: Ar₁=2-/CF₃/-C₆H₄; R₃=H; X=Br)
В инертной атмосфере вводят 28,2 г тонко измельченного бромида двухвалентной меди в раствор, содержащий 8,5 г /2-трифторметил/-фенилэтанона в 25 мл этилацетата и 25 мл хлороформа, при температуре флегмы; реакционная среда выдерживается в течение 3 ч при температуре ее флегмы, затем твердые вещества отделяются и фильтрат концентрируется, затем дистиллируется при пониженном давлении. Получают таким образом 10,7 г кетона.

Т_кип=80^оС/3 Па.

L) /2,4,6-триизопропил/-фенил-/2-бром/-этанон
(VII: Ar₁=2,4,6-/CH₃/₂CH-C₆H₂; R₃=H; X=Br)
В инертной атмосфере при температуре 0^оС вводят в суспензию, содержащую 16,5 г безводного хлорида алюминия в 200 мл 1,2-дихлорэтана, раствор, содержащий 25 г 1,3,5-триизопропилбензола в 50 мл 1,2-дихлорэтана.

После перемешивания в течение 30 мин при этой температуре медленно вводят 20,7 г бромацетилхлорида в реакционную среду, затем дают вернуться к комнатной температуре и после перемешивания в течение 5 ч приливают реакционную среду к 2 объемам смеси воды и льда (50/50); спустя 15 мин прибавляют 1 объем метиленхлорида и декантируют органическую фазу. Последняя промывается водным раствором NaHCO₃ (6% p/v), затем водой и сушится на MgSO₄. После удаления растворителей перегонкой при температуре около 70^оС остаточное жидкое масло очищается дистилляцией при пониженном давлении. Т_кип=116-124^оС/1 Па. Получают 29,8 г кетона, который плавится при температуре 56-58^оС.

М) /2,4-диметил-6-метокси/-фенил-/2-бром/-этанон
(VII: Ar₁=2,4-/CH₃/₂-6-OCH₃/-C₆H₂; R₃=H; X=Br)
i) При температуре менее 10^оС вводят 2,9 г ацетилхлорида в смеси, состоящей из 3,5-диметиланизола и 4,9 г безводного хлорида алюминия в 50 мл 1,2-дихлорэтана. После перемешивания в течение 3-4 ч при комнатной температуре приливают реакционную среду к 2 объемам смеси воды и льда. Затем прибавляют объем метиленхлорида и отделяют органическую фазу. Последняя сушится, затем концентрируется при пониженном давлении и температуре примерно 60^оС. Остаточное жидкое масло очищается дистилляцией при пониженном давлении.

Т_кип=81^оС/50 Па.

ii) Этот кетон бромируется при помощи CuBr₂, применяя методику К.

Т_пл.=68^оС.

N) /3,5-дитретбутил-4-гидрокси/-фенил-3-метил-/2-бром/-бутанон-1.

Этот кетон получается в соответствии со способом М, исходя из изовалерилхлорида.

Т_пл=110^оС.

Промежуточный гидроксилированный кетон плавится при 109^оС.

О) 3,5-диметил-4-/2-бром-1-оксоэтил/-ацетанилид.

(VII: Ar₁=3,5-(CH₃)₂-4-/NH-COCH₃/-C₆H₂; R₃=H; X=Br).

При температуре около -5^оС медленно вводят в раствор, содержащий 3,4 г 3,5-диметил-4-ацетилацетанилида, полученного в соответствии с методом, описанным в J. Org. Chem. , 496-500 (1963), в 40 мл тетрагидрофурана, 6,24 г трибромида фенилтриметиламмония, растворенного в 40 мл тетрагидрофурана.

После выдерживания в течение 30 мин при температуре около 5^оС прибавляют при температуре 20^оС 3 мл водного раствора гидросульфита натрия (0,5% р/v) и 30 мл воды. Органическая фаза отделяется, а водная фаза экстрагируется посредством 30 мл этилового эфира. Растворители выпариваются из объединенных органических фаз; выделяют таким образом 3 г искомого продукта, плавящегося при 142^оС.

Р) 3,5-диметил-4-/2-бром-1-оксоэтил/-бензонитрил.

(VII: Ar₁=3,5-/CH₃/₂-4-/CN/-C₆H₂; R₃=H; X=Br)
При температуре около -5^оС медленно вводят 4,6 г брома в раствор, содержащий 4 г 4-ацетил-3,5-диметилбензонитрила, полученного в соответствии с методом, описанным в J. Chem. Soc. Perkin Trans. П, р. 943-949 (1988), в 10 мл диэтилового эфира и 5 мл диоксана. Дают вернуться смеси к комнатной температуре и после перемешивания в течение 1 ч вводят туда 15 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Органическая фаза отделяется и растворитель удаляется при пониженном давлении, в результате чего получают 4,8 г искомого продукта.

Т_пл=76^оС.

Альфа-бромкетоны из табл. 3, полученные в соответствии с одной из предыдущих методик, были выделены в чистом виде, другие использовались в неочищенном виде.

АЛЬФА-ТИОЦИАНАТОКЕТОНЫ С ФОРМУЛОЙ VIII
Q) /2,4,6-триметил/-фенил-/2-тиоцианато/-этанон.

Выдерживают при температуре около 50^оС в течение 3 ч смесь, состоящую из 7 г безводного тиоцианата калия, 16 г /2,4,6-триметил/-фенил-/2-бром/-этанона и 180 мл ацетонитрила. Образованный осадок фильтруется при температуре около 15^оС и фильтрат концентрируется при пониженном давлении. Приливают к остатку 250 мл этилового эфира, отделяют твердое вещество и удаляют эфир. Остаточное жидкое масло растворяется в изопропиловом эфире и раствор охлаждается до 0^оС. Образованный осадок отделяется. Получают таким образом 13,1 г искомого продукта, который плавится при 73^оС.

Применяя ту же самую методику для /2,4,6-триизопропил/-фенил-/2-бром/-эта- нона, получают /2,4,6-триизопропил/-фенил-2-тиоцианатоэтанон, который плавится при 86^оС.

2-ГАЛОГЕНТИАЗОЛЫ ФОРМУЛЫ V
R) 2-бром-4-/2,4-триизопропилфенил/-тиазол.

Охлаждают до 0^оС раствор, содержащий 2 г /2,4,6-триизопропил/-фенил-2-тиоцианатоэтанон в 80 мл ацетонитрила, и насыщают при той же самой температуре этот раствор бромоводородной кислотой путем барботирования. Затем реакционная среда доводится до 50^оС, при которой она выдерживается в течение 2 ч в атмосфере, насыщенной бромоводородной кислотой, затем охлаждают до 10^оС, отфильтровывают появившийся осадок под током азота. Получают таким образом 2,2 г бромгидрата ожидаемого соединения.

Т_пл=236^оС.

Применяя ту же самую методику к /2,4,6-триметил/-фенил-2-тиоцианатоэтан- ону, получают бромгидрат 2-бром-4-/2,4,6-триметилфенил/-тиазола, который плавится при 270^оС.

Вводя в реакционную среду газообразную хлороводородную кислоту вместо бромоводородной кислоты, получают хлоргидрат 2-хлор-4-/2,4,6-триметилфенил/-тиазола, который плавится при температуре 216^оС.

