Производные 1,4-бензодиоксана или их соли и способ их получения

 

Использование: в медицине как лекарственный препарат для онкологических, антидепрессивных, нейролептических и/или противогипертонических средств, а также цереброзащитных средств после инфаркта или с целью профилактики. Сущность изобретения: продукт-производные 1,4-бензодиоксана ф-лы I, указанной в тексте описания, с определенными значениями радикалов или их соли и способ их получения. Реагент 1: соединение ф-лы II B-Q-Xʹ, где Xʹ=X или NH₂-группа, где X - атом хлора, брома или йода, гидроксигруппа или ее реакционноспособное производное. Реагент 2: соединение ф-лы III, указанной в тексте описания, где X² и X³ - могут иметь одинаковые или различные значения, и в случае, если Xʹ NH₂ группа, каждый из X² и X³ - имеет значения Х, в противном случае X² и X³ вместе образуют NH-группу. Исследовано свойство торможения связывания тритированных лигандов серотонина с гиппокампальным рецептором. 3 с. п. ф-лы.

Изобретение касается новых производных 1,4-бензодиоксана формулы I (I) где Q означает C_nH_2n, где n число 1-6, В означает незамещенный или однократно замещенный группами CN, СООН, СООА, галогеном, гидрокси- или С₁-С₆-алкоксигруп- пой индол-3-ил- или бензимидазол-1-ил- остаток, R¹ означает NH₂, NH-3-хинуклидинил, NH-CH₂-3-пиридинил, 1-пиперазинил или NH-4-(N'-N"-дикарбэтоксипиразолидинил), а также их солей.

Было установлено, что соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли обладают ценными свойствами. Они оказывают действие на центральную нервную систему, обладают прежде всего серотоним-агонистическим и серотонин-антаго- нистическим действием. Они тормозят связывание тритированных лигандов серотонина с гиппокомпальными рецепторами. Кроме того, отмечается изменение аккомуляции 3,4-диоксифенилаланина в полосатом теле и аккомуляции НТР в линиях соединения нервных волокон. Кроме того, они обладают анальгетической и гипотензивной активностью. Например, у крыс, страдающих гипертонической болезнью, после перорального введения указанных соединений отмечалось снижение давления. Они могут быть использованы также для профилактики и борьбы с последствиями церебрального протекания инфаркта, кровоизлияния в мозг, а также церебральной ишемической болезни.

Соединения формулы I и их физиологически совместимые соли продукты кислотного присоединения могут применяться как эффективные лекарственные средства для анкоиолитических, антидепрессивных, нейроплегических и/или противогипертонических средств, а также цереброзащитных средств после инфаркта или с целью профилактики и, кроме того, в качестве промежуточных продуктов для получения других лекарственных средств.

Предметом изобретения является, кроме того, метод получения 1,4-бензодиоксанпроизводных формулы I, а также их солей, отличающийся тем, что соединение формулы II B Q X¹ (II) где Х¹ представляет собой Х или NH₂ и Х хлор, бром, йод, ОН или реакционноспособная функционально преобразованная ОН-группа, В и Q имеет указанное значение, вступает во взаимодействие с соединением с формулой III где Х² и Х³ могут иметь одинаковое или различное значение и в случае, если Х¹NH₂, каждый означает Х, в противном случае вместе означают NH.

В 1,4-бензодиоксанпроизводных формулы II Х¹-предпочтительнее всего Х. В соответствии с этим в соединениях формулы III Х² и Х³ означают NH. Радикал Х преимущественно хлор или бром, но может быть также Y. Он или реакционноспособная фунционально преобразованная ОН-группа, в частности алкилсульфонилокси с 1-6 атомами, например, метансульфонилокси (или арилсульфонилокси) с 6-10 С-атомами (например, бензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, 1- или 2-нафта- лин-сульфонилокси). В соответствии с этим производные 1,4-бензодиоксана формулы I получают, в частности, путем взаимодействия соединений формулы B-Q-Cl или B-Q-бром с 6-пиперазино-1,4-бензодиоаксаном (формула III, где Х² и Х³ вместе представляют NH-группу; в последующем именуется IIIa).

