Способ получения 7-замещенной гептен-6-овой кислоты

 

Использование изобретения: в качестве ингибитора биосинтеза холестерина. Сущность изобретения: продукт - 7 замещенная гептен-6-овая кислота ф-лы в рацемической или оптически чистой форме, в форме свободной кислоты, соли, сложного эфира или δ-лактона. Реагент 1: R₂O - B(R₃)₂, где R₂-аллил или С₁ - С₄ - алкил; R₃ - первичный или вторичный С₁ - С₄-алкил. Реагент 2: NaBH₄. Условия реакции: в реакционной среде, содержащей спирт и тетрагидрофуран. Реагент 3: где R₄-3-[4ʹ-фторфенил)-1-(1ʹ-метилэтил) 1Н-индол]-2-ил; Х - группа -СН-СН-. Условия реакции: с последующим расщеплением продукта и выделением целевого продукта в желаемом виде. 2 с. и 7 з. п. ф-лы.

Изобретение относится к органическому синтезу и касается способа получения 7-замещенной гептен-6-овой кислоты, ее производных и промежуточных соединений для ее получения.

Согласно изобретению получают соединение формулы Ia CH= CH--CH₂--CH₂-COOH его рацематные или оптически чистые формы; целевые соединения могут представлять собой чистую кислоту, соли, эфиры или δ-лактамы, т.е. внутренние эфиры.

Способ получения соединения формулы Ia согласно изобретению включает стереоизбирательное восстановление рацемического или оптически чистого соединения формулы IIa CH= CH--CH₂--CH₂-COOR₁ где R₁ эфирная группа, инертная в условиях реакции.

В общем, если оксикатосоединение формулы II восстанавливают до диоксисоединения формулы I, то образуется дополнительный центр асимметрии. Следовательно, если используют рацемическое соединение формулы II, то образуются четыре стереоизомера (содержащие две пары энантиомеров, т.е. пару эритро- и пару трео-энантиомеров) полученного соединения формулы I.

Альтернативно, если используют оптически чистое соединение формулы II, то образуются два диастереоизомера (т.е. один эритро- и один трео-изомер) соединения формулы I, т.е. 3R, 5S и 3S, 5S-дистереоизомеры, которые получают при восстановлении 5S-оксисоединения. Диастереоизо- меры могут быть разделены традиционными средствами, такими как фракционированная кристаллизация, колоночная хроматография, препаративная тонкослойная хроматография или высоко производительная жидкостная хроматография. Отношение эритро-изомера к трео-изомеру, полученное этими методами, обычно варьирует и может быть например, до 98:1.

Стереоизбирательным способом согласно изобретению, если используют рацемическое соединение формулы II, почти исключительно получают только два стереоизомера (содержащие эритро-пару энантиомеров) получаемого соединения формулы I.

Альтернативно, если используют оптически чистое соединение формулы II, то образуется почти исключительно только один энантиомер соединения формулы I, и этим энантиомером является соответствующий эритро-энантиомер. Например, образуется 3R, 5S-энантиомер при восстановлении 5S-оксисоединения.

Отношение эритро- к трео-изомеру.

Полученное способом согласно изобретению, составляет около 99,1:0,9 или выше, в частности, около 99,5:0,5 или выше, в особенности около 99,7:0,3 или выше.

Термин "стереоизбирательный", использованный в описании, означает, что отношение эритро- к трео-форме достигает 99,1:0,9 или выше.

Стереоизомеры соединения формулы Ia согласно изобретению являются 3R,5S- и 3S, 5R-изомером и рацематом, содержащим оба из них, при этом предпочтительны 3R, 5S-изомер и рацемат.

В традиционных способах восстановления кетогрупп соединения формулы IIa применяют мягкие восстановители, такие как боргидрид натрия или комплекс с трет-бутилемина и борана в инертном органическом растворителе, таком как низший предельный спирт для получения смеси диастереомерных форм из оптически чистого исходного соединения или альтернативно, рацемических диастереоизомеров из рацемического исходного материала.

Использовали трехстадийный, частично стереоизбирательный способ восстановления для получения преимущественно эритрорацемата из рацемического исходного материала. На первой стадии соединение формулы II подвергали взаимодействию либо с соединением триалкилборана, или с соединением формулы III: R₄O B (R₃)₂ в которой R₄ представляет собой аллил или низший алкил, имеющий от 1 до 4 углеродных атомов, предпочтительно нетретичный, и R₃ представляет собой первичный или вторичный алкил, имеющий 2-4 углеродных атомов, предпочтительно не третичный, в реакционной среде, содержащей спирт и тетрагидрофуран. На второй стадии таких процессов в реакционную среду добавляют боргидрид натрия и реакция протекает с восстановлением кетогруппы и в свою очередь приводит к образованию циклического боронатного или боранового комплекса соединения формулы Ia. На третьей стадии реакционную смесь, содержащую комплекс бора и/или сложный циклический боронатный эфир обращают в азеотропную смесь метанолом или этанолом или альтернативно обрабатывают в органическом растворителе водным перекисным соединением, таким как перекись, т.е. перекись водорода или перборат, например, перборат натрия для получения целевого соединения формулы Ia. Упомянутый способ обеспечивает получение эритро-рацемата примерно с 98%-ной избирательностью относительно трео-изомеров (Chen еt al. Tetrahedron Letters, 28, 155 (1987)).

Процесс согласно изобретению включает способ стереоселективного восстановления рацемического и оптически чистого соединения формулы (IIa) для получения почти исключительно эритро-изомеров формулы I. Преимущественно восстановление кетогруппы соединения формулы IIa происходит практически быстро. Соединение формулы Ia, т.е. эритроизомер получают дополнительно повышенной химической чистоты и могут далее достичь примерно 99%-ной химической чистоты простой перекристаллизацией.

В соответствии с первой стадией процесса согласно изобретению (стадия (а)) соединение формулы III смешивают с боргидридом натрия NaBH₄в реакционной среде, содержащей спирт и тетрагидрофуран.

Из второй стадии процесса / стадии (b) соединение формулы IIa обрабатывают смесью, полученной на стадии (а) в условиях, подходящих для получения смеси, содержащей циклическое соединение бора формулы IV(a): и/или комплекс бора формулы IV(b) где R [3-(4-'фторфенил)-1-(1'-метилэтил)- 1Н-индол] -2-ил; Х-группа -СН=СН- и с небольшим избытком, таким как, например, от 1,1: 1,0 до 1,5:1,0 моля боргидрида натрия на 1 моль кетона. Молярное соотношение соединения формулы III и соединения формулы II по меньшей мере около 0,5:1,0 и более предпочтительно от 0,7:1,0 до 1,5:1,0 моль боранового соединения на моль кетона.

