Производные изоксазолилимидазола или их кислотно-аддитивные соли и способы их получения

 

Использование: в гетероциклической химии, в качестве соединений, обладающих анксиолитической активностью. Сущность изобретения: продукт - производные изоксазолилимидазола ф-лы I, где R¹ - C₁ - C₆-алкил или возможно замещенный галогеном фенил, R² - водород или C₁ - C₆-алкокси, R³ - водород, C₁ - C₆-алкил, R⁴-радикал ф-лы II или III, R⁵ - водород, C₁ - C₆ - алкил или C₁ - C₆ - алкокси - C₁ - C₂ - алкил. Реагент 1: производные амина ф-лы IV. Реагент 2: 2 - азадиен ф-лы (V). Второй способ получения соединений ф-лы I заключается во взаимодействии производного имидазола ф-лы VI с производным ацетилена ф-лы VII. Структура соединений ф-л I-VII: 3 с. и 3 з. п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение касается производных изоксазолилимидазола, их получения и использования в лекарственных средствах.

Известно, что производные имидазола обладают сродством с рецепторами бензодиазепина и оказывают воздействия на центральную нервную систему. Неожиданным образом имидазолы в соответствии с изобретением отличаются явно улучшенной метаболической стабильностью, что благоприятствует их использованию для изготовления лекарственного средства.

Изобретение касается производных имидазола формулы I (I) в которой R¹ обозначает водород, при необходимости замещенные остаток С_1-10-углеводорода или гетарильный остаток или цикличный эфирный остаток; R² может обозначать водород, галоген, при необходимости замещенную амино-, нитро-, азидную, гиоцианатную группу или цианогруппу, при необходимости замещенный галогеном С_1-10-алкильный остаток с неразветвленной или с разветвленной цепью или OR¹ c R1 в упомянутом значении и R² может стоять однократно или многократно; R¹ и R² совместно с атомом кислорода образуют насыщенное или ненасыщенное 5- 7-звенное кольцо, которое может содержать другой гетероатом, и R³ обозначает водород, С_1-6-алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью или С_1-4-алкокси-С_1-2-алкильную группу и R⁴ означает или где R⁵ обозначает водород, С_1-16-алкил, С_3-7-циклоалкил, С_1-6-алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-2-алкил, С_1-6-алкоксикарбонил, бензил или фенил, а также аддитивные соли их кислот.

Заместители в фенильном остатке могут стоять в о-, м- или п-положении, причем в формуле может быть один или два остатка R², а остатки R² и -OR¹ могут быть одинаковыми или различными.

Под галогенами следует понимать соответственно фтор, хлор, бром или йод.

Под остатком углеводорода R¹ понимаются насыщенное или ненасыщенные, с неразветвленной или разветвленной цепью, при необходимости замещенные алкильные группы предпочтительно содержащие до 6 атомов углеводорода, кроме того, насыщенные или ненасыщенные циклоалкильные группы или циклоалкилалкильные группы, соответственно содержащие от 3 до 7 атомов углеводорода, причем СН₂-группа при необходимости заменена атомом кислорода, а также при необходимости арильные или аралкиильные группы, содержащие максимум 10 атомов углеводорода.

В качестве насыщенных, с разветвленной или неразветвленной цепью алкильных остатков подразумеваются соответственно низкие алкильные остатки, например метил, этил, пропил, изо-пропил, бутил, вторичный бутил, изобутил, третичный бутил, а также пентил, гексил, 2-метилбутил, 2,2-диметилпропил.

В качестве ненасыщенных алкильных групп R¹ следует назвать преимущественно следующие алкенильные и алкинильные остатки: 1-пропенил, 2-пропенил, 3-метил-2-пропенил, 2-пропинил.

В качестве заместителя алкильной группы R¹ пригодным является галоген, в частности фтор, хлор или бром, гидрокси, С_1-4-алкокси и амино, который при необходимости однозамещен или двузамещен низкими алкильными группами. Если в качестве заместителя имеется фтор, то в качестве предпочтительного следует рассматривать перфторалкильное соединение.

