Мягкая желатиновая капсула и способ ее получения

 

Изобретение относится к медицине. Сущность изобретения: мягкие желатиновые капсулы состоят из оболочки и сердцевины, содержащей 2 - 5% нифедипина, 0,5 - 10% растительного красителя и 90 - 96% приемлимого растворителя. Мягкие желатиновые капсулы получают путем введения растительного красителя в сердцевину, содержащую нифедипин и приемлемый растворитель. 2 с. и 5 з. п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к медицине.

Лекарственные препараты, получаемые согласно изобретению, содержат светочувствительное биологически активное вещество.

Известно, что получение лекарственных препаратов, содержащих светочувствительные биологически активные вещества, представляет собой значительную проблему. При действии света образуются продукты разложения, которые даже будучи инертными, могут оказывать неблагоприятное воздействие. В соответствии со справочником по лекарственным средствам допустимые количества продуктов разложения всегда ограничивают. Далее известно, что из труднорастворимых в воде биологически активных веществ можно с большими трудностями получить твердые формы лекарственных средств. Во-первых, труднорастворимые в воде биологически активные вещества также с трудом растворяются в наполнителях и вспомогательных веществах, используемых для получения лекарственных средств, во-вторых, биологически активное вещество с трудом вымывается из препарата.

Из этого следует, что приготовление препаратов лекарственных средств, содержащих светочувствительные биологически активные вещества, для специалистов является трудно разрешимой задачей, однако, фармацевтическая промышленность постоянно повышает требования к подобным формам изготовления лекарств.

Данная проблема в особенности ярко выступает при получении твердых препаратов из светочувствительных и плохо растворимых в воде производных дигидро- пиридина.

Важнейшим представителем класса этих биологически активных веществ является 4-(2-нитрофенил)-1,6-диметил-3,5-диметоксикарбонил-1,4-дигидропиридин (инфедипин). Инфедипин самый распространенный вводимый антагонист кальция, он используется для лечения острых и хронических форм ишемических заболеваний сердца, гипертонии, а также церебрального и периферического кровообращения.

Известно, что нифедипин является чрезвычайно светочувствительным и плохо растворимым в воде веществом. Из-за высокой светочувствительности вещества очень легко образуются продукты разложения, в особенности нитро- и нитрозо-производные. Максимально допустимые количества этих соединений строго ограничены в справочниках по лекарственным средствам. Согласно известным данным количество нитросоединений должно составлять максимум 2 мас. а нитрозосоединений максимум 0,5 мас. Вследствие своей незначительной растворимости в виде нифадипин плохо растворяется в наполнителях и вспомогательных веществах, используемых для получения твердых лекарственных препаратов, и одновременно наблюдается плохая вымываемость биологически активного вещества из препарата, т.е. эти обстоятельства являются препятствием для достаточной ресорбции вещества.

Преимущественная форма нифедипинсодержащих лекарственных препаратов это капсулы из мягкой желатины, получение которых вследствие упомянутых выше светочувствительности и плохой растворимости нифедипина представляет собой трудную задачу. В литературе известны многочисленные способы получения нифедипинсодержащих капсул в мягкой желатины. В частности, в стенку капсулы вводят светонепроницаемые покрывающие (так называемые отражающие) вещества, например диоксид титана или карбонат кальция; синтетические красители, абсорбирующие свет в определенной области длин волн, например, желто-оранжевый, эритрозин. Наличие отражающих свет компонентов является вынужденной мерой и в данном случае предпочтение отдают синтетическим красителям. Красящие отражающие компоненты, например пигменты аксида железа, придают стенке капсулы более эстетический вид. Красящие пигменты, вводимые в стенку капсулы в количестве 2-3 мас. гарантируют желаемое светозащитное действие. Количество отражающих свет компонентов можно снизить благодаря добавке красителей (около 0,5-1,5%) однако нельзя полностью отказаться от отражающих свет компонентов, так как синтетические красители не проявляют достаточного светозащитного эффекта, а только вместе с отражающими свет компонентами могут создать надежную защиту. Однако светозащита стенки капсулы связана с многочисленными затратами. Светозащитой обладает только готовая капсула, которая уже содержит препарат с биологически активным веществом или раствор. Препарат или раствор, содержащий светочувствительное биологически активное вещество, полностью не защищен во время процесса получения или заполнения капсулы, поэтому необходимо соблюдать повышенные требования установленных мер безопасности к технологии и производственной дисциплине (например, работа при длинноволновом красном свете) при получении продукта, связанного с некоторыми затратами и усложнениями с тем, чтобы снизить образование упомянутых выше продуктов разложения. Особенно важно защита во время фильтрации готового раствора. В каждом случае в процессе капсулирования должна быть надежная светозащита (черная фольга, специальные окна, светофильтрующая фольга и т.д.).

