Способ получения имидазо-пиридинов или их кислотно- аддитивных солей и имидазо-пиридины.

 

Использование: в качестве соединений, обладающих активностью, улучшающей познавательную деятельность. Сущность изобретения: продукт-имидазопиридины ф-лы I с определенными значениями радикалов. Получение ведут реакцией соединения ф-лы II с соединением ф-лы III и выделением свободного основания или кислотно-аддитивной соли. 2 с. и 2 з. п. ф-лы. Структура соединений ф-л I, II, III:

Изобретение касается имидазолилметил-пиридинов, их получения, их использования в качестве фармацевтических агентов и фармацевтических препаратов, их содержащих.

Предлагаются соединения формулы I (I) в которой R₁ является алкилом (1-4 С), галогеном с атомным числом от 9 до 35 или амино, возможно моно- или двузамещенным алкилом (1-4 С).

R₂ и R₃, независимо друг от друга, являются водородом или алкилом (1-4 С), а R₄ является водородом, окси-алкилом (1-4 С), алкокси (1-4 С) или галогеном с атомным числом от 9 до 35, в форме свободного основания или присоединенной соли кислоты, которые в дальнейшем именуются как новые соединения.

Что касается упомянутых алкильных или алкокси групп, которые содержатся в новых соединениях, то они в предпочтительном варианте содержат один или два атома углерода, в частности означают метил или метокси.

Имидазолилметиловый радикал в предпочтительном варианте находится в позиции 2 пиридина.

R₁ является в предпочтительном варианте метилом.

R₂ и R₃ в предпочтительном варианте являются каждый водородом, R₄ является в предпочтительном варианте водородом. Соединение из примера 1 является предпочтительным.

В специальной группе новых соединений R₁ является алкилом (1-4 С), R₂ и R₃, независимо друг от друга, являются водородом ил алкилом (1-4 С), а R₄ является водородом, алкилом (1-4 С) или галогеном с атомным числом от 9 до 35.

В соответствии с изобретением новые соединения получают в результате взаимодействия соединения формулы II (II) в которой R₄ был определен выше, а Х является галогеном, с соединением формулы III

(III) в которой R₁, R₂ и R₃ уже были определены, и извлечения полученного в результате соединения формулы (I) в форме свободного основания или в форме присоединенной соли кислоты.

Реакцию соединения формулы (II) с соединением формулы (III) можно осуществить при помощи известных приемов в растворителе, который является инертным относительно условий реакции, например, в диметилформамиде или низшем спирте. В формуле (II) X является в предпочтительном варианте хлором.

Обработку полученных таким образом реакционных смесей и очистку соединений формулы (I) можно осуществить в соответствии с известными приемами.

Соединения формулы (I) могут содержаться в свободной форме или в форме их присоединенных солей кислот. Присоединенные соли кислот могут быть получены из свободных оснований при помощи известных приемов и наоборот.

Исходные соединения формул (II) и (III) являются известными или могут быть получены в соответствии с известными приемами или по аналогии с известными приемами.

Соединения формулы (I) и их приемлемые с фармакологической точки зрения соли, в дальнейшем именуемые как соединения, являющиеся предметом изобретения, проявляют интересную фармакологическую активность и могут быть использованы поэтому в качестве фармакологических агентов.

В цикле сон-бодрствование у крысы с вставленной в течение длительного времени трубочкой (по методу, описанному J.-M. Vigouret и др. J. Pharmacol, т. 10, с. 503 (1978)) соединения, являющиеся предметом изобретения, примененные в дозе 1-100 мг/кг через рот, приводят к увеличению времени бодрствования. Кроме того, после применения 1-100 мг/кг через рот крысам с двухсторонними повреждениями Locus coeruleus (LC) и Nucleus basalis Mynert (NBM) соединения, являющиеся предметом изобретения, значительно улучшают эффективность узнавания, которую измеряют способностью избегать электрошока в закрытом ящике.