Под циклоалкильными остатками следует соответственно понимать насыщенные остатки, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил. В качестве ненасыщенного остатка следовало бы назвать, например, циклопентенил. Если остаток углеводорода обозначает циклоалкил-алкильную группу, то в качестве предпочтительной следует рассматривать циклопропилметиловую, циклопропилэтиловую и циклопентилметиловую группу. Пригодными циклоалкильными группами, разорванными атомом кислорода, являются, например, циклические эфирные группы: 3-тетрагидрофуранил и 3-тетрагидропиранил. Если остаток углеводорода обозначает арильную или арилкильную группу, то она может быть замещена однократно и трехкратно, например галогеном, нитро, циано, гидрокси, меркапто, С_1-4-алкилом, С_1-4-алкокси, С_1-4-алкилтио, С_1-4-алкилсульфинилом, С_1-4-алкилсульфонилом или при необходимости С_1-4-алкилом, ацилом или сульфонил-однозамещенной или двузамещенной амино группой.

Если радикал R² обозначает аминогруппу, то она может быть однозамещена или двузамещена С_1-4-алкилом или С_1-4-алканоилом.

В качестве предпочтительного арильного остатка следует назвать фенил, который при необходимости однократно или двукратно замещен галогеном или цианогруппой, нитрогруппой или при необходимости насыщенной аминогруппой, например 2,4-дихлорфенил, 2-цианофенил, 4-аминофенил.

Аралкильный остаток R¹ в алкильном остатке может быть с неразветвленной или с разветвленной цепью и в арильном остатке при необходимости может быть замещен однократно или двукратно, предпочтительно галогеном, С_1-4-алкокси, С_1-4-алкилом или при необходимости замещенным амино. Предпочтительными являются Аг-С_1-2-алкилы, которые в арильном остатке могут быть замещены 1-2 галогенами, в частности бромом или хлором, например, бензил, фенетил, α-метилбензил.

Если R¹ обозначает гетероароматический остаток, то он может быть пятичленным или шестичленным и содержать 1-2 гетероатома, например сера, азот и/или кислород, и может быть замещен указанными для арильного остатка заместителями. Предпочтительными являются шестичленные гетероароматы с одним-двумя атомами азота и пятичленные гетероароматы с одним-двумя атомами кислорода, серы и/или азота, которые могут быть замещены галогенами, например пиридин, пиразин, пиридазин, фуран, тиофен, пиррол, имидазол, тиазол.

Если R¹ и R² совместно с атомом кислорода образуют кольцо, то углеводородный мостик может содержать 1-3 атома углерода, например, метилен, этилен, этилиден, пропилен и кроме того еще другой гетероатом, предпочтительно кислород. Предпочтительными значениями заместителя R⁵являются водород, С_1-4-алкил, С_3-5-циклоалкил, С_1-4-алкокси-С_1-2-алкил, причем определение заместителей соответствует указанным для R¹ значениям и, в частности, остаток R¹ углеводорода в значении алкильного или циклоалкильного остатка является насыщенным и незамещенным. В качестве предпочтительного варианта исполнения для заместителя R² следует рассматривать водород или OR¹.

Физиологически совместимые аддитивные соли кислот получают из известных неорганических и органических кислот, например соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, винная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, глиоксиловая кислота, а также из алкансульфоновых кислот, как, например, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота и т.д.

Соединения в соответствии с изобретением оказывают на известные свойства бензодиазепинов агонистические, обратно агонистические и антагонистические эффекты и по причине их биологической эффективности пригодны в качестве психотропных средств, в частности в качестве антидепрессантов.

Воздействие соединений формулы I на центральную нервную систему и их метаболическая стабильность определялись с помощью исследований известными методами. Соединения в соответствии с изобретением отличаются не только антидепрессантной эффективностью, но и проявляют по сравнению с известными имидазолами превосходящую метаболическую стабильность, как это можно видеть из приведенной табл. 1 в сравнении с известным 4-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-1-(3-феноксифенил)имидазол (А).