Далее недостаток состоит в том, что введение тонкодисперсного отражающего средства в материал стенки капсулы представляет собой дополнительный процесс, требующий аппаратурного оформления. Тонкий, порошкообразный, отражающий материал должен гомогенно суспендироваться в вязкой желатиновой массе, из которой образуется стенка капсулы, а такое равномерное распределение является длительным и трудоемким процессом. Нельзя также исключать определенную неоднородность, при перемешивании также могут возникать в желатиновой массе пузырьки и включения, которые могут явиться причиной неоднородности и расслоения внутри стенки капсулы. Были описаны нифедипинсодержащие капсулы из мягкой желатины. Стенка капсулы содержит глицерин, один или несколько красителей, абсорбирующих свет желаемых длин волн, и отражающее средство, во время заполнения капсул раствор нифедипина содержитcя в органическом растворителе. Основное отличие в том, что содержимое капсулы нифедипин и поливинилпирролидон (ПВП) находится в растворе полиэфирных спиртов в тетрагидрофурфуриловом спирте, глицерин при этом содержится исключительно в стенке капсулы, в то время как само содержимое капсулы не содержит глицерина. Способ имеет уже упомянутые выше недостатки: отражающее средство вводят исключительно в стенку капсулы, а содержимое капсулы вследствие этого во время получения и заполнения капсулы остается не защищенным против света; также нужно учитывать недостатки, упомянутые выше и обусловленные введением тонкодисперсного отражающего материала в стенку капсулы.

Целью изобретения является устранение изложенных недостатков и разработка технологически простого и обеспечивающего безопасную защиту способа получения лекарственных препаратов, содержащих светочувствительные биологически активные вещества. В частности, цель состоит в получении препаратов, содержащих светочувствительный и плохо растворимый в воде нифедипин. В особенности необходимо найти такой способ, которым можно получать простым методом полностью защищенные от света нифедипинсодержащие капсулы из мягкой желатины.

Изобретение основано на том, что растительные красители сами, т.е. без присутствия отражающих веществ, способны воспрепятствовать разложению, вызванному действием света, светочувствительных биологически активных веществ в лекарственных средствах.

Предметом изобретения является способ получения препаратов лекарственных средств, содержащих светочувствительные и плохо растворимые в воде биологически активные вещества и обычные наполнители и/или вспомогательные вещества. Способ отличается тем, что к препарату добавляют растительные красители.

В качестве растительных красителей в первую очередь можно назвать хлорофилл, каремель, шафрановый желтый (краситель чертополоха Carthamus finеtorius L.) или краситель свеклы (свекла столовая листовая, Dragocоo). Согласно особенно предпочтительным формам выполнения способа используют в качестве красителя натуральный растительный зеленый краситель хлорофилл.

Для этих целей в изобретении используют как липофильную, так и гидрофильную форму хлорофилла. Жирорастворимую (липофильную) форму хлорофилла получают из крапивы экстракцией органическими растворителями.

Липофильный хлорофилл это темно-зеленое вещество, по консистенции похоже на мед. Водорастворимый (гидрофильный) хлорофилл это краситель натурального происхождения, у которого центральный атом магния заменен атомом меди. Водорастворимую натриевую соль получают обработкой гидроксидом натрия. Альтернативно обработкой гидроксидом калия получают калиевую соль. Гидрофильный хлорофилл представляет собой тонкодисперсный зеленый горошек.

Растительный краситель вводят в препарат в количестве 0,1-10 мас. в пересчете на общую массу.

В первую очередь способ пригоден для получения капсул в мягкой желатине, таблеток, драже и капсул в твердой желатине.

При получении капсул в мягкой желатине целесообразно вводить растительный краситель, преимущественно хлорофилл, в содержимое капсулы. Благодаря этому препарат, содержащий светочувствительное биологически активное вещество, на всех стадиях способа получения защищен, и безопасная светозащита гарантирована не только после введения препарата в капсулу. Поэтому не требуется во время переработки содержимого капсул сложных мероприятий по светозащите.