Стадию (b) также предпочтительно проводят при пониженных температурах, поддерживая внутреннюю температуру от -100 до -40^оС, в особенности от -78 до -70^оС. Соединение формулы II предпочтительно находится в растворителе, таком как смесь спирта и тетрагидрофурана или тетрагидрофуран. Предпочтительно реакционную среду на стадии (а) и растворитель соединения формулы II, который добавляют на стадии (b) подбирают так, чтобы получить объединенную среду, в которой объемное отношение спирта к тетрагидрофурану составляло от 1:3 до 1:6 в особенности от 1:3 до 1:4. Восстановление кетогруппы происходит быстро и с выделением тепла и поэтому добавление кетосоединения желательно осуществлять постепенно с тем, чтобы поддерживать внутреннюю температуру реакции в интервале от -78 до -70^оС. Восстановление происходит почти мгновенно и реакционную смесь затем резко охлаждают добавлением, например, водного бикарбоната натрия, хлористого аммония или уксусной кислоты и получают смесь желаемого промежуточного циклического боронатного соединения.

На стадии (с) продукт реакции со стадии (b) может быть обращен в азеотропную смесь с метанолом или этанолом, например, при 60-80^оС при поддержании в значительной степени безводных условий. Альтернативно и предпочтительно продукт, нейтрализованный добавлением бикарбоната натрия (NaHCO₃), растворяют в органическом растворителе, т. е. этилацетате и обрабатывают водной (т. е. 30%) перекисью водорода или водным раствором пербората натрия (NaBO₃ ˙ 4H₂O) вначале при пониженной температуре, т.е. около +10^оС и затем нагревают до умеренной температуры, т.е. от 20 до 30^оС для получения соответствующего соединения формулы Ia.

Альтернативно, циклические борсодержащие жиры, получаемые на стадии (b), можно экстрагировать органическим растворителем, таким как этилацетат, и затем обрабатывать непосредственно водным раствором перекисного соединения, например 30%-ным водным раствором перекиси водорода или водным раствором пербората натрия для получения соответствующего соединения формулы Ia.

Соединения формулы I, в форме δ-лактона, свободной кислоты и соли, а также способы превращения соединения формулы Ia в форме эфира в соответствующий δ-лактон или свободную кислоту или соли, известны.

Соединение формулы Ia в форме эфира могут быть превращены традиционными методами в формы соответствующих свободных кислот или солей, т.е. формы, в которых R₁ замещен водородом или катионом, таким как катион щелочного металла или аммония, предпочтительно натрия или калия, в особенности натрия, в другие формы сложного эфира или в соответствующие δ-лактоны, т.е. внутренние сложные эфиры.

Соединение формулы Ia, полученное способом согласно изобретению, является лекарственным средством.

(первичные или вторичные С₁-С₄-алкокси или аллилокси)-ди-(первичные С₁-С₄-алкил)-бораны формулы III, использованные в качестве исходных материалов в способе согласно изобретению, известны [Chem. et al. Tetrahedron Letters, 28, 155 (1987); Koster et al. Ann. (1975), 352 and Chen et al. Chemistry Letters, (1987), 1923-1926]
Однако они могут быть получены in situ из соответствующих три-(первичных или вторичных С₂-С₄-алкил)-боранов взаимодействием с первичным или вторичным С₁-С₄-алканолом или аллиловым спиртом, при этом концентрация первого в последнем предпочтительно равна от 0,2 М, в особенности, 0,5 М.

Соединения формулы IIa являются известными или могут быть получены аналогично известным соединениям формулы II, т.е. как описано в патенте CША N 4739073.

Таким образом, соединение формулы II, в которых Zr является кислородом, обычно получают взаимодействием, соединения формулы V
R X CHO в которой R и X имеют ранее определенные значения, с дианионом соединения формулы VI
CH₃ CO CH₂ COOR₁
в которой R₁ имеет ранее определенные значения.

Соединения формулы V и VI также известны. Соединение формулы V можно получить, исходя из подгруппы соединения формулы VIIc:
(E) OHC CH CH N(R_12b)R₁₃ в которой R_12b представляет собой фенил, R₁₃ имеет значение метил.

Способ получения соединения формулы VII далее обозначен как "процесс" А", а способ получения соединения формулы VI называется далее как "процесс В".

Соединения формулы I, VIIс и 3-(4'-фторфенил)-1-(1'-метилфенил)- 1Н-индол известны из патента США N 4739073, описывающего соединения формулы VIIc, которые используют для синтеза индольных аналогов мевалонолактона и их производных, которые показаны для использования в качестве ингибиторов HMG-КоА-редуктазы.

Поскольку они ингибируют синтез холестерина, то они понижают уровень холестерина крови, и следовательно, показаны для использования при лечении гиперхолестеринемии, гиперлипопротеинемии и атеросклероза.

Соединение формулы VII и его синтез раскрыты также в описании к патенту Великобритании N 945536 и в патенте Чехословакии N 90045. Однако способы, описанные в них, отличаются тем, что используют фосген или треххлористый фосфор пятихлористый фосфор или хлорокись вместо производного щавелевой кислоты.

Эритро-(Е)-3,5-дигидрокси-7-[3'-(4"- фторфенил)-1'-(1"-метилэтил)-индол-2'-ил]-гептен-6-овую кислоту формулы Ia
= C (Ia) в рацемической или оптически чистой форме, в форме свободной кислоты, соли, или сложного эфира или δ-лактона, т.е. внутреннего сложного эфира, можно получить в многостадийном способе, используя все варианты процесса стереоизбирательного восстановления соединения формулы IIa, и включающего:
а) взаимодействие соединения формулы VIIa:
OHC N(R_12b)R₁₃ где R_12b фенил и R₁₃ метил с соединением формулы IX
Xa CO CO Xa где Ха одновалентная отщепляемая группа, необязательно в инертной безводной органической среде с образованием соответствующего соединения формулы Xc:
Xa CH N⁺(R_12b)R₁₃ Xa
в которой Ха, R_12b и R₁₃ имеют ранее определенные значения;
b) взаимодействие этого соединения формулы Хс с соединением формулы Хс с соединением формулы XI
R₁₄O CH CH₂
где R₁₄ моновалентная группа, которая не влияет дезактивирующим образом на атом кислорода, с которым она связана, необязательно в инертной безводной органической среде с образованием соответствующего соединения формулы XIIc
(E) R₁₄O CH CH-CH N⁺(R_12b)R₁₃Xa
в которой R_12b, R₁₃, R₁₄ и Ха определены выше;
с) гидролиз этого соединения формулы XIIc для получения соответствующего соединения формулы VIIc
(E) OHC CH CH N(R_12b)R₁₃ где R_12b и R₁₃ имеет приведенные значения в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли, нейтрализацию кислотно-аддитивной соли основанием;
d) взаимодействие этого соединения формулы VIIc с соединением формулы XV
PO(Xb)₃ где Xb имеет значение хлор- или бром, или с соединением, выбранным из группы: хлористого оксалина или бромистого оксалина, фосгена или бромистого карбонила, треххлористого фосфора или трехбромистого фосфора, пятихлористого фосфора или пятибромистого фосфора и хлористого алкил- или арилсульфонила или бромистого алкил или арилсульфонила, такого как хлористый пара-толуолсульфонил или бромистый пара-толуолсульфонил или хлористый или бромистый метонсульфонил, с образованием соответствующего соединения формулы XVI
(E) Xb CH CH CH N⁺ (R_12b)R₁₃
где R_12b, R₁₃ и Xb имеет значения, указанные выше, и соответствующего аниона, т.е. PO₂(Xb)₂;
e) взаимодействие этого соединения формулы XVIс 3-(4'-фторфенил)- 1-(1'-метилэтил)-1Н-индолом с образованием соответствующего соединения формулы XVIIIa