Стабильность соединений измерялась следующим образом.

Испытываемая субстанция (1 мкг/50 мкл этанола) с помощью 750 мкл фосфатного буфера Кребса-Хензелайта-Рингера была доведена до показателя рН 7,3 и соединена с 750 мл гомогената печени при комнатной температуре и перемешана. Для определения нулевой точки было отобрано 250 мкл этой исходной смеси и исходная смесь инкубировалась при температуре 37^оС при длительном движении на водяной ванне. По истечении 120 мин отбираются аликвотные части по 250 мкл, после 5 мин взбалтывания экстрагируются с помощью 3 мл диэтилового эфира, затем центрифугируются в течение 10 мин при охлаждении, замораживаются, эфир декантируется и высушиваются в сухом потоке азота. Остаток соответственно растворяется в 200 мкл этанола и раствор анализировался с помощью жидкостной хроматографии. Используемая печень была получена у NMPI-мышей и после извлечения сразу же гомогенизирована в четырех частях 0,25 М раствора сахарозы в смесителе Поттера-Ельвехйема. Затем гомогенизат был профильтрован через холст и разбавлен таким же раствором сахарозы до соотношения 1 10 (масса объем). Аликвотные части раствора хранились при температуре 18^оС. Результаты этого испытания приведены в таблице, причем количество испытываемой субстанции указано в нулевого значения, которое не было снижено метаболическими ферментами печени.

На основании их фармакологических свойств соединения в соответствии с изобретением могут быть составлены для психофармацевтических композиций, например для энтерального и парентерального применения.

Для применения соединений в соответствии с изобретением в качестве лекарственных средств они переводятся в форму фармацевтического препарата, который наряду с активным веществом для энтерального или парентерального применения содержит фармацевтические, органические или неорганические инертные материалы-носители, например вода, желатина, гуммиарабик, молочный сахар, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, полиалкиленгликоль и т. д. Фармацевтические препараты могут быть в твердой форме, как, например в виде таблеток, драже, свеч, капсул, или в жидкой форме, например в виде растворов, суспензий или эмульсий. При необходимости они содержат помимо этого вспомогательные вещества, например консервирующие, стабилизирующие, смачивающие средства, или эмульгаторы, соли для изменения осмотического давления или буферы. В частности, для парентерального применения пригодны растворы, вводимые путем инъекции, или суспензии, в частности водные растворы активных соединений в полигидроксилированном касторовом масле.

В качестве систем-носителей могут применяться также поверхностно-активные вспомогательные вещества, например соли желчных кислот, животные или растительные фосфолипиды, а также их смеси, а также липозомы или их составные части.

Для орального применения пригодны, в частности, таблетки, драже или капсулы с тальком и/или углеводородным носителем или связующим, например лактоза, кукурузный или картофельный крахмал. Применение может осуществляться также в жидкой форме, в виде сока, к которому при необходимости добавляется сахарин.

Соединения в соответствии с изобретением вводятся в дозах от 0,05 до 10 мг активной субстанции в физиологически совместимом носителе.

Соединения в соответствии с изобретением применяются в качестве антидепрессантов в дозах от 0,1 до 300 мг в день по аналогии с диазепамом.

Получение соединений формулы I в соответствии с изобретением осуществляется известными способами, например, благодаря тому, что а) анилин формулы II (II) в которой R¹ и R² имеют указанное в формуле I значение, с помощью 2-азадиена формулы III R
(III) в которой R³ и R⁴ имеют указанное в формуле I значение и Х и Y представляют собой отщепляющиеся группы, преобразуют в присутствии кислот или
b) производное имидазола формулы IV

(IV) в которой R³ и R⁴ имеют указанное в формуле I значение, с помощью ароматических углеводородов формулы V
OR¹
(V) в которой R¹ и R² имеют указанное в формуле I значение и Z представляет собой скользящую группу, арилируют или
с) производное имидазола формулы VI