Липофильный хлорофилл добавляют в препарат в количестве 1-10 мас. преимущественно 1-5 мас. в особенности 1,5-3,5 мас. Препарат может содержать гидрофильные коллоиды в количестве 0,5-10 мас. преимущественно 1-7 мас. в особенности 1,5-5 мас. Если в качестве биологически активного вещества применяют нифедипин, то его содержание составляет 0,5-7 мас. преимущественно 1-5 мас. в особенности 1,5-3 мас. В качестве других компонентов препарат содержит растворитель, инертный по отношению к материалу стенки капсулы из мягкой желатины. Для этой цели пригодны, например, следующие растворители: растительные масла и эфирные масла (например, подсолнечное масло, масло из семян тыквы, лимонное масло), неионогенные поверхностно- активные вещества, например, эфиры жирных кислот и поли(этиленоксид)сорбитана, преимущественно поли(этиленоксид)сорбитанмоноолеат; лецитин или полиэтиленгликоли (например, карбовакс 300). Препарат в капсуле может содержать добавки, улучшающие вкус (например, вкусовые вещества или эфирные масла). Если применяют липофильный хлорофилл, то в качестве растворителя для содержимого капсулы используют преимущественно эфиры жирных кислот и поли(этиленоксид)сорбитана, и особенности поли(этилен- оксид)сорбитанмоноолета, а в случае применения гидрофильного хлорофилла растворителем преимущественно служит полиэтиленгликоль (например, карбовакс 300). Содержимое капсулы получают обычными методами, принятыми для получения лекарственных средств. Преимущественно, биологически активное вещество растворяют в растворителе, подогретом до соответствующей температуры. Липофильный или гидрофильный хлорофилл и остальные компоненты вводят теплыми или после охлаждения, потом раствор в случае необходимости фильтруют через сито.

Препаратом, содержащим осветленный таким образом растительный краситель, заполняют капсулы из мягкой желатины. Стенка капсулы может содержать натуральные мягчители (например, глицерин или сорбит) и консерванты (например, нипагин). Возможна также добавка в материал стенки капсулы растительных красителей (преимущественно хлорофилла). В этом случае содержание хлорофилла составляет 0,1-5 мас. преимущественно 0,2-3 мас. в особенности 0,3-1,5 мас. в стенке капсулы. Стенка капсулы может содержать только гидрофильный хлорофилл.

Получение стенки капсулы, содержащей растительные красители, происходит последовательно. В тепловой воде (70-90оС) растворяют мягчитель (например, глицерин или сорбит) и затем другие компоненты (например, поливинилпирролидон, консервант), а желатину добавляют к раствору. Смесь интенсивно перемешивают под вакуумом до образования прозрачной массы с консистенцией меда. Хлорофилл растворяют отдельно в воде и потом добавляют в охлажденную массу.

Образование капсул проходит известным образом на обычном оборудовании, применяемом для этих целей. Таблетки, драже и капсулы из твердой желатины могут содержать обычные наполнители и вспомогательные вещества. В качестве таковых можно использовать следующие: разрыхлитель, например крахмал, модифицированный крахмал, целлюлоза, производные целлюлозы, сшитый поливинилпирролидон (PVPP), альгинат натрия или коллоидный диоксид кремния; связующее, например, желатина, траганант, сироп глюкозы, крахмал, поливинилпирролидон, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли (например, РЕG1000-5000) и альгинаты; средства, способствующие образованию гладкой поверхности, как например, стеарат магния, стеариновая кислота, парафин, тальк, растительные и животные жиры, масла или воски, силиконы, полиэтиленгликоли (например, PEG 1000-5000); носители или наполнители, например, крахмал, целлюлоза, поливинилпирролидон, PVPP, коллоидный диоксид кремния, лактоза, стеарат магния, стеарат кальция; разбавитель, например, лактоза, маннит, крахмал, микроскопическая целлюлоза; красящие и вкусовые вещества; обычные покрытия.

Твердые формы лекарственных средств содержат в грануле 0,1-5 мас. преимущественно 0,5 мас. растительного красителя, в оболочке 0,1-1 мас. преимущественно 0,3-0,7 мас. красителя.

Получение таблеток, драже и капсул в твердой желатине происходит известным способом.

Согласно изобретению капсулы из мягкой желатины в течение 4 ч подвергают действию "Sun test" (солнечный тест), потом измеряют концентрацию продуктов разложения, образовавшихся под действием света.