и соответствующего аниона, т.е. PO₂(Xb)₂, в которых R_12b, R₁₃ и Xb имеют значения, определенные ранее:
f) гидролиз этого соединения формулы XVIIIa для получения (E)-3-[3'-(4"-фторфенил)-1'-(1"-метилэтил)-1Н-индол-2'-ил] проп- 2-енала;
g) взаимодействие этого соединения с дианионом сложного эфира ацетуксусной кислоты формулы CH₃COCH₂COOR₁, в которой R₁ имеет значения, определенные ранее, с получением соответствующего соединения формулы IIa:
= C в которой R₁ имеет значения, определенные выше, в рацемической или оптически чистой форме;
h) стереоизбирательное восстановление рацемического или оптически чистого соединения формулы IIa путем:
на первой стадии смешение соединения формулы III с боргидридом натрия (NaBH₄) в реакционной среде, содержащей спирт и тетрагидрофуран;
на второй стадии обработка соединения формулы IIa в рацемической или оптически чистой форме полученной смесью в условиях, подходящих для получения смеси, содержащей циклическое боронатное соединение формулы IV(a) и/или комплекс бора формулы IV(b), в которой R представляет собой [3-(4'-фторфенил)-1-(1'-метилэтил)-1Н-индол] 2-ил, Х является -СН=СН- и R₁ и R₂ имеют значения, определенные выше, и
на третьей стадии разложение продукта, полученного на второй стадии, с получением соединения формулы Ia в форме сложного эфира, в рацемической или оптически чистой форме, и
i) если желают, то превращение соединения формулы Ia в форме сложного эфира традиционными средствами в форму свободной кислоты, в форму соли, в другую форму сложного эфира, или α-лактона, т.е. циклического сложного эфира.

Соединение формулы Ia может быть в форме свободной кислоты, соли, сложного эфира или δ-лактона, т.е. в форме циклического эфира. Предпочтительно в форме свободной кислоты или соли, предпочтительно щелочной соли, особенно в форме соли натрия. Предпочтительно в рацемической или альтернативно в оптически чистой (3R, 5S)-энантиомерной форме, в особенности в рацемической форме. Как видно из формулы Ia, форма является эритро-формой.

Следуя иметь в виду, что это конкретное выполнение, иллюстрированное в разделе 9, осуществляют либо согласно процессам, описанным в этом изобретении, или в некоторых операциях согласно способам, известным в данной области.

Во второй части стадии (h) стереоизбирательного восстановления предпочтительно используют соединение формулы IIa, в котором R₁представляет собой изопропил или в особенности трет-бутил, который облегчает выделение относительно большего количества чистого соединения формулы I, чем с группой R₁, такой как метил. Далее неожиданно соединение, полученное при этом, полностью бесцветное, тогда как в известных более ранних синтезах его всегда получали бледно-желтой окраски.

Как упоминалось ранее, стереоизбирательное восстановление согласно стадии h) выше может быть осуществлено с рацемическим или оптически чистым соединением формулы IIa. Оптически чистое соединение формулы IIa получают, например, хроматографическим разделением рацемического соединения формулы IIa, полученного на стадии g), или предпочтительно асимметрическим синтезом. Альтернативно разделение может быть осуществлено на последующей стадии или на рацемическом конечном продукте.

Исходные материалы для этого конкретного осуществления изобретения также известны или могут быть получены известными методами. Получение 3-(4'-фторфенил)-1-(1'-метилэтил)-1Н-индола раскрыто в патенте США N 4739073 как пример 5, стадии 1-3, колонки 44 и 45, из фторбензола в качестве исходного материала.

Следующие примеры поясняют изобретение. Все температуры даны в градусах Цельсия. Оптическая чистота выражена в процентном измерении и таким образом, например, "99,9% чистый эритро-изомер" означает, что в полученном соединении содержится самое большое 0,9% трео-формы.

П р и м е р 1. трет-Бутиловый эфир (+)-эритро-(Е)-7-[3'-(4"-фторфенил)-1-(1"-ме- тилэтил)-индол-2'- ил]-3,5-диоксигепт-6-еновой кислоты.

(а) 47,67 г (2,26 моль) боргидрида натрия добавляли к растворителю, содержащему 1,32 л и сухого тетрагидрофурана и 356 мл метанола под азотом при -77^оС. К полученному раствору добавляли 102 мл 50% (4,09 М) диэтилметокситорана в тетрагидрофуране в течение 15 мин и образовавшуюся смесь перемешивали дополнительно 10 мин.

(b) 300,5 г (0,464 моль) 71,88% чистого трет-бутилового эфира ( ± -(Е)-7-[3'-(4"-фторфенил)-1'-(1"-метилэтил)индол-2'-ил] 5-окси-3-оксогепт-6-еновой кислоты в 104 мл тетрагидрофурана и 26 мл метанола при температуре от -74 до -77^оС по каплям добавляли к смеси, полученной на стадии (а) в течение полутора часа и полученную смесь перемешивали дополнительно 30 мин. Добавляли 720 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 1,75 л гептана, чтобы прекратить реакцию. Затем добавляли 500 мл этилацетата и полученную смесь разбавляли 3,5 л воды с перемешиванием в течение 15 мин, поддерживая температуру смеси 10^оС. Верхний органический слой отделили и несколько раз промывали в общем 2,4 л насыщенного раствора хлористого натрия с рН 7,5 и органический слой концентрировали при 20-30 мм Hg и максимальной наружной температуре около 45^оС.