(VI) в которой R¹, R² и R³ имеют указанное в формуле I значение, с помощью производной ацетилена формулы VII
R⁵ R⁵ (VII) в которой R⁵ имеет указанное в формуле I значение, преобразуют в производное изоксазолилимидазола формулы Ia

(Ia) в которой R¹, R², R³ и R⁵ имеют указанное в формуле I значение, или
d) производное имидазола формулы VIII

(VIII) в которой R¹, R² и R³ имеют указанное в формуле I значение, с помощью нитрилоксида формулы XI
RC N __→ O
(IX), в которой R⁵ имеет указанное в формуле I значение, преобразуют в производное изоксазолилимидазола формулы Ib

(Ib) в которой R¹, R², R³ и R⁵ имеют указанное в формуле I значение и при желании соединения этерифицируются с помощью R¹ H в присутствии основания или нитрогруппа восстанавливается в аминогруппу и последняя затем при необходимости алкилируется или ацилируется или замещается галогеном, азидом, циано или тиоцианатом или образует аддитивные соли кислот.

Преобразование в соответствии с изобретением анилинов формулы II с помощью 2-азадиенов формулы II в производные имидазола формулы I осуществляется в присутствии кислот при температурах от 0 до 150^оС. Отщепляющиеся группы Х и Y могут быть одинаковыми или различными: в частности, пригодными являются С_1-3-диалкиламины, например диметиламин, диэтиламин и дипропиламин, и циклические амины, например пирролидин.

Преобразование, например, осуществляется таким образом, что производное анилина и азадиен вначале перемешиваются при комнатной температуре в органической кислоте, например муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота или трифторуксусная кислота, и затем реакционная смесь нагревается до температуры кипения. Кислота одновременно может служить в качестве реагента средства, а также в качестве растворителя. Однако дополнительно могут использоваться также растворители, например спирты, простые эфиры, кетоны, сложные эфиры, например этилацетат, углеводороды, например толуол, или галоидзамещенные углеводороды, например четыреххлористый углерод. Количество кислоты может варьироваться в широких пределах, однако она используется в избытке. Предпочтительно выбирается трехкратное десятикратное избыточное количество кислоты по отношении к анилину и азадиену. Для успеха преобразования молярные соотношения анилина и азадиена не являются критическими. В общем случае используют примерно одинаковые молярные количества реагентов, причем предпочтительными являются количественные соотношения: 1 моль анилина и 1-3 моль азадиена. В принципе, преобразование в соответствии с изобретением может проводиться в указанных выше растворителях с каталитическими количествами минеральных кислот, например серная кислота, соляная кислота, перхлорная кислота, или органических кислот, например n-толуолсульфокислота и трифторуксусная кислота.

Преимущество способа в соответствии с изобретением по методу a) заключается в хемоселективном синтезе производных имидазола с образованием только одного изомера на одной единственной стадии способа.

N-арилирование производных имидазола формулы IV может осуществляться, например, по описанному методу: N.W. Gilman et al. I. Heterocycl. Chem. 14, 1157 (1977). При этом необходимо, чтобы углеводород формулы V был замещен, по меньшей мере, одной притягивающей электроны группой и одной отщепляющейся группой. В частности, в качестве притягивающих электроны групп пригодны NO₂ и CN, а в качестве отщепляющейся группы Z в расчет принимаются галогены, в частности, фтор и йод. Арилирование по методу b) проводится в присутствии основания, например гидроокись щелочного металла, гидрид щелочного металла, при необходимости в присутствии катализаторов переноса фаз бутиллития или литийдиизопропиламида, предпочтительно с гидридом щелочного металла. Для преобразования пригодны температуры от -78 до 100^оС, предпочтительно от 0 до 50^оС.