Процедура аналогична той, что описана V.Haroutunian и др. в Brain Research, т. 507, 1990, с. 261-266. Самцов крыс OFA (массой 300 г) подвергали анестезии пентобарбиталом и помещали в стереотаксическую установку с верхней кромкой резца, установленной на уровне 5 мм (LC) или 3,3 мм (NBM) ниже межушной линии. Неприятные сигналы подавали при помощи генератора "неприятных" радиочастот при температуре 60^оС в течение 10 с. Через пять недель после такой обработки осуществляли испытание на поведение с использованием теста на активное избегание в закрытом ящике, как это описано A.R.Rravid, A.-L.Jaton и E.B. Van Deuson в Experimental Brain, Res. Suppl. 13, с. 249, 1986.

Соединения, являющиеся предметом изобретения, полезны при лечении старческого слабоумия, заболевания Алзеймера и других дегенеративных заболеваний, таких как хорея Хантингтона, комплекс Паркинсона, синдром Стила-Ричардсона, поздняя дискинезия, гиперкинезия, острая спутанность сознания, синдром Дауна, миастения и атаксия Фридриха, а также в качестве антидепрессантов.

Ежедневная доза изменяется в области от примерно 1 мг до примерно 100 мг соединения, являющегося предметом изобретения, которая может быть применена, например отдельными дозами до четырех раз в день.

Соединения, являющиеся предметом изобретения, могут быть применены любым известным способом, в частности через тонкую кишку, в предпочтительном варианте стоматическим способом, например в форме таблеток, капсул, или парентерально, например в форме инъектируемых растворов или суспензии.

Согласно указанному в соответствии с изобретением предлагается также соединение для использования в качестве фармацевтического агента, например, для лечения старческого слабоумия, заболевания Алзаймера и других дегенеративных заболеваний, таких как хорея Хантингтона, комплекс Паркинсона, синдром Стила-Ричардсона, поздняя дискинезия, гиперкинезия, острая спутанность сознания, синдром Дауна, миастения и атаксия Фридриха, а также для лечения депрессионных состояний.

Кроме того, в соответствии с изобретением предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение, являющееся предметом изобретения, вместе с, по крайней мере, одним фармацевтическим носителем или разбавителем. Такие композиции могут быть получены известным способом. Формы единичных доз содержат, например, от примерно 0,25 мг до примерно 50 мг соединения, являющегося предметом изобретения.

П р и м е р 1. [2-(2-метилимидазол-1-ил)метил]пиридин.

9,7 г (75 мМ) 2-(хлорметил)пиридина и 42 г (512 мМ) 2-метилимидазола суспендировали в 40 мл диметилформамида, затем перемешивали 3 ч при температуре 105^оС. Диметилформамид отгоняли, а кристаллический остаток разбавляли этилацетатом и небольшим количеством гексана. После фильтрации маточный раствор концентрировали выпариванием и диметилформамид отгоняли, а затем встряхивали несколько раз между водой и метиленхлоридом. По- лучали 10,3 г маслянистого названного соединения.

9,3 г полученного основания в этаноле смешивали с 12,7 г фумаровой кислоты. Полученный в результате бис(основание) трис(водород фумарат) кристаллизовали из этанола этилацетата, а затем подвергали рекристаллизации один раз из этанола этилацетата. Его подтверждали при помощи тонкослойной хроматографии и он плавился при температуре 109-110^оС.

Следующие [2-(имидазол-1-ил)метил] пиридины и [4-(имидазол-1-ил) метил] пиридин (пример 5) получали с использованием процедуры, аналогичной использованной в примере 1. Результаты приведены в таблице.

Формула изобретения

1. Способ получения имидазо-пиридинов формулы I

где R₁ С₁ С₄-алкил,
в форме свободных оснований или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы II

где Х галоген,
с соединением формулы III

где R₁ имеет указанные значения,
с выделением полученного соединения в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли.

2. Имидазо-пиридины формулы

где R¹ С₁ С₄-алкил,
в форме свободных оснований или кислотно-аддитивных солей.

3. Соединение по п.2, представляющее [2-(2-метилимидазо-1-ил)метил]пиридин в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли.

4. Соединения по пп.2 и 3, обладающие активностью, улучшающей познавательную деятельность.

РИСУНКИ

Рисунок 1