(с) 3,73 л этилацетата добавляли к вязкому маслу, полученному на предыдущей стадии (главным образом циклический боронат). К этилацетатному раствору добавляли 500 мл 30%-ного раствора перекиси водорода (4,41 моль), поддерживая внутреннюю температуру 25-30^оС (в начале добавления реакция экзотермическая) и реакционную смесь перемешивали при 20-25^оС около 2 ч пока тонкослойная хроматография не показывала присутствия бороната. Верхний органический слой два раза промывали в общем 2,22 л насыщенного раствора хлористого натрия при рН 7,5. Затем верхний органический слой отделяли, три раза промывали в общем 2,61 л 10%-ного раствора сульфита натрия (до тех пор, пока в органическом слое не останется перекиси), поддерживая в это время внутреннюю температуру 25^оС. Затем верхний органический слой два раза промывали в общем 1,72 л насыщенного раствора хлористого натрия с рН 7,5 и растворитель отгоняли при 20-30 мм Hg и максимальной внешней температуре около 45^оС. Остаток растворяли в 1,17 л флегмы этилацетата, смесь фильтровали в горячем состоянии и фильтрат перемешивали при 20-25^оС в течение 18 ч. Твердую фазу собирали фильтрацией, сушили при пониженном давлении (около 20-30 мм Hg) при 25^оС, промывали 550 мл смеси этилацетат-гептан в отношении 1: 4, повторно растворяли в 880 мл этилацетата и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Твердые вещества собирали фильтрацией и промывали смесью этилацетат-гептан в отношении 1:2 (480 мл). Твердую фазу сушили при пониженном давлении и получали целевой продукт в количестве 114,5 г (точка пл. 135-137^оС).

Второй выход получали из маточных растворов и общий выход составил 149,5 г. Продукт имел 99,44% химическую чистоту и 99,67% чистоты эритро-изомер. Он может быть расщеплен на два оптически активных энантиомеров, 3R,5S и 3S,5R, из которых предпочтителен первый изомер.

Альтернативно и предпочтительно на стадии (а) можно использовать половину указанного количества боргидрида натрия.

Альтернативно на стадии (с) можно использовать вместо 30%-ного раствора перекиси водорода водный раствор пербората натрия.

П р и м е р 2. Метиловый эфир (±)-эритро-(Е)-7-[3'-(4"-фторфенил)-1'-(1"-метил- этил)-индол-2'-ил]-3,5-диоксигепт-6-еновой кислоты.

(а) Боргидрид натрия обрабатывали способом, аналогичным описанному в примере 1, стадия (а), но используя 15% диэтилметоксиборан в тетрагидрофуране.

(b) 118,5 г (0,28 моль) метилового эфира (±)-(Е)-7-[3'-(4"- фторфенил)-1'-(1"-метилэтил)-индол-2'-ил] -5-окси-3-оксогепт-6- еновой кислоты обрабатывали аналогично примеру 1 (стадия ( ), но разбавление проводили 1,42 л воды и 1,185 л гептана, вместо только 3,5 л воды.

(с) К органическому остатку (преобладает циклический боронат) добавляли 2,375 л этилацетата и смесь обрабатывали 264 мл и 30%-ного раствора перекиси водорода (2,328 моль) и обрабатывали аналогично описанному в примере 1, стадия (с). Остаток затем растворяли в 130 мл изопропанола. Смесь нагревали при температуре обратного холодильника. К горячей смеси добавляли 14 г борной кислоты и нагревание с обратным холодильником продолжали 15 мин. Затем смесь фильтровали и фильтрат перемешивали при 20-25^оС в течение 18 ч. Твердые вещества собирали фильтрацией, промывали 100 мл изопропанола сушили при пониженном давлении и получали 110 г продукта (80% выход). Продукт повторно растворяли в метаноле и перекристаллизовывали (точка плавления 124-126^оС). Продукт на 99,07% является чистым эритрорацематом, который может быть расщеплен на два оптических энантиомера, 3R, 5S и 3S, 5R, из которых предпочтителен первый.

П р и м е р 3. трет-Бутиловый эфир (±)-эритро-(Е)-3,5-диокси-7-[1'-(4"-фторфе- нил)-4'-(1"-метилэтил)- 2'-фенил-1Н-имидазол-5'-ил]-гепт-6-еновой кислоты).

(а) 10,27 г (0,27 моль) боргидрида натрия добавляли к растворителю, содержащему 1,67 л сухого тетрагидрофурана и 513 мл метанола, в атмосфере азота при -76^оС. К полученному раствору добавляли 387 мл 15%-ного диэтилметоксиборана в тетрагидрофуране в течение 30-минутного периода, поддерживая внутреннюю температуру ниже -77,5^оС и образовавшуюся смесь перемешивали дополнительно 5 мин.

(b) 110 г (0,223 моль) трет-бутилового эфира (5S)-(Е)7-[1'-(4"-фторфенил)-4'-(1"-метилэтил)-2'-фенил-1Н-имидазол-5'-ил]-5 -ок-си-3-оксогепт-6-еновой кислоты в 304 мл тетрагидрофурана и 76 мл метанола при температуре около -74 до -77^оС по каплям добавляли к смеси, образовавшейся на стадии (а), в течение 2 ч. Полученный желтый раствор перемешивали при -76,7^оС в течение 6 ч. Затем добавляли 425 мл насыщенного хлористого аммония для быстрого гашения реакции, поддерживая температуру около -65^оС. Добавляли 950 мл этилацетата. 950 мл гексисана и 1,13 л воды при температуре смеси 5^оС и смесь перемешивали 15 мин, приводя температуру смеси примерно к 5^оС. Верхний органический слой отделяли и последовательно промывали общим количеством 1,4 л насыщенного раствора хлористого натрия (рН 7,5) и растворитель отгоняли при 20-30 мл Hg при максимальной внешней температуре около 45^оС.