В качестве растворителей для арилирования в расчет принимаются апротические полярные растворители, например алифатические и циклические простые эфиры, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и другие, и диметилформамид. Преобразование нитрилоксидов формул VI и IX с помощью производных ацетилена формул VII и VII может осуществляться, например, по описанному К.Б.Г. Торселлом методу (К. В. G. Torsel, Nitrile Oxides, Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis, 1988 VCH Verlagsgesellschaft mb H). При этом, как правило, вначале получается нитрилоксид, который затем без изолирования преобразуется с помощью производной ацетилена. Молярные соотношения нитрилоксида и ацетилена могут варьироваться в широких пределах. В общем случае используют примерно одинаковые молярные количества реактивов, однако часто может быть благоприятным использование производной ацетилена в большем объеме. Преобразование осуществляется в апротонном растворителе при температурах от -78 до 150^оС, предпочтительно от -20 до 50^оС.

В качестве растворителей пригодны, например, алифатические и циклические простые эфиры, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, галогенированные углеводороды, как, например, дихлорэтан, метиленхлорид, хлороформ, углеводороды, например гексан, пентан и диметилформамид, диметилсульфохид.

Если исходные соединения являются газообразными, например ацетилен, то в реакции используются предпочтительно соответствующие жидкие соединения, которые затем имеют легко расщепляемую группу. В качестве легко расщепляемой группы пригодна, например, триалкилсилильная группа. Отщепление осуществляется перед разделением реакционной смеси известными методами, например путем добавлений оснований при комнатной температуре. Пригодными основаниями являются, например, гидрокиси и алкоголяты щелочных металлов, например гидроокись натрия или калия, метилат или этилат натрия или калия, или фториды, например фторид цезия или фторид тетра-n-бутиламмония.

Преимущество способа в соответствии с изобретением по методам с) и d) заключается в хемоселективном синтезе производных изоксазола с образованием одного изомера на одной единственной стадии. Последующая при необходимости этерификация соединений формулы I осуществляется с помощью R¹ H известными методами. Например, пригодную для реакции производную R¹X можно преобразовать в полярном растворителе в присутствии основания при температурах от комнатной до температуры кипения растворителя, при необходимости также в присутствии фазотрансферного катализатора. В частности, в качестве пригодного для реакции остатка Х пригодны галогены, например хлор, бром или йод, а также мезильная или тозильная группа. В качестве оснований в расчет принимаются щелочные соединения, например гидроокись натрия или калия, карбонат натрия или калия и т.д.

Восстановление нитрогруппы в амино-группу может осуществляться, например, каталитически благодаря тому, что гидрирование осуществляют при нормальном давлении или Н₂-давлении в полярных растворителях при комнатной температуре. В качестве катализатора может использоваться палладий на носителе, например уголь или платина, в высокодисперсной форме; в соединениях с галогенами в качестве катализатора используют преимущественно никель Ренея. Пригодными для восстановления полярными растворителями являются, например, спирты или простые эфиры, например метанол, этанол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или их смеси. Введение цианогруппы можно осуществлять с помощью реакции Зандмейера, например, образованные из аминосоединений с помощью нитритов промежуточные соли диазония преобразуют с помощью цианидов щелочных металлов в присутствии Cu-I-цианида. Введение галогенов хлора, брома или йода с помощью аминогруппы можно осуществлять, например, также по Зандмейеру благодаря тому, что образованные с помощью нитритов промежуточные соли диазония преобразуют с помощью Cu(I)-хлорида или Cu(I)-бромида в присутствии соответствующих кислот, соляной кислоты или бромистоводородной кислоты или с помощью йодида калия. Введение фтора удается, например, с помощью спаривания реакции Шимана тетрафторбората дизония. Введение азидогруппы или тиоцианатгруппы также может осуществляться с помощью реакции Зандмейера соли диазония с азидом щелочного металла или тиоцианата щелочного металла. Если желательно алкилирование или ацилирование, то алкилирование или ацилирование можно осуществлять обычными методами, например с помощью алкилгалогенидов или ацилгалогенидов. Для образования физиологически совместимых аддитивных солей кислот соединение формулы I растворителя, например, в небольшом количестве спирта и смешивается с концентрированным раствором желаемой кислоты.