Результаты представлены в следующей табл.1.

По USP XXII количество нитропродуктов разложения должно составлять максимум 2,0 мас.0 а нитросоединений максимум 0,5 мас. Как видно из табл.1, капсулы из желатины, полученные согласно изобретению, содержат продукты разложения в значительно меньших количествах в сравнении с допустимыми нормами. Особенно нужно обратить внимание на то, что растительный краситель вводили только в содержимое капсул из мягкой желатины, а в стенку капсул краситель не вводили, однако была обеспечена светозащита, соответствующая предписанию справочника по лекарственным средствам. Стенка капсул не содержала также никакого отражающего средства.

Далее было найдено, что благодаря изобретению гарантируется не только соответствующая светозащита, но и улучшается также растворимость нифедипина в определенных наполнителях (например, растительных маслах). Известно, что нифедипин довольно плохо растворяется в растительных маслах, однако, с другой стороны, растительные масла, являясь инертными средствами в отношении стенок капсул из желатины, представляют собой прекрасные наполнители, хотя из-за плохой растворимости нифедипина в них, могут быть применены в ограниченных пределах. Как показывает следующий эксперимент, нифедипин благодаря действию растительных красителей лучше растворяется в растительных маслах, тем самым улучшая и свою вымываемость из препарата.

Вымываемость определяют по USP XXII в подогретой до 37 0,5оС, дистиллированной воде с помощью прибора, описанного в USP XXII (число оборотов 50 мин-1). Результаты представлены в табл.2.

По USP XXII через 15 мин должно вымываться по меньшей мере 80% нифедипина из наполнителя. Как показано в табл.2, нифедипин вымывается из применяемых растительных масел в качестве наполнителей лучше, чем это предписано нормативами.

Далее отмечается, что вымывание нифедипина из капсул, не содержащих растительные красители, протекает медленнее при равных составах, чем в присутствии красителей. Этот эффект растительных красителей, улучшающий вымывание биологически активного вещества, нельзя было предвидеть и поэтому представляется как неожиданный результат.

П р и м е р 1.

Заполнение капсулы следующего состава, мас. Нифедипин 3,00 Поли(этиленоксид)сорбитан- моноолеат 22,85 Лимонное масло 14,65 Лецитин 57,00 Хлорофилл (липофильный) 2,50 Всего 100,00 Сначала нагревают до 70оС поли(этиленоксид)сорбитанмоноолеат, в нем растворяют нифедипин. После того, как все растворится, добавляют в еще теплый раствор лепитан и гидрофильный хлорофилл. Смесь охлаждают до комнатной температуры и потом вводят лимонное масло. В случае необходимости раствор можно профильтровать через тонкое синтетическое сито (120-е).

П р и м е р 2.

Заполнение капсулы следующего состава, мас. Нифедипин 2,80 Поли(этиленоксид)сорбитан- моноолеат 82,50 Масло семян тыквы 11,50 Хлорофилл (лиофильный) 3,20 Всего 100,00 Сначала нагревают до 70оС поли(этиленоксид)сорбитанмоноолеат, в нем растворяют нифедипин. После того, как все растворится, охлаждение до 45оС, затем добавляют масло семян тыквы и гидрофильный хлорофилл. В случае необходимости фильтруют через 120-е синтетическое сито.

П р и м е р 3.

Заполнение капсулы следующего состава, мас. Нифедипин 4,00 Карбовакс 300 88,00 Лимонное масло 3,00 Хлорофилл (гидрофильный) 5,00 Всего 100,00 Карбовакс 300 нагревают до 60оС, в нем расплавляют нифедипин. После того, как все растворится, раствор охлаждают до 25-30оС, затем добавляют гидрофильный хлорофилл и лимонное масло. В случае необходимости раствор фильтруют через 120-е синтетическое сито.

П р и м е р 4.

Получают капсулы со стенками следующего состава, мас. Желатина 50,00 Глицерин 27,00 Сорбит 6,00 Вода дистиллированная 17,00 Всего 100,00 Воду нагревают до 80оС и при этой температуре смешивают с сорбитом и глицерином. Затем при постоянном перемешивании добавляют желатину и смесь перемешивают до образования прозрачной массы с консистенцией меда. Массу известным способом перерабатывают в капсулы.

П р и м е р 5.