(с) 3,25 л этилацетата добавляли к полученному маслу (преимущественно циклический боронта). Затем медленно добавляли 340 мл 30%-ной перекиси водорода (3 моль), чтобы поддержать внутреннюю температуру 20-25^оС и реакционную смесь перемешивали при 20-25^оС около 3 ч, до тех пор пока тонкослойная хроматография не показывала присутствия бороната. Верхний органический слой два раза промывали в общем 1,6 л насыщенного раствора хлористого натрия с рН 7,5. Органический слой отделили, три раза (по десять минут каждый раз) промывали в общем 1,5 л 10%-ного раствора сульфита натрия (до тех пор, пока органический слой ее содержал перекиси), поддерживая внутреннюю температуру 25^оС. Верхний органический слой промывали 600 мл насыщенного раствора хлористого натрия (при рН 7,5). Растворитель отгоняли при 20-30 мм Hg и максимальной внешней температуре около 45^оС. Получали 106 г неочищенного материала. Очистку 0,68 г неочищенного диоксиэфира проводили колоночной хроматографией, используя смесь этилацетат-гексан в отношении 1:2 в качестве элюента и получали 490 мг продукта (точка плавления 143-145^оС), который показал при анализе спектра ЯМР содержание эритро-изомера с 98,78% чистоты (не присутствовало вообще трео-изомера): (α)_Д²⁰ +6,49^о(с 0,77, CH₂Cl₂).

П р и м е р 4. 3-(N-Метил-N-фениламино)-акролеин[-(Е)-3-(N- метил-N-фениламино)-проп-2-енал]
Операция (i). В 12 л четырехгорловую колбу с кpуглым дном, снабженную мешалкой, наполненным хладагентом конденсатором, термометром, щелочным скруббером, дополнительной воронкой и охлаждающей баней загружали в атмосфере азота 3,0 л хлористого метилена и 1,02 кг (7,4 моль) N-метилформ анилида. Раствор охлаждали до 15^оС и добавляли 1,10 кг (8,67 моль) хлористого оксалила в течение 1,5 ч со скоростью, при которой немного или вообще никакого растворителя и/или реагента не поступает на дно заполненного хладагентом конденсатора, поддерживая температуру 15-17^оС, при незначительном образовании флегмы. Реакционную смесь медленно нагревали до 43^оС в течение 1 ч, нагревали с обратным холодильником 1 ч при 43-45^оС и получали прозрачный желтый раствор, который охлаждали до 15^оС.

Стадия (ii). Добавляли 648 г (8,99 моль) этилвинилового эфира в течение 40-60 мин при поддержании максимальной температуры 28-29^оС реакция была очень экзотермической. Полученный коричнево-красный раствор нагревали при 38-39^оС в течение 30 мин, при этом имело место образование флегмы, и охлаждали до 15 мин.

Стадия (iii). Раствор 960 г (9,05 моль) безводного карбоната натрия в 4,5 л воды добавляли в течение 40-60 мин, поддерживая температуру 22-30^оС, при добавлении реакция протекала очень экзотермично. Смесь перемешивали при 22-25^оС в течение 15 мин и выдерживали 15 мин для разделения на две фазы. Органическую фазу отделяли, водную фазу экстрагировали 1,25 л хлористого метилена. Экстракт хлористого метилена объединяли с полученной ранее органической фазой и объединенный раствор экстрагировали 1,0 л воды. Водный экстракт снова экстрагировали 250 мл хлористого метилена и этот экстракт хлористого метилена объединяли с предыдущей органической фазой. Отгонкой при 20-40 мм Hg и 60^оС удаляли максимально возможное количестве хлористого метилена, остаточное масло нагревали при 60 65^oС и давлении 20-30 мм Hg в течение 4 ч и получали продукт чистотой 83,5% в виде масла (1,295 кг выход 90,7% точка кипения чистого продукта 244^оС (разлаг.): точка плавления чистого продукта 46-47^оС из смеси изопропанол-гексан в отношении 1:1).

П р и м е р 5. 3-(N-метил-N-фениламино)акролеин[=(Е)-3-(N-метил-N-фенилами- но)- проп-2-енал]
Стадия (i). В 5 л четырехгорлую колбу с круглым дном, снабженную мешалкой, заполненным хладагентом конденсатором, термометром, щелочным скруббером, дополнительной воронкой и охлаждающей баней в атмосфере азота загружали 350 мл ацетонитрила и 425 г (3,8 моль) N-метилформанилида. Раствор охлаждали до -15^оС и в течение 1,5 ч добавляли 440 г (3,46 моль) хлористого оксалила со скоростью, при которой немного или вообще никакого растворителя и/или реагента не поступало на дно наполненного хладагентом конденсатора, поддерживая температуру от -25 до -20^оС в холодильнике при температуре реакционной смеси -15 до -10^оС при незначительном образовании флегмы. Реакционную смесь медленно нагревали до 15^оС в течение 30 мин и перемешивали 15 мин при 15-18^оС.

Стадия (ii). 339,5 г (3,39 моль) н-бутилвинилового эфира добавляли в течение 45 мин, поддерживая максимальную температуру 28-30^оС, при этом реакция протекала с бурным выделением тепла. Реакционную смесь перемешивали при 30-35^оС в течение 30 мин и получали красновато-коричневый раствор, который охлаждали до 0^оС.

Стадия (iii). Раствор 395 г (3,73 моль) безводного карбоната натрия в 1,75 л воды добавляли в течение 40-60 мин, поддерживая температуру 8-10^оС, при этом добавление сопровождалось бурным выделением тепла. Добавляли 1,75 л толуола, смесь перемешивали при 20-22^оС 15 мин и выдерживали 15 мин для разделения на две фазы. Отгонкой при 20-80 мм Hg и температуре 60-90^оС удаляли возможно больше толуола, остаточное масло нагревали при 20-30 мм Hg и 89-90^оС в течение 30 мин и получали продукт с чистотой 86,6% в виде масла (492 г выход составил 85,7% точка кипения чистого продукта 244^оС (с разложением), точка плавления чистого продукта 46-47^оС из смеси изопропанол-гексан в отношении 1:1).

Если реакционную смесь перемешивали при 28-30^оС в течение 30 мин, то выход составлял 90,7% продукта чистотой 92,3%
П р и м е р 5а. 3-(N-Метил-N-фениламино)-акролеин[=(Е)-3- (N-метил-N-фениламино)-проп-2-енал]
Стадия (i). В 2,5 л колбу с четырьмя горловинами, снабженную как в примере 7 необходимыми приборами на стадии (i) загружали в атмосфере азота 223,2 мл (1,81 моль) N-метилформанилида. Раствор охлаждали до 15^оС и добавляли 177,6 мл (2,07 моль) хлористого оксалина в течение 20 мин, поддерживая ту же температуру. Наблюдалось спонтанное выделение газа и образование оранжевого гомогенного раствора.

Стадия (ii). Добавляли 278,4 мл (2,16 моль) н-бутилвинилового эфира в течение 45 мин, поддерживая внутреннюю температуру 25-30^оС при этом реакция протекала экзотермически. Оранжевую суспензию перемешивали при 40-45^оС в течение 30 мин и охлаждали до 0^оС.