2-ГАЛОГЕНОКСАЗОЛЫ ФОРМУЛЫ V
S) 2-хлор-4-/2,4-дихлорфенил/-5-метилоксазол
i-2-гидрокси-1-/2,4-дихлорфенил/-про- панон-1
Вводят 26,1 г фенилиодозоацетата в 150 мл раствора, содержащего 15 г 2,4-дихлорпропиофенона в безводном метаноле, в инертной атмосфере, затем около 0^оС вводят 12,4 г КОН в 60 мл метанола. Реакционная среда оставляется при перемешивании в течение 16 ч при комнатной температуре, затем растворитель выпаривается при пониженном давлении. Остаток извлекается посредством 100 мл воды и 150 мл метиленхлорида; органическая фаза затем отделяется, промывается водой и растворитель выпаривается. Приливают к остатку 100 мл 5% -ного водного раствора серной кислоты (об./об), затем спустя 20 мин прибавляют 100 мл дихлорметана. Органическая фаза отделяется и растворитель удаляется при пониженном давлении. Остаток хроматографируется на кремнеземе при элюировании гептаном, а затем смесью гептан/этилацетат (99/1-об./об.). Получают таким образом 7 г описанного продукта.

ii-4-/2,4-дихлорфенил/-5-метил-2-окса- золинон.

В инертной атмосфере вводят при температуре около -50^оС в раствор, содержащий 6 г гидроксикетона, полученного в соответствии с /i/, и 8,2 мл диметиланилина в 80 мл безводного толуола, раствор 3,6 мл трихлорметилхлорформиата в 20 мл безводного толуола. После перемешивания в течение 1 ч при этой температуре дают реакционной среде вернуться к комнатной температуре и выдерживают ее при этой температуре в течение 5 ч. Затем через реакционную среду в течение 1 ч барботируют газообразный NH₃, далее оставляют при перемешивании в течение 2 ч перед удалением осадка. Органическая фаза промывается водой, сушится и концентрируется при пониженном давлении до объема примерно 20 мл. Образованный осадок выделяется, затем очищается методом хроматографии на кремнеземе при элюировании смесью изопропилового эфира и гептана (8/2 v/v). Выделяют таким образом 3,1 г искомого продукта, который плавится при 170^оС.

iii-2-хлор-4-/2,4-дихлорфенил/-5-мети- локсазол.

Растворяют 3 г оксазолинона, полученного в (ii), в 15 мл оксихлорида фосфора. При 0^оС вводят в этот раствор 1,75 мл триэтиламина, затем смесь выдерживается в течение 6 ч при температуре ее флегмы. Потом летучие продукты перегоняются при пониженном давлении, а остаток нейтрализуется путем прибавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия при температуре около 10^оС. Водная фаза экстрагируется 3 раза по 80 мл этилацетата; объединенные органические фазы концентрируются, в результате чего получают 2,8 г ожидаемого продукта, который плавится при 78^оС.

Теми же самыми способами получают 4-/4-метилфенил/-5-метилоксазолинон-2-, который плавится при 169^оС, и 2-хлор-4-/4-метилфенил/-5-метилоксазол, который плавится по меньшей мере при 50^оС.

5-ХЛОРТИАДИАЗОЛЫ ФОРМУЛЫ V
T) 5-хлор-3-/2,4,6-триметилфенил/-1,2,4-тиадиазол
i-2,4,6-триметилбензамидин.

В инертной атмосфере медленно доводят до 100^оС 5 г 2,4,6-триметилбензонитрила и 2,68 г амида натрия в 80 мл толуола, затем дают смеси вернуться к комнатной температуре и оставляют при этой температуре в течение примерно 16 ч. Потом вводят в реакционную среду, охлажденную до температуры около 10^оС, 10 мл этанола, затем 100 мл воды и 200 мл эилацетата.

Органическая фаза отделяется, растворитель выпаривается при пониженном давлении и остаток очищается методом хроматографии на кремнеземе при элюировании метиленхлоридом, а затем 25% (мол.об.) водным раствором NH₄OH в смеси с метанолом (2/8 об./об.). Получают таким образом 2 г амидина, плавящегося при 178^оС.

ii-5-хлор-3-/2,4,6-триметилфенил/-1,2,4-тиадиазол.

В инертной атмосфере при температуре около -20^оС в раствор, содержащий 2 г 2,4,6-триметилбензамида в 16 мл дихлорметана, вводят 2,2 г трихлорметансульфенилхлорида, затем медленно при температуре около -10^оС вводят 2 г NaOH, растворенного в 3,2 мл воды. После одночасового выдерживания при температуре около -5^оС образованный осадок изолируется, а органическая фаза отделяется и промывается 6 мл воды. После сушки на К₂СО₃ она концентрируется при пониженном давлении, в результате чего получают 2,8 г искомого продукта в виде жидкого масла, который может применяться без последующей очистки.

5-ХЛОРОКСАДИАЗОЛЫ С ФОРМУЛОЙ V
U) 5-хлор-3-/2,4-диметилфенил/-1,2,4-оксадиазол
i-2,4-диметилбензамидоксим.

Выдерживают в течение 16 ч при температуре флегмы 25 г 2,4-диметилбензонитрила, 14,6 г хлоргидрата гидроксиламина, 29 г карбоната калия в 150 мл этанола и 35 мл воды. Затем прибавляют 7,3 г хлоргидрата гидроксиламина, потом 14,5 г карбоната калия и продолжают орошение флегмой в течение 5 ч.

Затем реакционная среда концентрируется до 70 мл в результате выпаривания при пониженном давлении и к ней прибавляют 100 мл воды и 100 мл метиленхлорида. Органическая фаза отделяется, а водная фаза экстрагируется 2 раза по 100 мл метиленхлорида. Растворитель удаляется из 3 объединенных органических растворов в результате дистилляции при пониженном давлении, затем остаток очищается методом хроматографии на колонке с кремнеземом при элюировании смесью из циклогексана и этилацетата (95/5 об./об. затем 50/50 об./об.). Изолируют таким образом 17 г твердого вещества, которое после перекристаллизации в этилацетате плавится при 150^оС.

ii-3-/2,4-диметилфенил/1,2,4-оксадиа-золин-5-он.

В инертной атмосфере растворяют 10,5 г 2,4-диметилбензамидоксима в 40 мл безводного толуола; прибавляют 6,5 мл пиридина и 7,6 г этилхлорформиата.

Реакционная среда выдерживается при температуре ее флегмы в течение 5 ч, затем при комнатной температуре образованный осадок изолируется, потом вновь растворяется в смеси из 100 мл воды и 100 мл этилацетата; после перемешивании и декантации органическая фаза отделяется и концентрируется при пониженном давлении. Изолируют таким образом 7,6 г ожидаемого продукта, который плавится при 170^оС.

iii-5-хлор-3-/2,4-диметилфенил/-1,2,4-оксадиазол.

При температуре около 100^оС выдерживают в течение 24 ч 2 г продукта, полученного в соответствии с (ii), с 0,5 мл пиридина, 0,5 мл диметилформамида и 15 мл оксихлорида фосфора. Реакционная среда после охлаждения приливается к 50 г льда, а образованная водная фаза экстрагируется 3 раза по 50 мл этилового эфира. Органические фазы объединяются, промываются водой, сушатся и концентрируются при пониженном давлении. Остаток, растворенный в смеси гептан-этилацетат (90/10-об./об.), фильтруется на кремнеземе. После выпаривания растворителя изолируют 1,3 г ожидаемого соединения, которое плавится при 54^оС.