Соединения формул II и особенно III частично известны. Неизвестные соединения формул II и III можно легко получать по известным методам, аналогично указанным соединениям.

Соединения формулы I могут иметь один или несколько центров асимметрии. Поэтому они могут иметь форму рацематов, а в случае использования оптически активных исходных веществ также оптически активную форму. При наличии в соединениях двух или более центров асимметрии при синтезе они могут иметь вид смеси рацематов, на которых, например, путем перекристаллизации из инертных растворителей можно выделить отдельные рацематы в чистом виде. Полученные рацематы можно, в случае необходимости, разделять на их оптические антиподы, используя для этой цели хорошо известные механические и химические методы. Предпочтительным считается получение из рацемата путем реакции с оптически активными разделительными средствами диастереомеров. В качестве разделителей могут быть использованы, например, оптически активные кислоты, такие как D- и L-формы винных кислот, дибензоилвинной кислоты, камфарносульфокислот, диацетилвинной, миндальной, яблочной или молочной кислот. Различные формы диастереомеров можно разделять известными методами, например, путем фракционной кристаллизации, а оптически активные соединения формулы I можно выделять из диастереомеров также с применением известных методик.

Полученные основания можно преобразовывать при использовании кислоты в соответствующие соли-продукты кислотного присоединения. Для таких реакций могут быть использованы кислоты, дающие физиологически совместимые соли. Так, могут быть использованы неорганические кислоты, например серная кислота, галоидводородные кислоты, как хлористоводородная и бромистоводородная кислоты, кислоты фосфора, например ортофосфорная кислота, азотная и сульфаминовая кислоты, а также органические кислоты, в частности алифатическая, алициклическая, аралифатическая, ароматическая или гетероциклическая одно или многоосновные карбоновые, сульфокислоты, или серные кислоты, такие как муравьиная, уксусная, пропионовая, пивалиновая, диэтилуксусная, малоновая, молочная, винная, яблочная, бензойная, салициловая, 2-фенилпропионовая, лимонная, глюконовая, аскорбиновая, изоникотиновая, метан- или этансульфокислоты, этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталин-моно- и дисульфокислоты, лаурилсерная кислота.

Свободные основания с формулой I можно, по желанию, выделять из их солей путем обработки сильными основаниями, такими как гидроокись натрия или калия, карбонаты натрия и калия, если других ацидных групп в молекуле нет. В тех случаях, когда соединения формулы I имеют свободные кислотные группы, образования кислоты также можно добиться путем обработки основаниями. В качестве основания могут быть использованы гидроокиси щелочных и щелочно-земельных металлов или органические основания в виде первичных, вторичных и третичных аминов.

Было исследовано свойство торможения связывания тритированных лигандов серотонина с гиппокампальным рецептором аналогично методу Коссери в European J.Pharmacol 140 (1987) 143-155.

Исследовались соединения формулы
Данные приведены в таблице.

В приведенных примерах термин "обычная обработка" может обозначать следующее: в случае необходимости добавляется вода, проводится экстрагирование дихлорметаном, отделение, просушивание органической фазы над сульфатом натрия, фильтрования, выпаривание и очистка методом хроматографии на кизельгеле и/или путем кристаллизации. Rf-значения получены методом тонкослойной хроматографии на селикагеле.

П р и м е р 1. Смешивали раствор 3,6 г 3-(4-хлорбутил)-5-метоксикарбонилиндола (полученного путем взаимодействия 5-метоксикарбонилиндола с 4-хлорбутирилхлоридом с образованием 3-(4-хлорбути- рил)-5-метоксииндола с последующим восстановлением дибораном в 3-(4-хлорбутил)-5-метоксикарбонил-индол) и 3,4 г пиперазино-1,4-бензодиоксана ("А") в 200 мл ацетонитрила в течение 14 ч при комнатной температуре, обрабатывали обычным способом и получали 6-(4-(4-5-метоксикарбонил-индол-3-ил)-бутил)-пиперазино)-1,4-бензодиоксан с т.пл. 177-179^оС (дигидрохлорид).