Стадия (iii). К продукту, полученному на стадии (ii), медленно добавляли в течение 90 мин 4 н.раствор гидроокиси натрия так, чтобы температура не превышала 5^оС. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали еще 60 мин. Органический слой отделяли в 3 л воронку и водную фазу экстрагировали 100 мл н-бутенола. Объединенные органические слои два раза промывали 200 мл рассола и растворитель отгоняли при 80^оС и давлении 15 мм Hg в течение двух часов. Получали вязкое коричнево-черное масло (295 г, выход 92% химическая чистота выше 98% точка кипения чистого продукта 244^оС (разлагается): точка плавления чистого продукта 46-47^оС из смеси изопропанол-гексен в отношении 1:1).

П р и м е р 6. 3-(N-Метил-N-фениламино)-акролеин[=(Е)-3-(N- метил-N-фениламино)-проп-2-енал]
Операции (i) и (ii). В 12 л четырехгорлую колбу с круглым дном, оборудованную мешалкой, заполненным хладагентом конденсатором, термометром, щелочным скруббером, дополнительной воронкой и охлаждающей баней, в атмосфере азота загружали 1,056 кг (8,15 моль) хлористого оксалина и 480 мл ацетонатрила. Раствор охлаждали до -10^оС и добавляли смесь 1,02 кг (7,395 моль) N-метилформанилида, 816 г (7,98 моль) н-бутилвинилового эфира и 360 мл ацетонитрила в течение 2,5 ч со скоростью, при которой немного или вообще никакого растворителя и/или реагента не попадало на дно наполненного хладагентом конденсатора (температура которого поддерживалась в интервале от -25 до -20^оС) при температуре реакции от -10 до -5^оС при легком образовании флегмы. Полученную гомогенную оранжевую реакционную смесь медленно нагревали до 20^оС в течение 30 мин, слабое выделение тепла, сопровождающее реакции, нагревало реакционную смесь до 28^оС в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 28-30^оС 1 ч и получали коричневую гомогенную смесь, которую охлаждали до 0^оС.

Стадия (iii). Добавляли раствор 948 г (8,94 моль) безводного карбоната натрия в 4,20 л воды в течение 45-60 мин, поддерживая температуру 8-10^оС, при этом добавление вначале сопровождалось активным выделением тепла. Добавляли 3,60 л толуола и смесь перемешивали при 20-22^оС в течение 15 мин и оставляли на 15 мин для разделения на две фазы. Органическую фазу отделяли и промывали два раза 360 мл порциями воды. Удаляли отгонкой возможно больше толуола при 20-80 мм Hg и 60-90^оС, остаточное масло нагревали при 20-80 мм Hg и 89-90^оС в течение 30 мин и получали продукт с чистотой 89,1% в виде масла (1,16 кг: выход 86,6% точка кипения чистого продукта 244^оС (разлагается): точка плавления чистого продукта 46-47^оС из смеси изопропанолгексан в отношении 1:1).

П р и м е р 7. (Е)-3-[3'-(4"-фторфенил)-1'-(1"-метилэтил)-1Н- индол-2'-ил]-проп-2-енал.

(i) В 5 л четырехгорловую колбу с круглым дном, снабженную мешалкой, конденсатором, термометром, дополнительной воронкой и охлаждающей баней, загружали под слоем азота 400 мл сухого ацетонитрила и 174,4 г (1,14 моль) хлорокси фосфора, смесь охлаждали до -5^оС и добавляли раствор 184 г (0,96 моль) 3-(N- метил-N-фениламино)-акролеина 83,5% чистоты (полученного по примерам 6-8) 156 мл сухого ацетонитрила в течение 45 мин, поддерживая температуру от -5 до 5^оС. Реакционную смесь перемешивали в интервале температур от 0 до 5^оС в течение 10 мин.

(ii) 115,2 г (0,45 моль) 3-(4'-фторфенил)-1-(1'-метилэтил)- 1Н-индола добавляли в течение 20 мин, поддерживая температуру около 5^оС. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 83^оС 9 ч и охлаждали до 10^оС.

(iii) Раствор 229 г (5,7 моль) гидроокси натрия в 2,0 л воды медленно добавляли в течение 30 мин, поддерживая температуру 25-30^оС, при добавлении шла сильная экзотермическая реакция. Добавляли 1,6 л толуола, смесь перемешивали при 25^оС 30 мин и фильтровали через фильтрованную подушку. Остаток на фильтре промывали 100 мл толуола и промывочную жидкость объединяли с прежним фильтратом. Органический слой отделяли и добавляли смесь 93,4 г концентрированной хлористоводородной кислоты и 2 л воды с последующим добавлением насыщенного раствора хлористого натрия. Смесь перемешивали при 25^оС 30 мин и полученную суспензию фильтровали через фильтрующий слой. Продукты на фильтре промывали 100 мл толуола и промывочную жидкость объединяли с фильтратом. Органический слой отделяли, два раза промывали 2 л порциями деионизированной воды и фильтровали через фильтрующую подушку. Отгонкой удаляли возможно больше толуола при 30-50 мл Hg и внешней температуре 60-65^оС и получали густое, поддающееся перемешиванию масло. Добавляли 100 мл этанола (95% -ной), отгонкой при 30-80 мм Hg и температуре 60-65^оС удаляли возможно больше этанола и процесс повторяли дважды. Добавляли 180 мл 95%-ного этанола и смесь нагревали с обратным холодильником при 78^оС 15 мин и медленно охлаждали до 20 мин в течение 2 ч. Кристаллизация начиналась около 55^оС. Суспензию медленно охлаждали до 0-5^оС в течение 30 мин, поддерживали температуру 0-2^оС 1 ч и фильтровали. Остаток на фильтре промывали три раза 50 мл порциями охлажденного (0-5^оС) 95%-ного этанола и сушили в вакууме при 60-65^оС в течение 16 ч до достижения постоянной массы и получали продукт чистотой 98,7% (101 г, выход 71,3% точка кипения 127-128^оС).

В варианте изопропанол использовали вместо 95% этанола.