В последующем описании описываются примеры осуществления изобретения; спектры ЯМР были зарегистрированы при 250 МГц за исключением противоположного указания; химические сдвиги выражаются в рр по отношению к тетраметилсилану (метод замещения); температуры плавления являются мгновенными.

П р и м е р 1. N-/2-(1-пирролидинил)-этил-N-/1-(3-пиридил)-этил/-2-амино-4-/2,4,6-триметилф енил
(Формула I: A= S; B=C; Ar₁=2,4,6-/CH₃/₃-C₆H₂; R₃=H; Ar₂=3-пиридил; Z₁= /CH₂/₂; Z₂=CH-CH₃; W=1-пирролидинил).

В инертной атмосфере при температуре около 70^оС выдерживают 2,4 г N-/2-(1-пирролидинил)-этил/-N-/1-(3-пиридил)-этил/-тиомочевины, 2,04 г 1-/2,4,6-триметилфенил/-2-бромэтанона и 0,3 мл примерно 12 н водного раствора НСl в 60 мл этанола. Затем реакционная среда концентрируется путем перегонки при пониженном давлении и к остатку приливают 50 мл 1 н водного раствора НСl. После промывания водной фазы два раза по 20 мл метиленхлорида прибавляют 4 н. водный раствор NaOH до рН 8. Затем экстрагируют 3 раза по 50 мл метиленхлоридом и после сушки концентрируют органические фазы.

Остаточное жидкое масло (3,7 г) очищается методом хроматографии на колонке с кремнеземом при среднем давлении в результате элюирования смесью этилацетата и метанола (50/50, затем 30/70 об./об.). Получают таким образом 3,05 г искомого продукта в виде жидкого масла.

ЯМР-¹Н /ДМСО-Д6/-амин: δ=8,58 /м, 1Н/; 8,49 /м, 1Н/; 7,77 /м, 1Н/; 7,38 /м, 1Н/; 6,86 /с, 2Н/; 6,51 /с, 1Н/; 5,40 /кв, 1Н/; 3,42 /м, 2Н/; 2,65 /м, 1Н/; 2,37 /м, 5Н/; 2,23 /с, 3Н/; 2,03 /с, 6H/; 1,63 /м, 7Н/.

Хлоргидрат этого соединения получается при добавлении к раствору, содержащему 2,85 г жидкого масла в 2 мл безводного метанола, 11 мл 2 н раствора НСl в СН₃СООС₂Н₅. Соль изолируется после удаления растворителей при пониженном давлении. После сушки при 50^оС и давлении 0,1 Па изолируют 3,57 г моногидратированного трихлоргидрата.

Т_пл=155^оС.

П р и м е р 2. N-/N,N'-диметил-2-аминоэтил/-N-/3-пиридилметил/-2-амино-4-/2,4, 6-триизопропилфенил/-тиазол.

(Формула I: A=S; B=C; Ar₁=2,4,6-/CH(CH₃)_2/3-C₆H₂; R₃=H; Ar₂=3-пиридил; Z₁=/CH₂/₂; Z₂=CH₂; W=N/CH₃/₂).

В инертной атмосфере при температуре флегмы выдерживают в течение примерно 20 ч 9,8 г 1-/2,4,6-триизопропилфенил/-2-бромэтанона, 5 г N-/3-пиридилметил/-N-/N', N'-диметил-2-аминоэтил/-тиомочевины в 100 мл безводного этанола. Затем отгоняют летучие продукты при пониженном давлении и приливают к остатку 100 мл 2 н водного раствора NaOH; водная фаза экстрагируется 3 раза по 100 мл метиленхлорида и органические фазы после промывания водой и сушки концентрируются при пониженном давлении. Остаточное жидкое масло растворяется в примерно 50 мл смеси метиленхлорид/метанол (9/1-об./об.) и фильтруется на кремнеземе. Фильтрат доводится досуха и остаток, растворенный в 30 мл ацетона, смешивается с 50 мл 1 М раствора щавелевой кислоты в ацетоне. Образованный осадок изолируется спустя 30 мин. Получают таким образом диоксалат конечного продукта.

Т_пл=156-158^оС.

Аминофункции освобождаются при действии NaOH на водный раствор диоксалата. Продукт кристаллизуется в петролейном эфире.

Т_пл=84^оС.

ЯМР-¹Н /ДМСО-Д6/ амин: δ=8,55 /c, 1Н/; 8,47 /м, 1H/; 7,7 /м, 1Н/; 7,33 /м, 1Н/; 7,00 /с, 2Н/; 6,51 /с, 1Н/; 4,74 /с, 2Н/; 3,54 /м, 2Н/; 2,87 /м, 1Н/; 2,71 /м, 2Н/; 2,48 /м, 2Н/; 2,15 /с, 6Н/; 1,22 /д, 6Н/; 1,06 /д, 12Н/.

Можно получить монофумарат при действии 1,2 эквивалентов фумаровой кислоты на 10% /p/v/ раствор основания в изопропаноле.

Т_пл=195^оС.

Монометансульфонат, который кристаллизируется с 2 молекулами воды, может быть получен в смеси этилового эфира и изопропанола (10/1- v/v).

Т_пл=180^оС.

Трималеат, полученный в смеси этиловый эфир/ацетон (2/7 об./об.), плавится при 115^оС.

Трихлоргидрат, который кристаллизуется с 3 молекулами воды, может быть получен в этиловом эфире.

Т_пл=140^оС.

Соединения с формулой I, в которой А=S, В=С, из примеров с 3 по 63, которые фигурируют в табл. 4, были получены при использовании одной из предыдущих методик. Характеристики спектров ЯМР этих соединений фигурируют в табл. 6.

П р и м е р 64. N-/2-пиперидиноэтил/-N-/3-пиридилметил/-2-амино-4-/2,4,6-три- метилфенил/-тиазол.

(Формула I: A= S; В=С; Ar₁=2,4,6-/CH₃/₃-C₆H₂; R₃=H; Ar₂=3-пиридил; Z₁= /CH₂/₂; Z₂=CH₂; W=пиперидино).

При 50^оС выдерживают в течение 48 ч 2,3 г 1-/2,4,6-триметилфенил/-2-тиоцианатоэтанона и 2,1 г N-пиперидино-N'-/3-пиридилметил/-этандиамина в 40 мл безводного толуола. При комнатной температуре экстрагируют посредством 50 мл 1 н водного раствора НСl органическую фазу; после промывания 2 раза по 20 мл метиленхлорида водной фазы последняя доводится до рН около 8 путем прибавления 10 н водного раствора NaOH, затем экстрагируется 3 раза по 30 мл метиленхлорида. Органические фазы концентрируются после сушки и остаточное жидкое масло очищается методом хроматографии на колонке с кремнеземом при элюировании этиловым эфиром, а затем смесью метиленхлорид/метанол (96/4 v/v).

Конечный продукт является жидким маслом, из которого получают оксалат при действии 0,65 г дигидратированной щавелевой кислоты на 1,08 г масла в 35 мл ацетона. Изолируют таким образом моногидратированную соль, которая содержит 2 молекулы кислоты на одну молекулу продукта с формулой 1 и которая плавится при 100^оС.

ЯМР-¹Н/ДМСО-Д6/ соль: δ=8,53 /м, 2Н/; 7,75 /м, 1Н/; 7,40 /м. 1Н/; 6,68 /с, 2Н/; 6,63 /с, 1Н/; 4,73 /м, 2Н/; 3,91 /м, 2Н/; 3,31 /м, 2Н/; 3,16 /м, 4Н/; 2,34 /с, 3Н/; 2,06 /с, 6Н/; 1,61 /м, 4Н/; 1,46 /м, 2Н/.

