Способ получения ментилового эфира изовалериановой кислоты

 

Использование: в фармацевтической промышленности для получения лекарственного препарата "Валидол". Сущность изобретения: продукт - ментиловый эфир изовалериановой кислоты БФ C₁₅H₂₈O₂. Реагент 1: изобутилен. Реагент 2: ментол. Условия реакции: в присутствии монооксида углерода или синтез газа PH₂/PCO 0,1 - 3, в присутствии каталитической системы PdCl₂ : PPh₃ : n - толуолсульфокислоты при их молярном соотношении 1 : (4 - 6) : (8 - 14) или PdCl₂ : (PPh₃)₂ : n - толуолсульфокислота при их молярном соотношении 1 : (2 - 4) : (8 - 14) при 105 - 120^oС и давлении не выше 4,0 МПа. 1 з. п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в фармацевтической промышленности для получения лекарственного препарата "Валидол", который представляет собой 25-30%-ный раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты [1] Известен способ получения сложных эфиров карбоновых кислот на основе реакции гидрокарбалкоксилирования, заключающийся во взаимодействии соответствующего олефина с монооксидом углерода и спиртом в присутствии катализатора на основе соли палладия [2-3] Данный процесс требует подбора специфических условий его проведения, в том числе и выбора катализатора определенного состава в зависимости от получаемого сложного эфира [4] Наиболее близким по технической сущности и достигаемым результатам является способ получения ментилизовалерата путем взаимодействия изобутилена с монооксидом углерода и ментолом [5] Процесс проводят при температуре 130^оС и давлении 4,4 МПа с использованием монооксида углерода в составе синтез-газа (РН₂/Р_СО=1), в присутствии комплекса РdCl₂(PPh₃)₂ и десятикратного молярного избытка трифенилфосфина в растворе диоксан:n-ксилол 3:1 (объемное соотношение). Выход целевого продукта за 22 ч составляет 62% [5] Недостатком известного способа является низкая активность, а также низкая стабильность катализатора, что приводит к снижению производительности всего процесса в целом.

Цель изобретения заключается в повышении производительности процесса за счет использования более активной и стабильной каталитической системы.

Поставленная цель достигается за счет процесса получения ментилизовалерата путем взаимодействия изобутилена с монооксидом углерода и ментолом, отличительной особенностью которого является то, что процесс проводят при температуре 105-120^оС и давлении не выше 4,0 МПа, с использованием каталитической системы, содержащей соединение палладия и трифенилфосфин РРh₃, где в качестве соединения палладия используют хлорид палладия РdCl₂, либо комплекс РdCl₂(PPh₃)₂, при этом в каталитическую систему дополнительно вводят р-СН₃С₆Н₄SO₃H (ПТСК) и молярное соотношение соединения палладия, трифенилфосфина и ПТСК задают равным 1:(4-6):(8-14) либо 1:(2-4):(8-14) соответственно.

Преимущественно вместо чистого монооксида углерода используют монооксид углерода в составе синтез-газа Рн₂/Рсо=0,1-3,0 соответственно. Выход целевого продукта за 3-8 ч достигает 99% Процесс протекает по следующей схеме CH₃- CH₂+CO + CH₃-- CH₂-C При использовании иных соотношений компонентов каталитической системы в данном процессе наблюдается снижение выхода целевого продукта в связи с образованием неактивных форм катализатора. При температуре ниже 105^оС снижается скорость реакции, а при температуре выше 120^оС и давлении выше 4,0 МПа снижается выход целевого продукта из-за дестабилизации каталитической системы с выделением палладиевой черни.

П р и м е р 1. В автоклав из нержавеющей стали объемом 120 мл, размещенный на столике магнитной мешалки, помещают 17,7 мг (0,1 ммоль) РdCl₂, 131,0 мг (0,5 ммоль) РРh₃, 206,8 мг (1,2 ммоль) ПТСК и 5,6 г (36 ммоль) ментола. Автоклав герметизируют, дважды продувают монооксидом углерода и создают им давление 3,2 МПа. Затем с помощью дозатора загружают 3,7 мл (40 ммоль) изобутилена, включают перемешивание, обогрев и в течение 15-20 мин доводят температуру в автоклаве до 110^оС, при этом давление достигает 4,0 МПа. В этих условиях (110^оС, 4,0 МПа) перемешивают реакционную смесь в течение 3,2 ч при постоянном давлении СО. После этого выключают перемешивание и обогрев, охлаждают автоклав до комнатной температуры и сбрасывают давление. Автоклав разгружают, анализируют реакционную смесь методом ГЖХ и выделяют ментилизовалерат (МИВ) вакуумной перегонкой.