П р и м е р 8. (Е)-3-[3'-(4"-фторфенил)-1'-(1"-метилэтил)- 1Н-индол-2'-ил]-проп-2-енал.

i) В 5 л четырехгорлую колбу с круглым дном, оборудованную мешалкой, конденсатором, термометром, дополнительной воронкой и охлаждающей баней, загружали под слоем сухого азота 263 мл сухого ацетонитрила и 454 г (2,96 моль) хлорокиси фосфора, смесь охлаждали до -5^оС и добавляли раствор 471,6 г (2,49 моль) 85,5% чистоты 3-(N-метил-N-фениламино)-акролеина в 406 мл сухого ацетонитрила в течение 45 мин, поддерживая температуру 5-7^оС. Реакционную смесь перемешивали при 5-7^оС в течение 10 мин.

ii) 300 г (1,18 моль) 3-(4'-фторфенил)-1-(1'-метилэтил)-1Н-индола добавляли в течение 10 мин, поддерживая температуру около 7^оС. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 83^оС 3 ч и охлаждали до 22^оС.

iii) 2,7 л воды медленно добавляли в течение 15 мин, поддерживая температуру 22-35^оС, реакция при введении добавки экзотермическая. Реакционную смесь перемешивали при 35-50^оС 30 мин, нагревали при 50-55^оС 1,5 ч (более длительный период времени может потребоваться для полного гидролиза), охлаждали до 22^оС и поддерживали температуру 22^оС в течение 15 мин и фильтровали. Остаток на фильтре три раза промывали 600 мл порциями воды и сушили всасыванием под давлением разряжения от 6 до 16 ч (N-метиланилин может быть выделен из объединенного водного слоя и промывочной жидкости). Влажный остаток на фильтре переносили в первоначальную колбу емкостью 5 л, добавляли 2,5 л толуола и 180 г целлюлозы в форме порошка с размером частиц 20 мкм и смесь нагревали при 50-55^оС 1,5 ч, охлаждали до 22^оС, выдерживали при 22^оС в течение 15 мин и необязательно фильтровали через соли из 91 г силикагеля с размером частиц 70-230 меш, покрытого фильтровальной тканью. Целлюлозу и слой силикагеля промывали три раза 200 мл порциями толуола. Фильтрат толуола и промывочные жидкости объединяли и удаляли возможно больше толуола отгонкой при 30-50 мм Hg и 50-65^оС (внешняя температура). Добавляли 280 мл 95% этанола к остаточному плотному маслу, этанол отгоняли при 20-30 мм Hg и 60-65^оС, добавляли 280 мл 95% этанола и отгоняли как можно больше этанола при 30-80 мм Hg и 60-65^оС, добавляли 700 мл 95%-ного этанола и смесь нагревали с обратным холодильником при 78^оС в течение 15 мин и медленно охлаждали до 20^оС в течение 1 ч, кристаллизация начиналась при 55^оС. Полученную суспензию охлаждали до 0-5^оС в течение 30 мин и выдерживали при 0-2^оС 30 мин, твердые вещества собирали фильтрацией, три раза промывали 120 мл порциями холодного (0-5^оС) 95% -ного этанола и сушили в вакууме при 60-65^оС в течение 16 ч до постоянной массы и получали продукт 99,4% чистоты (276,6 г, выход 75,5% точка кипения 129-130^оС).

В варианте изопропанол использовали вместо 95% этанола. Предпочтительно не пользоваться подушкой силикагеля, т.е. жидкость, содержащую порошкообразную целлюлозу, подвергают простой фильтрации и остаток после нее промывают 200 мл порциями толуола.

П р и м е р 8а. (Е)-3-[3'-(4"-фторфенил)-1'(1"-метилэтил)- 1Н-индол-2'-ил)-проп-2-енал.

(i) В колбу, емкостью 1,5 л, оборудованную как описано в примере 8, стадии (i) загружали под слоем сухого азота 170 мл сухого ацетонитрила и 105,3 г гидрохлорида 3-(N-метил-N-фениламино)-акролеина при комнатной температуре. К смеси добавляли в течение 15 мин 96,6 г хлорокиси фосфора. Получали темный раствор.

(ii) Добавляли 90 г 3-(4'-фторфенил)-1-(1'-метилэтил)-1Н-индола при 30^оС. Смесь нагревали с обратным холодильником 4,5 ч при 75-83^оС, затем охлаждали до 22^оС.

(iii) Добавляли 250 мл воды при 5^оС с последующим добавлением 500 мл воды комнатной температуры в течение 15 мин. Смесь перемешивали при 35-50^оС в течение 30 мин, затем нагревали до 50-55^оС 1,5 ч. Получали темную суспензию. Смесь охлаждали до 30^оС, выдерживали при 30^оС в течение 15 мин и коричневую суспензию фильтровали. Осадок на фильтре сушили всасыванием в вакууме около 4 ч. Твердое вещество переносили в первоначальную колбу объемом 1,5 л, добавляли 750 мл толуола и 54 г порошкообразной целлюлозы с размером частиц 20 мкм и последующую обработку проводили, как описано в примере 8 стадия (iii) и получали продукт (89 г, выход составил 81% точка кипения 123-129^оС).

П р и м е р 9. Натриевая соль (+)-эритро-(Е)-3,5-диокси-7-[3'- (4"-фторфенил)-1'-(1"-метилэтил)-индол-2'-ил]-гепт-6-еновой кислоты.

(Формула: рацемическая форма, форма натриевой соли).

Стадии (а), (b) и (с): N-метилформанилид взаимодействуют с хлористым оксалилом и этил- или н-бутилвиниловым эфиром с образованием 3-(N-метил-N-фениламино)-акролеина как описано в примерах 4, 5, 5а или 6 стадии (i), (ii) и (iii).

Стадия (d): Полученный продукт, 3-(N-метил-N-фениламино)-акролеин взаимодействует с хлорокисью фосфора, как описано в примерах 7, 8 или 8а, стадия (i) с образованием соединения формулы XVI, в котором Х_аявляется атомом хлора, R_12b является фенилом и R₁₃-метил.

Стадия (е): полученное соединение формулы XVI взаимодействует с 3-(4'-фторфенил)-1-(1'-метилэтил)-1Н-индолом, как описано в примерах 7, 8 или 8а, стадия (ii) с образованием соединения формулы XVIIIa, в котором Xb представляет собой атом хлора, R_12b является фенилом и R₁₃ метил.

Стадия (f): полученное соединение формулы XVIIIa гидролизуют, как описано в примерах 7, 8 или 8а, стадия (iii) с образованием (Е)-3-[3'-(4"-хлорфенил)-1'-(1"-метилэтил)-1Н- индол-2'-ил] проп-2-енала.