П р и м е р 65. N-/N-трет-бутилоксикарбонил-N'-метил-2-аминоэтил/-N-/3-пирид- илметил/ -2-амино-4-/2,4,6-триизопропилфенил/-тиазол.

(Формула I: A= S; В=С; Ar₁=2,4,6-СН(СН₃)₂/₃-C₆H₂; R₃=H; Ar₂=3-пиридил; Z₁=/CH₂/₂; Z₂=CH₂; W=N/CH₃/COOC/CH₃/₂).

При 65^оС выдерживаю в течение 72 ч 4,2 г N-/трет/бутилоксикарбонил-N-метил/-N'-/3-пиридилметил/-этандиамина и 4,8 г 1-/2,4,6-триизопропил/фенил-2-тиоцианатоэ- танона в 50 мл толуола. Затем удаляют растворитель при пониженном давлении и очищают остаточное жидкое масло методом хроматографии на колонке с кремнеземом при элюировании сначала смесью этилового эфира и метиленхлорида (50/50 v/v) и затем метиленхлоридом. Изолируют таким образом 4,53 г ожидаемого продукта в виде жидкого масла.

ЯМР-¹Н/CДСl₃/ амин: δ=8,59 /м, 2Н/; 7,66 /м, 1H/; 7,25 /м, 1H/; 7,03 /с, 2Н/; 6,27 /с, 1Н/; 4,77 /c, 2Н/; 3,50 /м, 4Н/; 2,87 /с, 3Н/; 2,9-2,74 /м, 3Н/; 1,44 /с, 9Н/; 1,26 /д, 6Н/; 1,14 /д, 12Н/.

П р и м е р 66. N-/N'-метил-2-аминоэтил/-N-/3-пиридилметил/-2-амино-4-/2,4,6-триизопропилфен ил/-тиазол.

(Формула I: A=S; B=C; Ar₁=2,4,6-/CH(CH₃)₂/₃-C₆H₂; R₃=H; Ar₂=3-пиридил; Z₁=/CH₂/₂; Z₂=CH₂; W=NHCH₃).

В инертной атмосфере растворяют 1,9 г предыдущего соединения в 20 мл безводного этилацетата с 5 мл анизола и при 5^оС прибавляют медленно 5 н раствор НСl в этилацетате. Дают вернуться к комнатной температуре и после перемешивания в течение 2 ч охлаждают при температуре около 5^оС перед прибавлением 5 н водного раствора NaОН до щелочного значения рН. Затем органическая фаза декантируется, сушится и концентрируется при температуре около 70^оС и пониженном давлении. Остаточное жидкое масло растворяется в 60 мл изопропанола и обесцвечивается при помощи 50 мг активированного угля, затем прибавляют 50 мл 0,5 М раствора дигидратированной щавелевой кислоты в изопропаноле; осажденная соль изолируется путем фильтрования. Получают таким образом 1,5 г оксалата, содержащего две молекулы полугидратированной щавелевой кислоты.

Т_пл.=130^оС.

ЯМР-¹Н /ДМСО-Д6/ соль: δ=8,53 /м, 2Н/; 7,72 /м, 1Н/; 7,39 /м, 1Н/; 7,02 /с, 2Н/; 6,63 /с, 1Н/; 4,75 /м, 2Н/; 3,75 /т, 2Н/; 3,22 /т, 2Н/; 2,86 /с, 1Н/; 2,71 /с, 2Н/; 2,58 /с, 3Н/; 1,21 /д, 6Н/; 1,08 /д, 12Н/.

П р и м е р 67. N-/(N'-трет-бутилоксикарбонил)-2-аминоэтил-N-/3-пиридилметил/-2-амино-4- /2,4,6-триизопропилфенил/-тиазол.

(Формула I: А=S; B=С; Ar₁=2,4,6-/CH(CH₃)₂/₃-C₆H₂; R₃=H; Ar₂=3-пиридил; Z₁=/CH₂/₂; Z₂=CH₂; W=NHCOOC/CH₃/₃).

Этот продукт получают, применяя методику из примера 65 исходя из N-/трет-бутилоксикарбонил/-N'-/3-пиридилметил/-этан- диамина.

Т_пл=55^оС.

ЯМР-¹Н /ДМСО-Д6/-амин: δ=8,50 /м, 2Н/; 7,7 /д, 1Н/; 7,33 /м, 1Н/; 7,00 /с, 3Н/; 6,54 /с, 1Н/; 4,74 /с, 2Н/; 3,43 /м, 2Н/; 3,20 /м, 2Н/; 2,86 /м, 1Н/; 2,70 /м, 2Н/; 1,37 /с, 9Н/; 1,21 /д, 6Н/; 1,05 /д, 12Н/.

П р и м е р 68. N-/2-аминоэтил/-N-/3-пиридилметил/-2-амино-4-/2,4,6-изопропил- фенил/тиазол.

(Формула I: A= S; B=C; Ar₁=2,4,6-СН(СН₃)₂/₃-C₆H₂; R₃=H; Ar₂=3-пиридил; Z₁=/CH₂/₂; Z₂=CH₂; W=NH₂).

Соединение получено, исходя из соединения по примеру 67 при использовании методики, описанной в примере 66.

Полугидратированный диоксалат плавится при 187^оС.

ЯМР-¹Н /ДМСО-Д6/ соль: δ=8,53 /м, 2Н/; 8,2 /с, 2Н/; 7,74 /м, 1Н/; 7,38 /м, 1Н/; 7,02 /с, 2Н/; 6,62 /с, 1Н/; 4,74 /с, 2Н/; 3,71 /м, 2Н/; 3,10 /м, 2Н/; 2,89 /м, 1Н/; 2,71 /м, 2Н/; 1,21 /д, 6Н/; 1,08 /д, 12Н/.

Соединение с формулой I из примеров 69-77, описанные в табл. 5, для которых А=S и В=С, были получены при использовании методик из примеров 64-66; спектры ЯМР этих соединений фигурируют в табл. 6.

П р и м е р 78. N-/2(N-метил-N'-фениламино)-этил/-N-/3-пиридилметил/-2-амино-4- /2,4,6-триметилфенил/-тиазол.

(Формула I: А= S, В=С; Ar₁=2,4,6-/CH₃/₃-C₆H₂; R₃=H; Ar₂=3-пиридил; Z₁= /CH₂/₂; Z₂=CH₂; W=NCH₃C₆H₅).

При температуре около 60^оС в инертной атмосфере выдерживают в течение 96 ч, приблизительно 1 г N-фенил-N-метил-N'-/3-пиридилметил/-этандиамина и 1,5 г бромгидрата 2-бром-4-/2,4,6-триметилфенил/ -тиазола в 50 мл толуола. Затем концентрируют при пониженном давлении и приливают в 20 мл 1 н водного раствора NаОН перед экстрагированием 3 раза по 20 мл метиленхлорида. Органические фазы, промытые и высушенные, концентрируются при пониженном давлении и остаточное жидкое масло очищается методом хроматографии на колонке с кремнеземом при элюировании смесью метиленхлорида и метанола (99/1-v/v). Изолируют таким образом 1,1 г конечного продукта в виде жидкого масла.

Трихлоргидрат, полученный при действии НСl в этиловом эфире, кристаллизуется с 1,5 молекулами воды; он плавится при 160^оС.