ГЖХ-анализ продуктов проводят на хроматографе ЛХМ-80 с пламенно-ионизационным детектором; используют стеклянную или металлическую колонку размером 2 мх3 мм, заполненную хромосорбом W (60/80 меш) с 3% Н₃РО₄, пропитанным 10% полиэтиленгликольадипината; t_исп.=250^оС, tк_ол.=130^оС; расход газа-носителя (гелий или азот) составляет 40-60 мл/мин. В качестве внутреннего стандарта используют пентадекан.

Выход МИВ (ГЖХ) составляет 99,8% Методом простой вакуумной перегонки при 135^оС и давлении 15 мм рт.ст. из реакционной смеси выделяют 8,5 г МИВ (выход 94,1%); показатель преломления n_D²²=1,4478. Литературные данные: t_кип.=129^оС при 9 мм рт.ст. n_D²⁰=1,4485 [6, 7] В ходе реакции катализатор стабилен и не разрушается с выделением металлического палладия.

П р и м е р 2. Реакцию проводят, используя те же количества компонентов реакционной смеси, как в примере 1, однако в холодном автоклаве создают исходное давление СО 0,7 МПа, затем нагревают автоклав и синтез проводят при температуре 120^оС и давлении 1,0 МПа в течение 5,2 ч.

Выход МИВ (ГЖХ) составляет 98,7% С помощью вакуумной перегонки выделяют 8,3 г МИВ (выход 91,9%).

В ходе реакции катализатор стабилен.

П р и м е р 3. Реакцию проводят также, как в примере 1, однако загружают 104,8 мг (0,4 ммоль) РРh₃, 137,9 мг (0,8 ммоль ПТСК) и используют синтез-газ состава РН₂/Р_СО= 0,1, давление которого в холодном автоклаве составляет 0,7 МПа. Синтез проводят при температуре 105^оС и давлении 1,0 МПа в течение 8,1 ч.

Выход МИВ (ГЖХ) составляет 99,7% Методом вакуумной перегонки выделяют 8,6 г МИВ (выход 95,2%).

В ходе реакции катализатор стабилен.

П р и м е р 4. Реакцию проводят, как описано в примере 1, однако загружают 157,2 мг (0,6 ммоль) РРh₃, 241,3 мг (1,4 ммоль) ПТСК и используют синтез-газ состава РН₂/Р_СО= 3,0, давление которого в холодном автоклаве составляет 1,3 МПа. Синтез проводят при температуре 105^оС и давлении 1,8 МПа в течение 6,2 ч.

Выход МИВ (ГЖХ) составляет 99,2% Методом вакуумной перегонки выделяют 8,7 г МИВ (выход 96,3%).

В ходе реакции катализатор стабилен.

П р и м е р 5. Реакцию проводят, как описано в примере 1, но вместо РdСl₂ в автоклав загружают 70 мг (0,1 ммоль) комплекса РdCl₂ (РРh₃)₂, 52,4 мг (0,2 ммоль) РРh₃, 137,9 мг (0,8 ммоль ПТСК) и используют монооксид углерода, давление которого в холодном автоклаве составляет 1,3 МПа. Реакцию проводят при 105^оС и давлении 1,8 МПа в течение 6,0 ч.

Выход МИВ (ГЖХ) составляет 99,3% Методом вакуумной перегонки выделяют 8,5 г МИВ (выход 94,1%).

В ходе реакции катализатор стабилен.

П р и м е р 6. Реакцию проводят, как описано в примере 5, однако загружают 104,8 мг (0,4 ммоль) РРh₃, 241,3 (1,4 ммоль) ПТСК и реакцию проводят при температуре 110^оС и давлении 1,8 МПа в течение 5,2 ч.

Выход МИВ (ГЖХ) составляет 98,9% Методом вакуумной перегонки выделяют 8,6 г МИВ (выход 95,2%).

В ходе реакции катализатор стабилен.

Осуществление предлагаемого процесса с использованием представленной каталитической системы позволяет получать ментилизовалерат с практически количественным выходом за более короткое время и в более мягких, по сравнению с известным способом, условиях.

Результаты проведения процесса в сравнении с прототипом приведены в таблице.

Формула изобретения

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕНТИЛОВОГО ЭФИРА ИЗОВАЛЕРИАНОВОЙ КИСЛОТЫ взаимодействием изобутилена с монооксидом углерода и ментолом в присутствии каталитической системы, содержащей соединение палладия и трифенилфосфин PPh₃, при нагревании и повышенном давлении газа, отличающийся тем, что в качестве соединения палладия используют хлорид палладия PdCl₂ либо комплекс PdCl₂(PPh₃)₂, при этом в каталитическую систему дополнительно вводят p= CH₃C₆H₄SO₃H, а молярное соотношение соединения палладия, трифенилфосфина и p= CH₃C₆H₄SO₃H задают равным 1: 4-6: 8-14 либо 1:2-4:8-14 соответственно, процесс ведут при 105-120^oС и при давлении не выше 4,0 МПа.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что монооксид углерода используют в составе синтез-газа, имеющего отношение

РИСУНКИ

Рисунок 1