Аналогично путем реакции "А" с 3-(4-хлорбутил)-5-фториндолом получают 6-(4-(4-(5-фториндол-3-ил)бутил)пиперазино)-1,4-бензодиоксан с т.пл. 227-228^оС (гидрохлорид); с 3-(4-бромбутил)5-броминдолом-6-(4-(4-(5-броминдол-3-ил)бутил)пирерази- но)-1,4-бензодиоксан; с 3-(4-хлорбутил)-5-цианиндолом-6-(4-(4-(5-цианиндол-3-ил)бу-тил)пиперазино)-1 4-бензодиоксан, т. пл. 149-151^оС; с 3-(4-хлорбутил)-5-хлориндолом 6-(4-(4-(5-хлориндол-3-ил)бутил)пиперазино) -1,4-бензодиоксан с т. пл. 205-207^о (гидрохлорид); с 3-(4-хлорбутил)-5-индолкарбоновой кислотой 6-(4-(4-(5-карбокси- индол-3-ил)бутил)пиперазино)-1,4-бензодиок- сан с т.пл. 241-243^оС (гидрохлорид); с метиловым эфиром 3-(4-хлорбутил)-6-индолкарбоновой кислоты 6-(4-(4-(6-метоксикарбо- нилиндол-3-ил)пиперазино)-1,4-бензодиок- сан; с 3-(3-хлорпропил)-5-фториндолом 6-(4-(3-(5-фториндол-3-ил)пропил)пиперазино-1, 4-бензодиоксан; с 3-(3-бромпропил)-5-броминдолом 6-(4-(3-(5-броминдол-3-ил)пропил)пиперазино-1,4-бензодиоксан; с 3-(3-хлорпропил)-5-цианиндолом 6-(4-(3-(5-дианиндол-3-ил)пропилпиперазино)-1,4- бензодиоксан; с 3-(3-хлорпропил)-6-цианиндолом 6-(4-(3-(6-цианиндол-3-ил)пропил)пиперазино)-1,4-бензодиоксан; с 3-(4-хлорбутил)-5-метоксииндолом 6-(4-(4-(6-метоксииндол-3-ил)бутил)пиперазино)-1,4-бензоди- оксан; т. пл. 107-109^оС; с 3-(4-хлорбутил)-5-гидроксииндолом 6-(4-(4-(5-гидроксииндол-3-ил)бутил)пиперазино)-1,4-бензодиоксан, т. пл. 212-214^оС; с 3-(3-хлорпропил)индол-5-карбоновой кислотой 6-(4-(3-(5-карбоксииндол-3-ил)пропил)пиперазино)-1,4-бензоди-оксан; с 3-(2-хлорэтил)-5-фториндолом 6-(4-(2-(5-фториндол-3-ил)этил)пиперазино)-1,4-бензодиоксан.

П р и м е р 2. По аналогии с примером 1 путем реакции 1-(4-бромбутил)бензимидазола с 6-пиперазино-1,4-бензодиоксаном ("А") в 200 мл ацетонитрила получали 6-(4-(4-бензимидазол-1-ил)бутил)пиперазино)-1,4- бензодиоксан с т.пл. 247-248^оС.