ЯМР-¹Н /ДМСО-Д6/ соль: δ=8,84 /м, 2Н/; 8,45 /м, 1Н/; 7,97 /м, 1Н/; 7,15 /м, 2Н/; 6,85 /м, 5Н/; 6,7 /с, 1Н/; 4,92 /с, 2Н/; 3,75 /м, 4Н/; 2,92 /с, 3Н/; 2,22 /с, 3Н/; 1,98 /с, 6Н/.

П р и м е р 79. N-/N',N'-диметил-2-аминоэтил/-N-/3-пиридилметил/-2-амино-4-/2,4- дихлорфенил/-5-метилоксазол.

(Формула I: А= О; В= С; Ar₁=2,4-/Cl/₂-C₆H₃; R₃=H; Ar₂=3-пиридил; Z₁= /CH₂/₂; Z₂=CH₂; W=N/CH₃/₂).

Раствор, содержащий 0,7 г 2-хлор-4-/2,4-дихлорфенил/-5-метилоксазола и 1,4 г N-/диметил-2-аминоэтил/-N-/3-пиридилм- етил/-амина в 40 мл безводного толуола, выдерживается в течение 80 ч при температуре около 95^оС в инертной атмосфере. Затем растворитель выпаривается при пониженном давлении и приливают к остатку 3 мл метанола и насыщенный раствор бикарбоната натрия до щелочного значения рН для высвобождения амина. Затем концентрируют при пониженном давлении и остаток очищается методом хроматографии на колонке с кремнеземом при элюировании последовательно этиловым эфиром, метиленхлоридом и смесью метиленхлорид/метанол (98/2 c/c).

Изолируют таким образом 0,45 г ожидаемого продукта в виде жидкого масла.

Его триполуоксалат (1,5/СООН/₂), полученный при действии гидратированной щавелевой кислоты в изопропаноле, кристаллизуется с 3 Н₂О.

Т_пл=130^оС.

ЯМР-¹Н /ДМСО-Д6/ соль: δ=8,60 /с, 1Н/; 8,53 /м, 1Н/; 7,78 /м, 2Н/; 7,44 /м, 3Н/; 4,64 /с, 2Н/; 3,7 /т, 2Н/; 3,36 /т, 2Н/; 2,82 /с, 6Н/; 2,2 /с, 3Н/.

П р и м е р 80. N-/N',N'-диметил-2-аминоэтил/-N-/3-пиридилметил/-2-амино-4-/4-метилфенил/ -5-метилоксазол.

(Формула I: А= 0; В= С; Ar₁=4-/CH₃/-C₆H₄; R₃=CH₃; Ar₂=3-пиридил; Z₁= /CH₂/₂; Z₂=CH₂; W=N/CH₃/₂).

Это соединение было получено при использовании способа из примера 79.

Диоксалат (2/СООН/₂), закристаллизованный с 1,5 Н₂О, плавится при 180-190^оС.

ЯМР-¹Н /ДМСО-Д6/ основание: δ=8,55 /м, 2Н/;7,70 /м, 1Н/; 7,45 /м, 3Н/; 7,22 /м, 2Н/; 4,66 /с, 2Н/; 3,76 /м, 2Н/; 3,38 /м, 2Н/; 2,86 /с, 6Н/; 2,43 /с, 3Н/; 2,32 /с, 3Н/.

П р и м е р 81. N-/2-пирролидиноэтил/-N-/3-пиридилметил/-2-амино-4-/2,4-дихл-орфенил/ -5-метилоксазол.

(Формула I: A= O; B=C; Ar₁=2,4-/Cl/₂-C₆H₃; R₃=CH₃; Ar₂=3-пиридил; Z₁= /CH₂/₂; Z₂=CH₂;
W -N
Это соединение было получено при использовании способа из примера 79.

Оксалат, закристаллизованный с 4 Н₂О, плавится при 145^оС.

ЯМР-¹Н /ДМСО-Д6/ соль: δ=8,5 /м, 2Н/; 7,8 /м, 2Н/; 7,4 /м, 3Н/; 4,6 /с, 2Н/; 4,3 /м, 8Н/; 2,2 /с, 3Н/; 1,9 /м, 4Н/.

П р и м е р 82. N-/N',N'-диметил-2-аминоэтил/-N-/2-(3-пиридил)-этил/-5-амино-3-/2,4,6- триметилфенил/-1,2,4-тиадиазол.

(Формула I: А=S; B=N; Ar₁=2,4,6-/СH₃/₃-C₆H₂; R₃ отсутствует; Ar₂=3-пиридил; Z₁=/CH₂/₂; Z₂=CH₂; W=N/CH₃/₂).

В инертной атмосфере при температуре около 55^оС в течение 7 ч выдерживают 0,45 г 5-хлор-3-/2,4,6-триметилфенил/-1,2,4-тиалиазола и 1,2 г N,N-диметил-N'-/2-(3-пиридил)-этил/-этандиамина, растворенных в 10 мл этанола, затем при комнатной температуре прибавляют 0,5 мл 1 н водного раствора NaOH и 2 г кремнезема. Концентрируют досуха и остаток хроматографируют на колонке с кремнеземом при элюировании последовательно чистым дихлорметаном, затем смесью с метанолом (98/2-v/v). Получают таким образом 0,52 г искомого продукта в виде жидкого масла.

Диоксалат, полученный в ацетоне и закристаллизованный с 1 Н₂О, плавится при 131^оС.

ЯМР-¹Н /ДМСО-Д6/ соль: δ=8,45 /м, 2Н/; 7,7 /м, 1Н/; 7,3 /м, 1Н/; 6,9 /с, 2Н/; 3,9 /м, 2Н/; 3,6 /м, 2Н/; 3,3 /м, 2Н/; 3 /м, 2Н/; 2,8 /с, 6H/; 2,27 /с, 3Н/; 2,09 /м, 6Н/.

Соединения из примеров 83-86 были получены при использования способа по примеру 82.

П р и м е р 83. N-/N',N'-диметил-2-аминоэтил/-4-N-/3-пиридилметил/-5-амино-3-/2,4,6- триметилфенил/-1,2,6-тиадиазол.

(Формула I: А=S; B=N; Ar₁=2,4,6-/CH₃/₃-C₆H₂; R₃ отсутствует; Ar₂=3-пиридил; Z₁=/CH₂/₂; Z₂=CH₂; W=N/CH₃/₂).

Соль с 1,5 молекулами щавелевой кислоты, закристаллизованная с 0,5 молекул воды и 0,5 молекул ацетона, плавится при температуре около 145^оС.

П р и м е р 84. N-/N',N'-диметил-2-аминоэтил/-N-/3-пиридилметил/-5-амино-3- фенил-1,2,4- тиадиазол.

(Формула I: А= S; B= N; Ar₁=C₆H₃; R₃ отсутствует; Ar₂= 3-пиридил; Z₁= /CH₂/₂; Z₂=CH₂; W=N/CH₃/₂).

Диоксалат этого соединения плавится при температуре 173^оС.

П р и м е р 85. N-/метоксиэтил/-N-/3-пиридилметил/-5-амино-3-/2,4,6-триметилфе- нил/-1,2,4- тиадиазол.

(Формула I: A=S; B=N; Ar₁=2,4,6-/CH₃/₃-C₆H₂; R₃ отсутствует; Ar₂=3-пиридил; Z₁=/CH₂/₂; Z₂=CH₂; W=OCH₃).