Получают капсулы со стенками следующего состава, мас. Желатина 45,00 Глицерин 36,30 Консервант 0,20 Хлорофилл (гидрофильный) 0,50 Вода дистиллированная 18,00 Всего 100,00 Воду нагревают до 80оС и растворяют в ней консервант. Затем в раствор добавляют глицерин и потом при постоянном перемешивании желатину. Смесь перемешивают под вакуумом до получения прозрачной массы с консистенцией меда. Отдельно в небольшом количестве воды растворяют хлорофилл и в этот раствор добавляют в охлажденную до 60оС массу. Массу известным способом перерабатывают в капсулы.

П р и м е р 6.

Получают капсулы со стенками следующего состава, мас. Желатина 45,00 Глицерин 37,00 Поливинилпирролидон 5,00 Хлорофилл (гидрофильный) 1,00 Вода дистиллированная 12,00 Всего 100,00 Воду нагревают до 80оС, растворяют в ней поливинилпирролидон и затем к раствору добавляют глицерин. При постоянном интенсивном перемешивании добавляют желатину. Массу перемешивают под вакуумом до образования прозрачной с консистенцией меда смеси. Хлорофилл отдельно растворяют в небольшом количество воды и потом добавляют в массу. Капсулы получают известными способом.

Формула изобретения

1. Мягкая желатиновая капсула, состоящая из оболочки и сердцевины, содержащей светочувствительное вещество, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит растительный краситель, переносимый материалом оболочки капсулы растворитель, а в качестве светочувствительного вещества - нифедипин при следующем содержании компонентов, мас.%:
Нифедипин - 2 - 5
Растительный краситель - 0,1 - 10,0
Растворитель - 90 - 96
2. Капсула по п.1, отличающаяся тем, что она содержит в качестве растительного красителя хлорофилл.

3. Капсула по п.1, отличающаяся тем, что она содержит в качестве растворителя растительное масло, и/или эфир поли(этиленоксид)сорбитана жирных кислот, и/или лептин, и/или полиэтиленгликоль.

4. Способ получения мягкой желатиновой капсулы путем введения растительного красителя, отличающийся тем, что его вводят в сердцевину, содержащую нифедипин, переносимый материалом оболочки капсулы растворитель, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Нифедипин - 2 - 5
Растительный краситель - 0,5 - 10,0
Растворитель - 90 - 96
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют растительное масло, и/или эфир поли-(этиленоксид)сорбитан жирных кислот, и/или лецитин, и/или полиэтиленгликоль.

6. Способ по п.4, отличающийся тем, что в качестве растительного красителя вводят хлорофилл.

7. Способ по п.4, отличающийся тем, что в качестве растительного красителя вводят гидрофильный хлорофилл в количестве 0,5 - 10%, преимущественно 1 - 7%, в особенности 1,5 - 5,0%.

8. Способ по п.4, отличающийся тем, что в качестве растительного красителя вводят липофильный хлорофилл в количестве 1 - 10%, преимущественно 1 - 5%, в особенности 1,5 - 3,5%.

РИСУНКИ

Рисунок 1



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается получения твердой желатиновой капсулы

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения капсул этопозида

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается получения желатиновых капсул

Изобретение относится к медицине, а именно к химико-фармацевтической промышленности

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа капсулирования

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается твердых желатиновых капсул

Капсула // 1637654
Изобретение относится к Аармацевтическим капсулам

Изобретение относится к новому химическому соединению неустановленной структуры, который может найти применение в медицине как проявляющий биологическую активность

Изобретение относится к способу нанесения защитного покрытия из рН-чувствительного полимера на активные компоненты

Изобретение относится к области медицины и касается применения вещества для лечения воспалительных или аллергических заболеваний

Изобретение относится к медицине и касается способов получения трансдермальных лечебных средств

Изобретение относится к ветеринарии и кормлению сельскохозяйственных животных и может быть использовано для лечения и профилактики заболеваний жвачных, а также повышения их продуктивности
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности

Изобретение относится к новому химическому соединению неустановленной структуры, а именно водно-глицериновому комплексу (2,3-диоксипропил)-орто титанат гидрохлорид брутто формулы ММ 40209, плотность 25% водного раствора от 1,038 до 1,058, вязкость от 1,40 до 2,80
Изобретение относится к медицине

Изобретение относится к получению галеновой формы, в частности к получению галеновой формы, содержащей пористую фильтрующую матрицу с нанесенными на нее частицами активного вещества, возможно капсулированными

Изобретение относится к медицине, конкретнее к радиопротекторам
Наверх