Если получение исходных соединений не описывается, то они известны или могут быть получены по аналогии с известными соединениями или с описанным здесь способом. Например, осуществляется синтез 2-азадиенов в соответствии с: hiebigs Ann. Chem. 1980, 344 и hiebigs Ann. Chem. 1986, 1749.

Нитрилоксиды формул VI и IX могут быть получены, например, в соответствии с Европейской заявкой N 305322 и: K.B.G. Torsell: Nitrile Oxides, Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis 1988. Использованные в качестве исходных веществ ацетилены формулы VIII преимущественно известны или могут быть получены, например, в соответствии с: L. Brandsma, Preparative Acetylenic Chemistry, Second Edition. 1988.

Получение 2-азадиенов.

Азадиен 1.

а). 3-Этил-5-(N-диметиламинометиленаминометил)изоксазол.

9 г 5-аминометил-3-этилизоксазола перемешивают в 12 мл диметилформамидацеталя при исключении влаги в течение 8 ч при температуре 80^оС (температура ванны). После дистилляции в шаровой трубке при температуре 145^оС и давлении 0,03 Торр. получают 12,8 г (98% теоретического выхода) желаемого продукта.

b) (E.Z)-1-диметиламино-3-(3-этил-изоксазол-5-ил)-4-(1-пирполидинил)-2-ацапен- та-1,3-диен.

12,7 г 3-этил-5-(N-диметиламинометиленаминометил)изоксазола, 11,4 мл диметилацетамиддиметилацеталя, 90% и 5,8 мл пирролидина перемешивают в течение 24 ч при температуре 80^оС. Путем дистилляции в шаровой трубке при температуре 210-220^оС и давлении 0,1 Торр. получают 4,17 г (21% теоретического выхода) образовавшийся продукт.

Азадиен 2.

а). 3-Метоксиметил-5-(N,N-диметиламинометиленаминометил)изоксазол
Синтез осуществляется в соответствии с азадиеном 1а).

b). (E. Z)-1-диметиламино-3-(3-метоксиметилизоксазол-5-ил)-4-(1-пирролидинил)-2-а цапе
Синтез осуществляется в соответствии с азадиеном 1b).

П р и м е р 1.

а). 4-(3-Этил-изоксазол-5-ил)-5-метил-1-(3-феноксифенил)имидазол.

3,6 г азадиена 1 растворяют при охлаждении в 12 мл ледяной уксусной кислоты и перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем добавляют 2,2 г 3-феноксианилина и перемешивают смесь в течение 48 ч при комнатной температуре и в течение 3 ч при температуре 100^оС. Ледяная уксусная кислота отгоняется и остаток смешивается с раствором NaHCO₃ и экстрагируется с помощью этилового эфира уксусной кислоты. Исходный продукт очищается с помощью хроматографии на колонке. Получают 1,53 г (37% теоретического выхода) указанного в заголовке соединения с точкой плавления 97^оС (изопропиловый простой эфир).

По аналогии с примером 1а) получают:
b) 4-(3-метоксиметил-изоксазол-5-ил)-5-метил-1-(3-феноксифенил)имидазол путем преобразования азадиена 2; температура плавления 83^оС (изопропиловый простой эфир);
с) 4-(3-этил-изоксазол-5-ил)-5-метил-(3-(4-хлорфенокси)-фенил))имидазол путем преобразования с помощью азадиена 1 в качестве масла.

П р и м е р 2.

а). 5-Метил-1-(3-феноксифенил)имидазол-4-карбальдегид.

4,13 г 5-метил-1-(3-феноксифенил)имидазол-4-карбонитрила растворяют в 200 мл толуола. При температуре от -60 до -70^оС в толуол каплями добавляют 15 мл диизобутилалюминийгидрида молярности 1,2. Перемешивают в течение 2 ч при температуре -70^оС, каплями добавляют при температуре -70^оС 2,5 мл воды и доводят до комнатной температуры. С помощью 2 н. раствора соляной кислоты устанавливают значение рН 4 и смесь экстрагируют с помощью толуола и сложного эфира уксусной кислоты. Органические фазы объединяются и высушиваются с помощью MgSO₄. После очистки с помощью хроматографии на колонне получают 2,46 г (59% теоретического выхода) указанного в заголовке соединения в виде масла.

b). 5-Метил-1-(3-феноксифенил)имидазол-4-карбальдегидоксим,гидрохлорид.