Диоксалат этого соединения, закристаллизованный с 1,5 Н₂О, плавится при 145^оС.

П р и м е р 86. N-/N',N'-диметил-2-аминоэтил/-N-/3/пиридилметил/-5-амино-3-/2,4- диметилфенил/-1,2,4-оксадиазол.

(Формула I: А=О; В=N; Ar₁=2,4-/CH₃/₂-C₆H₃; R₃ отсутствует; Ar₂=3-пиридил; Z₁=/CH₂/₂; Z₂=CH₂; W=N/CH₃/₂).

В инертной атмосфере при комнатной температуре выдерживают при перемешивании в течение 16 ч 0,5 г 5-хлор-3-/2,4-диметилфенил/-1,2,4-оксадиазола и 1,3 г N,N-диметил-N'-/3-пиридилметил/-этанди- амина в 20 мл безводного толуола. Удаляют осадок путем фильтрования и прибавляют к фильтрату 10 мл 5% (p/v) аммиачного раствора; органическая фаза отделяется и реэкстрагируется 2 раза с 15 мл этилацетата. Объединенные органические фазы концентрируются при пониженном давлении и остаток очищается методом хроматографии на колонке с кремнеземом при элюировании смесью метиленхлорида и метанола (98/2 -v/v). Получают таким образом 0,6 г ожидаемого продукта в виде жидкого масла.

Его диоксалат, полученный в ацетоне, плавится при 166^оС.

ЯМР-¹Н /ДМСО-Д6/ соль: δ=8,62 /м, 1Н/; 8,53 /м, 1Н/; 7,7 /м, 2Н/; 7,4 /м, 1Н/; 7,16 /м, 2Н/; 4,77 /с, 2Н/; 3,9 /т, 2Н/; 2,82 /с, 6Н/; 2,47 /с, 3Н/; 2,31 /с, 3Н/.

П р и м е р 87. N-/N¹,N'-диметил-2-аминоэтил/-N-/2-пиридилметил/-5-амино-3-/2,4- диметилфенил/-1,2,4-оксадиазол.

(Формула I: A=O; B=N; Ar₁=2,4-/CH₃/₂-C₆H₃; R₃ отсутствует).

Соединение получено при использовании методики, описанной в примере 86.

Соль щавелевой кислоты, которая содержит 2,5 молекулы щавелевой кислоты, плавится при 148^оС.

ЯМР-¹Н /ДМСО-Д6/ соль: δ=8,57 /д, 1Н/; 7,88 /т, 1Н/; 7,71 /д, 1Н/; 7,49 /д, 1Н/; 7,4 /м, 1Н/; 7,14 /м, 2Н/; 4,84 /с, 2Н/; 4,0 /т, 2Н/; 3,48 /т, 2Н/; 2,9 /с, 6Н/; 2,42 /с, 3Н/; 2,3 /с, 3Н/.

П р и м е р 88. N-/N',N'-диметил-2-аминоэтил/-N-/3-пиридилметил/-5-амино- 3-фенил-1,2,4-оксадиазол.

(Формула I: A= O; B= N; Ar₁=C₆H₅; R₃ отсутствует; Ar₂=3-пиридил; Z₁= /СH₂/₂; Z₂=CH₂; W=N/CH₃/₂).

i-N-/N',N'-диметил-2-аминоэтил/-5-амино-3-фенил-1,2,4-оксадиазол.

При 35^оС выдерживают в течение примерно 65 часов смесь, состоящую из 1,5 г 5-трихлорметил-3-фенил-1,2,4-оксадиазола, полученного как описано в Helv. Chem. Acta, , 1067-1073 (1963), и 2,2 г N,N-диметилэтандиамина. Избыток амина удаляется перегонкой при пониженном давлении и приливают к остатку 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия; водная фаза экстрагируется 3 раза с 10 мл этилацетата и объединенные органические фазы концентрируются досуха после промывания водой и сушки.

Изолируют таким образом 1,32 г ожидаемого продукта в виде жидкого масла. ii-N-/N', N'-диметил-2-аминоэтил/-N-/3-пиридил-метил/-5-амино-3-фенил- 1,2,4-оксадиазол.

Выдерживают при перемешивании в течение 16 ч смесь, состоящую из 1 г продукта, полученного в /i/, 0,78 г 3-хлорметилпиридина, 25 мл метиленхлорида и 20 мл 50% (р/v) водного раствора NaOH.

Затем органическая фаза отделяется и водная фаза реэкстрагируется одним объемом метиленхлорида. Объединенные органические фазы промываются водой, сушатся и концентрируются. Остаток хроматографируется на кремнеземе при элюировании последовательно этиловым эфиром, метиленхлоридом и смесью метиленхлорид/метанол (97/3 v/v). Получают таким образом 0,8 г искомого продукта.

Диоксалат (2/СООН/₂), полученный в ацетоне и закристаллизованный с 0,5 Н₂О, плавится при 125^оС.

ЯМР-¹Н /ДМСО-Д6/ соль: δ=8,65 /с, 1Н/; 8,56 /м, 1Н/; 7,9 /м, 3Н/; 7,5 /м, 4Н/; 4,80 /с, 2Н/; 3,93 /с, 2Н/; 3,42 /т, 2Н/; 2,86 /с, 6Н/.

П р и м е р 89. N-оксид соединения из примера 2.

(Формула I: А=S; B=C; Ar₁=2,4,6-/CH(CH₃)₂/-2,4,6-C₆H₂; R₃=H; Ar₂=3-пиридил; Z₁=/CH₂/₂; Z₂=CH₂; W=N/O//CH₃/₂).

Вводят 0,5 г соединения из примера 2 в 5 мл раствора, содержащего 0,56 г 2-/фенилсульфонил/-3-фенилоксапиридина в хлороформе, полученного как описано в Org. Synth. , 203-210 (1987). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре в инертной атмосфере концентрируют реакционную среду при пониженном давлении и хроматографируют остаток на колонке с кремнеземом при элюировании последовательно смесью метиленхлорид/метанол (95/5, потом 90/10 v/v) и метиленхлорид/метанол/ NH₄OH 25% (p/v) водный раствор при соотношении (80/15/5 v/v/v).

Получают таким образом 0,35 г N-оксида, закристаллизованного с 2 молекулами воды, который плавится при 115^оС.

ЯМР-¹Н /ДМСО-Д6/ основание: δ=8,56 /д, 1Н/; 8,55 /м, 1Н/; 7,73 /м, 1Н/; 7,35 /м, 1Н/; 7,01 /с, 2Н/; 6,59 /с, 1Н/; 4,79 /с, 2Н/; 3,97 /м, 2Н/; 3,47 /м, 2Н/; 3,05 /с, 6H/; 2,87 /м, 1Н/; 2,7 /м, 2Н/; 1,21 /д, 6Н/; 1,07 /д, 12Н/.

П р и м е р 90. N-/N',N'-диметил-2-аминоэтил/-N-/3-пиридилметил/-2-амино-5- бром-4-/2,4,6- триизопропилфенил/-тиазол.

(Формула I: A=S; B=C; Ar₁=2,4,6-/CH(CH₃)₂/₃-C₆H₂; R₃=Br; Ar₂=3-пиридил; Z₁=/CH₂/₂; Z₂=CH₂; W=N/CH₃/₂).