Аналогично путем взаимодействия "А" получали: с 1-(4-хлорбутил)-5-фторбензимидазолом 6-(4-(4-(5-фторбензимидазол-1-ил)бутил)пиперазино)-1,4-бензодиоксан; с 1-(4-бромбутил)-5-бромбензимидазолом 6-(4-(4-(5-бромбензимидазол-1-ил)бутил)пипе- разино)-1,4-бензодиоксан; с 1-(4-хлорбутил)-5-цианбензимидазолом-6-(4-(4-(5-циа- нбензимидазол-1-ил)бутил)пиперазино)-1,4-бензодиоксан; с амидом 1-(4-хлорбутил)-5-бензимидазолкарбоновой кислоты -6-(4-(4-(5-карбамоилбензимидазол-1-ил)бутил)пи- перазино)-1,4-бензодиоксан; с 1-(4-хлорбутил)-5-бензимидазолкарбоновой кислотой- 6-(4-(4-(5-карбоксибензимидазол-1-ил)бу- тил)пиперазино)-1,4-бензодиоксан; с метиловым эфиром 1-(4-хлорбутил)-5-бензимидазолкарбоновой кислоты -6-(4-(4-(5-метилкарбоксибензимидазол-1-ил)бутил)пипера- зино)-1,4-бензодиоксан; с 1-(3-хлорпропил)-5-фторбензимидазолом -6-(4-(3-(5-фторбензимидазол-1-ил)пропил)пиперазино)-1,4- бензодиоксан; с 1-(3-бромпропил)-5-бромбензимидазолом -6-(4-(3-(5-бромбензимидазол-1-ил)пропил)пиперазино)-1,4-бензо-диоксан; с 1-(3-хлорпропил)-5-цианбензимидазолом -6-(4-(3-(5-цианбензимидазол-1-ил)пропил)пиперазино)-1,4-бензодиоксана; с амидом 1-(3-хлорпропил)-5-бензимидазолкарбоновой кислоты-6-(4-(3-(5-карбамоилбензимидазол-1-ил)пропил)пиперазино)-1, 4-бензодиоксан; с 1-(3-хлорпропил)-5-бензимидазолкарбоновой кислотой-6-(4-(3-(5-карбоксибензимидазол-1-ил)пропил)пипе-разино)-1,4-бензод иоксан; с 1-(2-хлорэтил)-5-фторбензимидазолом -6-(4-(2-(5-фторбензимидазол-1-ил)этил)пиперазино)- 1,4-бензо- диоксан; с 1-(2-бромметил)-5-бромбензимидазолом-6-(4-(2-(5-бромбензимидазол-1-ил) этил)пиперазино)-1,4-бензодиоксан; с 1-(2-хлорэтил)-5-цианбензимидазолом -6-(4-(2-(5-цианбензимидазол-1-ил)этил)пиперазино-1,4-бензодиоксан; с амидом 1-(2-хлорэтил)-5-бензимидазолкарбоновой кислоты- 6-(4-(2-(5-карбомоилбензимидазол-1-ил)этил)пи- перазино)-1,4-бензодиоксан; с 1-(2-хлорэтил)-5-бензимидазолкарбоновой кислотой -6-(4-(2-(5-карбоксибензимидазол-1-ил) этил) пиперазино)-1,4-бензодиоксан.

Формула изобретения

1. Производные 1,4-бензодиоксана формулы I

где Q - C_n2n, n=1 - 6;
B - незамещенный или однократно замещенный группами - COR¹, CN, COOH, COOA, галогеном, гидрокси- или C₁ - C₆-алкоксигруппой индол-3-ил- или бензимидазол-1-ил-остаток, где R¹ NH₂, NH-3-хинуклидинил, NH-CH₂-3-пиридинил, 1-пиперазинил или NH-4- Nʹ,Nʺ -дикарбоэтоксипиразолидинил):
A - C₁ - C₆-алкил,
или их соли,
2. 6-(4-(4-бензимидазол-1-ил)-бутил)-пиперазино)-1,4-бензодиоксан, 6-(4-(4-(5-метоксииндол-3-ил)-бутилпиперазино)-1,4-бензодиксан, 6-(4-(4-(5-карбомоилиндол-3-ли)-бутил)-пиперазино-1,4-бензодиоксан
или их кислотно-аддитивные соли.

3. Способ получения производных 1,4-бензодиоксана формулы I, отличающийся тем, что соединение формулы II
B - Q - X¹,
где X¹ - X или NH₂-группа, где X - хлор, бром или иод, гидроксигруппа или ее реакционноспособное производное;
B и Q имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с соединением формулы III

где X² и X³ могут иметь одинаковые или различные значения, и в случае, если X¹ - NH₂-группа, каждый из X² и X³ имеют значения X, в противном случае X² и X³ вместе образуют NH-группу.

РИСУНКИ

Рисунок 1