2,23 г 5-метил-1-(3-феноксифенил)имидазол-4-карбальдегида растворяют в 60 мл этанола и смешивают с 0,70 г хлорида гидроксиламмония. Смесь перемешивают в течение 2,5 ч при температуре 80^оС (температура бани). Отгоняют растворитель и остаток растворяют в 3 мл этанола. Выкристаллизовывают продукт. Получают 2,46 г (93% теоретического выхода) указанного в заголовке соединения с температурой плавления 183^оС.

с). 4-(5-Метоксиметилизоксазол-3-ил)-5-метил-1-(3-феноксифенил)имидазол.

660 г 5-метил-1-(3-феноксифенил)имидазол-4-карбальдегидоксима, гидрохлорида растворяют в 4 мл диметилформамида. При температуре 0^оС добавляют 0,28 мл триэтиламина и каплями добавляют раствор из 360 мг N-бромамида янтарной кислоты в 2 мл диметилформамида в течение 1 ч. Затем добавляют 1,7 мл диметилпропаргилового эфира и 0,28 мл триэтиламина, и смесь перемешивают в течение 14 часов при комнатной температуре. Еще раз добавляют раствор из 360 мг N-бромамида янтарной кислоты в 2 мл диметилформамида и 0,28 мл триэтиламина, и смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. После сгущения разбавляют водой и экстрагируют с помощью сложного эфира уксусной кислоты. Сконцентрированный экстракт перемешивают с диэтиловым эфиром и фильтруют. Фильтрат очищают с помощью хроматографии на колонне. Получают 230 мг (32% теоретического выхода) указанного в заголовке соединения в виде масла.

По аналогии с примером 2с) получают:
d) 4-(5-этилизоксазол-3-ил)-5-метил-1-(3-феноксифенил)имидазол путем взаимодействия с помощью 1-бутина, масло.

е) 4-(5-этилизоксазол-3-ил)-5-метил-1-(3-(4-хлорфенокси)фенилимидазол
путем взаимодействия с помощью 1-бутина, температура плавления 95^оС.

П р и м е р 3. 7,0 г 1-бутина пропускают при охлаждении льдом в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана. Добавляют 9,0 мл раствора NaOCl. К этой смеси медленно прикапывают раствор 2,8 г 1-(3-феноксифенил)имидазол-4-карбальдегидоксима в 200 мл тетрагидрофурана при 0^оС в течение 2 ч. Реакционную смесь перемешивают еще 1 ч при 0^оС и выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь отсасывают и фильтрат сгущают. Остаток смешивают с водой и экстрагируют уксусным эфиром. Получают 1,9 г сырого продукта, который хроматографируют на силикагеле смесью толуол уксусный эфир 9 1. Получают 928 мг 4-(5-этилизоксазол-3-ил)-1-(3-феноксифенил)имидазола в виде бесцветного масла.

П р и м е р 4. 48,17 г 4-(5-этилизоксазол-3-ил)-5-метил-1-(3-феноксифенил)имидазо- ла смешивают с 700 мл этанола и нагревают на паровой бане до полного растворения кристаллов. Прибавляют 12,56 г щавелевой кислоты и раствор сгущают в роторном испарителе при 50^оС и 120 мбар. Остаток дополняют этанолом до 180 г, затравливают кристаллом оксалата, быстро обрабатывают на ультразвуковой бане и охлаждают льдом. Кристаллы отсасывают и промывают 10-20 мл этанола. Получают 52,31 г оксалата 4-(5-этилизоксазол-3-ил)-5-метил-1-(3-фено- ксифенил)имидазола с Т.пл. 132^оС.