Растворяют 2,3 г соединения из примера 2 в 100 мл 0,05 М водного раствора бромоводородной кислоты, вводят медленно 0,8 г брома и доводят смесь до образования флегмы в течение 30 мин перед тем, как сконцентрировать досуха при пониженном давлении. Остаток, растворенный в смеси метиленхлорид/метанол (95/5 v/v), фильтруется на кремнеземе, а затем концентрируется.

Остаточное твердое вещество осаждается в этаноле при добавлении этилового эфира.

Получают таким образом 1,2 г моногидратированного дибромгидрата искомого соединения, который сублимируется при температуре около 250^оС.

ЯМР-¹Н /ДМСО-Д6/ соль: δ=8,84 /м, 2Н/; 8,30 /м, 1Н/; 7,94 /м, 1Н/; 7,05 /с, 2Н/; 4,91 /с, 2Н/; 3,94 /т, 2Н/; 3,47 /т, 2Н/; 2,86 /с, 6Н/; 2,52 /м, 3Н/; 1,24 /д, 6Н/; 1,13 /д, 6Н/; 1,01 /д, 6Н/.

П р и м е р 91. N-/N',N'-диметил-2-аминоэтил/-N-/3-пиридилметил/-2-амино-5- хлор-4- /2,4,6-триизопропилфенил/-тиазол.

(Формула I: A=S; B=C; Ar₁=2,4,6-/CH(CH₃)₂/₃-C₆H₂; R₃=Cl; Ar₂=3-пиридил; Z₁=/CH₂/₂; Z₂=CH₂; W=N/CH₃/₂).

Растворяют 2,3 г соединения из примера 2 в смеси, состоящей из 80 мл воды и 10 мл 1 н водного раствора HCl, и вводят в раствор 0,36 г газообразного хлора. После выдерживания в течение ночи при комнатной температуре концентрируют досуха и приливают к остатку примерно 20 мл ледяного 2 н водного раствора NaOH до явно щелочного значения рН. Водная фаза экстрагируется метиленхлоридом; органическая фаза после промывания и сушки концентрируется и остаток очищается методом хроматографии на кремнеземе при элюировании смесью метиленхлорида и метанола (98/2 об./об.).

Диоксалат, полученный в ацетоне, плавится при 178^оС.

ЯМР-¹Н /ДМСО-Д6/ соль: δ=8,54 /м, 2Н/; 7,70 /м, 1Н/; 7,40 /м, 1Н/; 7,06 /с, 2Н/; 4,71 /с, 2Н/; 3,82 /т, 2Н/; 3,30 /т, 2Н/; 2,76 /с, 6Н/; 2,61 /м, 3Н/; 1,24 /д, 6Н/; 1,13 /д, 6Н/; 1,04 /д, 6Н/.

П р и м е р 92. N-/N',N'-диметил-2-аминоэтил-N-/3-пиридилметил/-2-амино-4-/4-карбокси- 2,6-диметилфенил/-тиазол.

(Формула I: А=S; В=С; Ar₁=4-/СООН/-2,6-/CH₃/₂-C₆H₂; R₃=H; Ar₂=3-пиридил; Z₁=/CH₂/₂; Z₂=CH₂; W=N/CH₃/₂).

Нагревают в течение 3 ч при температуре флегмы раствор, содержащий в 50 мл метанола 1,6 г соединения из примера 61, с раствором, содержащим 2,13 г КОН в 50 мл воды; нейтрализуют реакционную среду при добавлении 2 н водного раствора НСl, затем выпаривают метанол при пониженном давлении. Водная фаза экстрагируется метиленхлоридом, в результате чего получают 1,4 г искомого соединения, закристаллизованного с 0,5 Н₂О, которое плавится при 125^оС.

ЯМР-¹Н /ДМСО-Д6-Д₂О/ основание: δ=8,53 /м, 2Н/; 7,72 /м, 1Н/; 7,60 /с, 2Н/; 7,35 /м, 1Н/; 6,60 /с, 1Н/; 4,72 /с, 2Н/; 3,55 /т, 2Н/; 2,47 /т, 2Н/; 2,15 /с, 6Н/; 2,10 /с, 6Н/.

П р и м е р 93. N-метил-N-{N'-(3-пиридилметил)-N'-/4-(2,4,6-триизопропилфенил)-2- тиазолил/-2-аминоэтил}-ацетамид.

(Формула I: A=S; B=C; Ar₁=2,4,6-/CH(CH₃)₂/₃-С₆Н₂; R₃=H; Ar₂=3-пиридил; Z₁=/CH₂/₂; Z₂=CH₂; W=NCH₃COCH₃).

При температуре около 10^оС в раствор, содержащий 0,35 г соединения из примера 66 и 0,2 мл триэтиламина в 20 мл дихлорметана, вводят 0,06 г ацетилхлорида. После выдерживания в течение 1 ч при комнатной температуре прибавляют 20 мл воды и отделяют органическую фазу, из которой экстрагируют 0,32 г ожидаемого соединения в виде жидкого масла.

Дифосфат, полученный в изопропаноле, закристаллизованный с 1,5 Н₂О, плавится при 165^оС.

ЯМР-¹Н /ДМСО-Д6/ основание: δ=8,5 /м, 2Н/; 7,7 /м, 1Н/; 7,4 /м, 1Н/; 7 /с, 2Н/; 6,55 /м, 1Н/; 4,73 /с, 2Н/; 3,55 /м, 4Н/; 3-2,65 /м, 6Н/; 1,90 /с, 3Н/; 1,22 /д, 6Н/; 1,05 /д, 12Н/.

П р и м е р 94. N-метил-N-{N'-/3-пиридилметил/-N'-/4-(2,4,6-триизопропилфенил)-2-тиазолил /-2-аминоэтил}-метансульфонамид.

(Формула I: A=S; B=C; Ar₁=2,4,6-/СH(CH₃/₂/₃-C₆H₂; R₃=H; Ar₂=3-пиридил; Z₁=/CH₂/₂; Z₂=CH₂; W=NCH₃SO₂CH₃).

Соединение получено при использовании способа по примеру 93 с метансульфонилхлоридом вместо ацетилхлорида.

Это соединение, закристаллизованное с 1/3 молекулы воды, плавится при 120^оС.

ЯМР-¹Н /ДМСО-Д6/ основание: δ=8,55 /м, 2Н/; 7,72 /м, 1Н/; 7,30 /м, 1Н/; 7,02 /с, 2Н/; 6,28 /с, 1Н/; 4,78 /с, 2Н/; 3,69 /т, 2Н/; 3,40 /т, 2Н/; 2,86 /с, 3Н/; 2,80 /м, 3Н/; 2,76 /с, 3Н/; 1,26 /д, 6Н/; 1,14 /д, 12Н/.

П р и м е р 95. N-метил-N'-метил-N'-{N''-/3-пиридилметил/-N''-/4-(2,4,6-триизопро- пилфенил)-2-тиазолил/-2-аминоэтил}-тиом- очевина.

(Формула I: A=S; B=C; Ar₁=2,4,6-/CH(CH₃)₂/₃-C₆H₂; R₃=H; Ar₂=3-пиридил; Z₁=/CH₂/₂; Z₂=CH₂; W=NCH₃CSNНCН₃).

Вводят 0,08 г метилизотиоцианата в 5 мл раствора, содержащего 0,5 г соединения из примера 66 в дихлорметане. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре концентрируют досуха и прибавляют к остатку 10 мл изопропилового эфира. Осадок изолируется и перекристаллизовывается в этилацетате, в результате чего получают 0,26 г искомого соединения, которое плавится при 160^оС.

