Производные алкенкарбоновой кислоты, или смеси их изомеров, или их индивидуальные изомеры, или соли, обладающие свойствами антагонистов лейкотриена, способы их получения, промежуточные для их получения, и фармацевтическая композиция на их основе

 

Использование: в качестве антогонистов лейкотриена. Сущность изобретения: продукт: производные алкенкарбоновой кислоты I:C₆ H₅-0- (CH₂)₄-O-C₆ H₄-CH₂-CH= CHCH(S-C₆H₄-COOR₂)-(CH₂)-COOR₁, где: R₁ и R₂ - одинаковые или различные водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами или бензил; промежуточные для получения соединений I, фармкомпозиция на основе соединнений I и способы получения соединений I. 6 с.и 5 з.п. ф-лы

Изобретение относится к новым карбоновым кислотам и их производным, обладающим ценными свойствами, в частности к производным алкенкарбоновой кислоты общей формулы (I) где R₁ и R₂ одинаковы или различны и означают водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или бензил, смесям их изомеров или их индивидуальным изомерам и солям.

Предлагаемые вещества представляют собой высокоэффективные антагонисты лейкотриена.

В том случае, если предлагаемые соединения содержат кислотную функцию (R₁ и R₂ означают водород), то они могут находиться в виде своих солей, в частности с органическими или неорганическими основаниями.

В изобретении предпочтительны физиологически переносимые соли, например соли, образующиеся взаимодействием с гидроокислами аммония и щелочных и щелочно-земельных металлов, карбонатами и бикарбонатами щелочных и щелочно-земельных металлов, а также соли, образующиеся взаимодействием с алифатическими и ароматическими аминами, алифатическими диаминами и оксиалкиламинами. Для получения таких солей используют, например, следующие основания: гидроокислы аммония, натрия или калия, карбонат или бикарбонат натрия или калия, гидроокись кальция, метиламин, диэтиламин, этилендиамин, триэтиламин, циклогексиламин и этаноламин.

Особенно предпочтительными являются калиевые и натриевые соли предлагаемых соединений. Однако, изобретением охватываются и другие соли, не используемые в фармацевтических целях, так как они могут быть полезными для идентификации, характеризации или очистки целевых продуктов.

Так как соединения согласно изобретению содержат двойную связь, они могут находиться в двух стереоизомерных формах, которые у двойной связи могут находиться в виде Е-формы или Z-формы.

Кроме того, соединения согласно изобретению содержат асимметрический атом углерода у атома углерода основной цепи, с которым связана содержащая серу боковая цепь, что приводит к R- и S-изомерам или их рацемическим смесям. Изобретение относится к индивидуальным изомерам и к их смесям.

Изомеры можно выделять из рацемических смесей с помощью известных методов, например, путем получения диастереомеров с последующим выделением энантиомеров.

Кроме того, энантиомерно чистые целевые продукты можно получать из энантиомерно чистого сырья. Альтернативно их можно получать путем взаимодействия ахирального промежуточного соединения с хиральным реагентом, в результате чего получают хиральный продукт с высокой оптической чистотой.

Предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются те соединения, где R₁ и R₂ одинаковы или различны и означают водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, в случае необходимости, в виде изомеров или их солей.

Особенно предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются те соединения, где R₁ и R₂ одинаковы или различны и означают водород, метил или этил.

Самыми предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются те соединения, где R₁ и R₂ означают водород, и их калиевые и натриевые соли.

Предлагаемые сложные эфиры являются не только активными веществами, представляющими особый интерес, но и важными промежуточными соединениями для получения кислоты и солей.

Другим объектом изобретения является способ получения замещенных производных алкенкарбоновой кислоты общей формулы (I) где R₁ и R₂ имеют вышеуказанные значения, который заключается в том, что А) альдегиды общей формулы H (II) где R₁' и R₂' одинаковы или различны и означают неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или бензил, подвергают взаимодействию с фосфорными соединениями общей формулы (III) где А означает группу формулы (R₃)₃ V, R₄ или OR₄ где R₃ и R₄ одинаковы или различны и означают фенил или алкил с 1-6 атомами углерода, V означает анион галогена или тозилата, в среде инертного растворителя и в присутствии оснований; Б) производные оксиалкенкарбоновой кислоты общей формулы

(IV) где R₁' имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с дисульфидами общей формулы
ROOCS-SCOOR (V) где R₂' имеет вышеуказанное значение, в среде инертного растворителя и в присутствии восстанавливающего агента.