П р и м е р 5. 9 г ацетилена пропускают при охлаждении льда в 500 мл абсолютного тетрагидрофурана. Прибавляют 36,0 мл раствора NaOCl. К этой смеси медленно прикапывают раствор 11,7 г 5-метил-1-(3-феноксифенил)имидазол-4-карбальдегид-оксима в 500 мл тетрагидрофурана при 0^оС в течение 2 ч. Реакционную смесь перемешивают еще 1 ч при 0^оС и выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь отсасывают и фильтрат сгущают. Остаток смешивают с водой и экстрагируют уксусным эфиром. После колоночной хроматографии получают 9,9 г 4-(изоксазол-3-ил)-5-метил-1-(3-феноксифенил)имидазола в виде бесцветного масла.

П р и м е р 6. 5,0 г 1-бутина пропускают при охлаждении льдом в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана. Прибавляют 1,81 мл раствора NaOCl. К этой смеси медленно прикапывают раствор 0,520 г 1-(3,3-диметоксифенил)-5-метилимидазол-4-карбаль-дегидаоксима в 100 мл тетрагидрофурана при 0^оС в течение 2 ч. Реакционную смесь перемешивают еще 1 ч при 0^оС и выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь отсасывают и сгущают фильтрат. Остаток смешивают с водой и экстрагируют уксусным эфиром. После колоночной хроматографии получают 300 мг 1-(3,4-диметоксифенил)-4-(5-этилизоксазол- 3-ил)-5-метилимидазола с Т.пл. 158^оС.

Результаты испытаний. Для исследования анксиолитической активности испытывали по методу Буолье в Eur. J. Pharmacol. 4, 145-150 (1968). В табл. 2 приведены минимальные эффективные дозы (MED), которые повышают локомоторную активность мышей после i-p обработки.

Формула изобретения

1. Производные изоксазолилимидазола общей формулы I

где R₁ - C₁ - C₆-алкил или возможно замещенный галогеном фенил;
R² - водород или C₁ - C₆-алкокси;
R³ - водород или линейная или разветвленная C₁ - C₆-алкильная группа;
R⁴ -

где R⁵ - водород, C₁ - C₆-алкил или C₁ - C₄-алкокси-C₁ - C₂-алкил.

или их кислотно-аддитивные соли.

2. Производные изоксазолилимидазола по п.1, представляющие собой 4-(3-этилизоксазол-5-ил)-5-метил-1-(3-феноксифенил)-имидазол; 4-(3-метоксиметилизоксазол-5-ил)-5-метил-1-(феноксифенил)-имидазол; 4-(5-метоксиметилизоксазол-3-ил)-5-метил-1-(3-феноксифенил)имидазол. 4-(5-этилизоксазол-3-ил)-5-метил-1-(3-феноксифенил)-имидазол; 4-(3-этилизоксазол-5-ил)-5-метил-3-(4-хлорфенокси)-фенил)-имидазол; 4-(5-этилизоксазол-3-ил)-5-метил-1-(4-хлорфенокси)-фенил)-имидазол.

3. Соединения формулы I по п.1, в которой R² - водород.

4. Производные изоксазолилимидазола по пп.1 - 3, обладающие анксиолитической активностью.

5. Способ получения соединений по п.1, отличающийся тем, что анилин формулы II

где R¹ и R² имеют указанные значения,
преобразуют в присутствии кислот с помощью 2-азадиена формулы III

где R³ и R⁴ имеют указанные значения;
Х и У представляют собой отщепляющиеся группы.

6. Способ получения соединений по п.1, отличающийся тем, что производное имидазола формулы VI

где R¹, R² и R³ имеют значения,
преобразуют с помощью производной ацетилена формулы YII

где R⁵ имеет указанные значения,
в производное изоксазолилимидазола формулы Ia

где R¹, R², R³ и R⁵ имеют указанные значения.

РИСУНКИ

Рисунок 1