ЯМР-¹Н/СДСl₃/ основание: δ= 8,63 /м, 2Н/; 7,90 /с, 1Н/; 7,70 /м, 1Н/; 7,38 /м, 1Н/; 7,04 /с, 2Н/; 6,35 /с, 1Н/; 4,61 /с, 2Н/; 3,55 /с, 4Н/; 3,26 /с, 34/; 2,90 /м, 1Н/; 2,70 /м, 2Н/; 2,07 /с, 3Н/; 1,22 /д, 6Н/; 1,11 /д, 12Н/.

П р и м е р 96. N-метил-N'-метил-N'-{N''-/3-пиридилметил/-N''-/4-(2,4,6-триизопро- пилфенил)- 2-тиазолил/-2-аминоэтил}-мочевина.

(Формула I: A=S; B=C; Ar₁=2,4,6-/СН(СН₃)₂/₃-C₆H₂; R₃=H; Ar₂=3-пиридил; Z₁=/CH₂/₂; Z₂=CH₂; W=NCH₃CONHCH₃).

Это соединение получается при использовании способа по примеру 95, заменяя метилизотиоцианат на метилизоцианат. Оно плавится при 138^оС.

ЯМР-¹Н /ДМСО-Д6/ основание: δ=8,51 /м, 2Н/; 7,69 /м, 1Н/; 7,35 /м, 1Н/; 7,02 /с, 2Н/; 6,58 /с, 1Н/; 6,48 /д, 1Н/; 4,71 /с, 2Н/; 3,55 /м, 2Н/; 3,3H /м, 2Н/; 2,72 /м, 3Н/, 2,69 /с, 3Н/; 2,15 /д, 3Н/; 1,18 /д, 6Н/; 1,05 /д, 12Н/.

П р и м е р 97. N-/N',N'-диметил-2-аминоэтил/-N-/3-пиридилметил/-2-амино-4-/4-амино-2,6- диметилфенил/-тиазол.

(Формула I: A= S; B=C; Ar₁=4-NH₂-2,6-/CH₃/₂-C₆H₂; R₃=H; Ar₂=3-пиридил; Z₁=/CH₂/₂; Z₂=CH₂; W=N/CH₃/₂).

Доводят до образования флегмы в течение 4 ч раствор, содержащий 0,8 г соединения из примера 55 в смеси 5 мл этанола и 2 мл 12 н водного раствора хлороводородной кислоты. Затем удаляют растворители, переводят в щелочную среду в результате прибавления ледяного 2 н водного раствора NaOH и экстрагируют этилацетатом. Жидкое масло, полученное при выпаривании органического растворителя, растворяется в ацетоне, из которого осаждают триоксалат искомого продукта при добавлении раствора, содержащего 0,3 г щавелевой кислоты (дигидрата). Получают указанным образом 0,6 г продукта, который плавится при 157^оС.

ЯМР-¹Н /ДМСО-Д6/ соль: δ=8,55 /м, 2Н/; 7,73 /м, 1Н/; 7,41 /м, 1Н/; 6,51 /с, 1Н/; 6,29 /с, 2Н/; 4,72 /с, 2Н/; 3,86 /т, 2Н/; 3,3 /т, 2Н/; 2,81 /с, 6Н/; 1,96 /с, 6Н/.

Формула изобретения

1. Гетероциклические производные общей формулы

где А кислород или сера;
B углерод или азот;
Z₁ С₁ С₄-алкилен или фенилен;
Z₂ С₁ С₄-алкилен;
W группа NR₁R₂, где R₁ водород или С₁ - С₄-алкил, R₂ водород, С₁ С₄-алкил, группа СОNQ₁Q₂ или СSNQ₁Q₂, где Q₁ и Q₂, независимо друг от друга, водород или С₁ С₄-алкил; SO₂Q₃ или COQ₃, где Q₃ С₁-С₄-алкил, СООQ₄, где Q₄
С₁-С₄-алкил; или R₁ и R₂, взятые вместе с атомом азота, образуют насыщенный гетероцикл морфолина, пирролидина, пиперидина или 4-(С₁ С₃)алкилпиперазина, или W N-оксид аминов NR₁R₂, где R₁ и R₂ - С₁-С₄-алкил, или W С₁-С₄-алкокси или С₁-С₄-тиоалкоксигруппа, группа СООQ₅, где Q₅ - С₁-С₅-алкил, или W группа СОNQ₁Q₂, пиридил или имидазолил;
R₃ отсутствует, когда B азот, или представляет собой водород, С₁-С₈-алкил или галоген;
Ar₁ фенил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбираемыми из хлора, С₁-С₄-алкила, С₁ - С₄-алкокси, гидроксигруппы, карбоксигруппы, СООQ₆, где Q₆ - С₁-С₄-алкил; карбоксамидогруппы, цианогруппы, аминогруппы, ацетаминогруппы, нитрогруппы, трифторметила, или Ar₁ тиенил, индолил, нафтил, бензил или циклогексил или Ar₁ и R₃, взятые вместе, образуют группу

в которой углерод фенила является связанным с положением 4 гетероцикла,
Ar₂ хинолил, индолил или пиридил, которые могут быть замещены С₁ С₃-алкилом или хлором,
или соли этих производных с кислотами или основаниями.

2. Производные по п. 1, где B углерод, или их соли с кислотами или основаниями.

3. Производные по п. 1, где B углерод, A сера, или их соли с кислотами или основаниями.

4. Производные по п. 1, где B углерод, A сера, Ar₁ фенил, замещенный в ортоположении, или их соли с кислотами или основаниями.

5. Производные по п. 1, где B углерод, A сера, Ar₁ фенил, R₃ С₁-С₃-алкил, или их соли с кислотами или основаниями.

6. Производные по пп. 1 5, где W С₁-С₂-алкокси- или тиоалкоксигруппа, или их соли.

7. Производные по пп. 1 5, где W аминогруппа, или их соли.

8. Производные по пп. 1 5, где Z₁ С₂-С₃-алкилен, или их соли.

9. Производные по п. 1, выбираемые среди N-(Nʹ,Nʹ -диметил-2-аминоэтил) -N-(3-пиридилметил)-2-амино-4-(2, 4, 6-триизопропилфенил)-тиазола, N-(Nʹ,Nʹ -диметил-2-аминоэтил)- N-(3-пиридилметил)-2-амино-4-(2, 4, 6-триметилфенил)-тиазола, N-(Nʹ,Nʹ -диметил-2-аминоэтил)- N-(3-пиридилметил)-2-амино-4-(2, 4-дихлорфенил)-5-метилтиазола, N-(Nʹ,Nʹ -диметил-2-аминоэтил)- N-(3-пиридилметил)-2-амино-4-(2, 4-дихлорфенил)-5-метилоксазола, N-(Nʹ,Nʹ -диметил-2-аминоэтил)- N-(3-пиридилметил)-2-амино-4-(2, 4, 6-триизопропилфенил)-5-хлортиазола, N-(Nʹ,Nʹ -диметил-2-аминоэтил)-N-(3-пиридилметил)-2-амино-4-(2, 4, 6-триизопропилфенил)- 5-бромтиазола
или их солей.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33

PD4A - Изменение наименования обладателя патента Российской Федерации на изобретение

(73) Новое наименование патентообладателя:
Санофи-Авентис (FR)

Извещение опубликовано: 20.02.2006        БИ: 05/2006