Стадия (g). В атмосфере азота в реактор загружали 0,5 л тетрагидрофурана, раствор охлаждали до -10^оС и осторожно добавляли 60 г гидрида натрия (60% -ная дисперсия в минеральном масле). Затем осторожно добавляли 237,3 г трет-бутилового эфира ацетуксусной кислоты в 250 мл тетрагидрофурана в течение 45 мин, поддерживая температуру ниже 2^оС. Полученный раствор перемешивали при -10-20^оС в течение 1 ч. Смесь охлаждали до -10^оС и добавляли 938 мл 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане со скоростью, при которой температура не превышала 0^оС, примерно в течение 60 мин. Смесь перемешивали 10 мин при этой температуре, затем охлаждали до -10^оС и добавляли раствор 230 г продукта со стадии (f) выше в 650 мл тетрагидрофурана со скоростью, при которой температура не превышала 0^оС (в течение около 70 мин). Реакционную смесь перемешивали при 0^оС в течение 15 мин и выливали в смесь 248 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 2,5 кг льда при энергичном перемешивании 5-10 мин. Смесь продолжали энергично перемешивать еще 15 мин, органическую фазу отделяли, два раза промывали 500 мл порциями насыщенного раствора хлористого натрия и концентрировали при пониженном давлении (около 25 мм Hg). К остатку добавляли 200 мл толуола и раствор снова концентрировали. Полученный неочищенный продукт, трет-бутиловый эфир (±)-(Е)-7-[3'-(4"-фторфенил)-1'-(1"-метилэтил)-индол-2'-ил] 5-окси-3-оксогепт-6-еновой кислоты (соединение формулы IIa, в котором R₁представляет собой трет-бутил, в рацемической форме) (503,6 г; 70,04% чистота) использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Стадия (h). Полученный неочищенный продукт стереоизбирательно восстанавливали, как описано в примере 1, стадии (а), (b) и (с) с получением трет-бутилового эфира (±)-эритро-(Е)-7-[3'-(4"-фторфенил)-1'-(1"- метилэтил)-индол-2'-ил]-3,5-диокси-гепт-6- еновой кислоты.

Стадия (i). К 42,5 г полученного на стадии (h) сложного эфира в 275 мл тетрагидрофурана добавляли в течение 5 мин 30 мл 1 н. гидроокиси натрия, поддерживая температуру ниже 10^оС. Раствор перемешивали 1 ч при комнатной температуре, добавляли 275 мл метанола, смесь концентрировали при 25 мм Hg и 45^оС, затем добавляли 300 мл деионизированной воды, отгонку продолжали до остаточного объема 140 мл, затем снова добавляли 380 мл деионизированной воды и раствор промывали в общем 640 мл трет-бутилэтилового эфира тремя порциями. Водный слой концентрировали при 25 мм Hg и 45^оС до объема около 300 мл добавляли 220 мл деионизированной воды и прозрачный водный) раствор лиофилизировали в течение трех дней. Целевое соединение получали (35,9 г: 91% выход: химическая чистота 98,9% 99,9% чистоты и эритро-изомер; концентрация бора ниже предела чувствительности метода).

Альтернативный процесс на стадии (i).

К 35,0 г сложного эфира, полученного на стадии (h) выше: в 175 мл этанола добавляли в течение 5 мин при перемешивании 74 мл 1н. раствора гидроокиси натрия, поддерживая температуру ниже 12^оС. Раствор перемешивали один час, смесь концентрировали при 25 мм Hg и 45^оС, затем добавляли 250 мл деионизированной воды, дистилляцию продолжали до остаточного объема 115 мл, добавляли 315 мл деионизированной воды и раствор промывали в общем 525 мл трет-бутилметилового эфира тремя порциями. Водный слой концентрировали при 25 мм Hg и 45^оС до объема 245 мл, добавляли 185 мл деионизированной воды и прозрачный водный раствор лиофилизировался в течение трех дней. Получали соединение, указанное в названии примера (29,75 г; цвет чисто белый; 91,01% выход; точка кипения 204-207^оС, с разложением; химическая чистота 100% 99,61% чистый эритро-изомер; концентрация бора 3,96 части на миллион).

П р и м е р 10. Натриевая соль (±)-эритро-(Е)-3,5-диокси- 7-[3'-(4"-фторфенил)-1'=(1"-метилэтил)-индол-2'-ил]-гепт-6-ено- вой кислоты.

(Формула Ia: в рацемической форме; форма натриевой соли)
Целевое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 9, за исключением того что:
на стадии (g) получали сложный метиловый эфир взаимодействием с дианионом метилового эфира ацетуксусной кислоты вместо трет-бутилового эфира ацетуксусной кислоты;
стадию (h) проводили как описано в примере 2, стадии (а), (b) и (с);
стадию (i) проводили гидролизом сложного метилового эфира, полученного на стадии (h), как описано в патенте США N 4739073, пример 6 (b) в колонке 50.

Формула изобретения

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-ЗАМЕЩЕННОЙ ГЕПТЕН-6-ОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы I

в рацемической или оптически чистой форме, в форме свободной кислоты, соли, сложного эфира или δ -лактона, т.е. циклического сложного эфира, включающий стереоспецифическое восстановление рацемического или оптически чистого соединения общей формулы II

где R₁ - эфирная группа, инертная в условиях реакции,
отличающийся тем, что на первой стадии смешивают соединение общей формулы III

где R₂ - аллил или низший С₁ - С₄-алкил;
R₃ - первичный или вторичный С₂ - С₄-алкил,
с боргидридом натрия (NaBH₄) в реакционной среде, содержащий спирт или тетрагидрофуран, на второй стадии обрабатывают соединение формулы II со смесью, полученной на первой стадии, в условиях, подходящих для получения смеси, содержащей циклсодержащее соединение общей формулы IV

и/или комплекс бора общей формулы IV а

где R₄ - [3-(4ʹ-фторфенил)-1-(1ʹ -метилэтил)-1Н-индол]-2-ил;
Х - группа -СН=СН-;
R₃ имеет указанные значения
на третьей стадии расщепляют продукт, полученный на второй стадии, с получением соединения формулы I в форме сложного эфира в рацемической или оптической чистой форме и, если желательно, то превращают соединение формулы I в форме сложного эфира в форму свободной кислоты, в форму соли, в другую форму сложного эфира или δ- -лактона, т.е. в форму циклического сложного эфира традиционными средствами.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы I получают в рацемической форме.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы I получают в [3R,5S]-энантиомерной форме.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы I получают в форме натриевой соли.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что получают соединение формулы I в состоянии оптической чистоты, при которой соотношение эритро- и треоизомера составляет 99,1 : 0,1 или выше.

6. 7-Замещенная гептен-6-овая кислота общей формулы I

в форме свободной кислоты, соли, сложного эфира или δ- -лактона, в состоянии оптической чистоты, при которой соотношение эритроизомера и треоизомера составляет 99,1 : 0,9 или выше.

7. Соединение по п. 6, отличающееся тем, что соотношение эритро- и треоизомеру составляет 99,5 : 0,5.

8. Соединение по п. 6, отличающееся тем, что соотношение эритро- и треоизомера составляет 99,7 : 0,3.