Получаемый согласно А) или Б) продукт в случае получения кислоты подвергают частичному или полному гидролизу и целевой продукт выделяют в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров или в виде соли.

Предлагаемый способ можно описать следующими уравнениями:
Вариант А.

O_(CH₂)₄_O
Вариант Б.

Вариант А.

В качестве аниона галогенида предпочтительно используют хлориды, бромиды или иодиды.

Пригодными инертными растворителями при осуществлении варианта А предлагаемого способа являются известные органические растворители, которые не изменяются в условиях реакции. Предпочтительно берут простые эфиры например простой диэтиловый эфир, простой бутилметиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, простой гликолдиметиловый эфир или простой диэтиленгликолдиметиловый эфир, или углеводороды, например бензол, толуол, ксилен или нефтяные фракции, или амиды, например, диметилформамид или триамид гексаметилфосфорной кислоты, или 1,3-диметил-имидазолидин-2-он, 1,3-диметил-тетрагидро-пиридимин- 2-он или диметилсуль- фоксид. Возможно также использование смесей указанных растворителей.

Пригодными основаниями являются известные основные соединения для осуществления основных реакций, например гидриды щелочных металлов, например гидрид натрия или калия, или алкоголяты щелочных металлов, например метилат натрия, этилат натрия, метилат калия, этилат калия или треб.бутилат калия, или амиды, например амид натрия или диизопропиламид лития, или литийорганические соединения, например фениллитий, бутиллитий или метиллитий, или гексаметилдисилазан натрия или калия.

Выбор растворителя или основания зависит от стабильности, чувствительности к гидролизу или СН-кислотности соответствующего фосфорного соединения. Особенно предпочтительно в качестве растворителя используют простые эфиры, например, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметоксиэтан или диоксан, в сочетании с со-растворителем, например, диметилформамидом или 1,3-диметилтетрагидропиридимин-2-оном или 1,3-диметилимидазолид- 2-оном. В качестве основания особенно предпочтительно используют алкоголяты щелочного металла, например трет. бутилат калия, или литийорганические соединения, например фениллитий или бутиллитий, или гидрид натрия.

Взаимодействие обычно осуществляют при (-80)-(+70)^оС, предпочтительно (-80)-(+20)^оС, при атмосферном давлении, или при повышенном или пониженном давлении, например 0,5-5 бар. Обычно взаимодействие осуществляют при атмосферном давлении.

При осуществлении взаимодействия фосфорные соединения обычно используют в количестве 1-2 моль, предпочтительно в мольных количествах, на моль альдегида. Основание обычно используют в количестве 1-5 моль, предпочтительно 1-2 моль, на моль фосфорного соединения.

Вариант А предлагаемого способа можно осуществлять, например путем добавления основания, а затем альдегида, в случае необходимости, в среде пригодного растворителя, к фосфорным соединениям, растворенным или суспендированным в пригодном растворителе, и, в случае необходимости, нагревания смеси. Дополнительную обработку осуществляют известным образом путем экстрагирования, хроматографии и/или кристаллизации.

При осуществлении варианта А предлагаемого способа также возможно использование вместо фосфониевых солей пригодных фосфоранов, которые получают предварительным взаимодействием пригодной фосфониевой соли с основанием, осуществляемым в отдельном или же в том же сосуде, что является более выгодным вариантом.

Вариант Б.

Соединения общей формулы (I) можно получать с использованием в качестве сырья соединений общей формулы (IV), а именно путем взаимодействия последних с дисульфидами формулы (V) в среде инертного растворителя и для высвобождения нуклеофильного серного соединения в присутствии триалкилфосфина. Осуществление взаимодействия в присутствии пригодного основания далее способствует нуклеофильному замещению. Взаимодействие предпочтительно осуществляют при (-20)-35^оС, особенно предпочтительно при 0-5^оС. Предпочтительными основаниями являются третичные амины, причем особенно предпочтительным является пиридин. Предпочтительными триалкилфосфинами являются трифенилфосфин или трибутилфосфин, причем последний реагент особенно предпочитают. Пригодными растворителями являются пиридин, бензол, тетрагидрофуран и ацетонитрил, причем особенно предпочтительными являются ацетонитрил и пиридин. Дисульфид и триалкилфосфин используют в эквимолярных соотношениях, предпочтительно в соотношении к спирту формулы (IV), равном 2:1. Особенно предпочтительно используют избыток основания в мольном соотношении 5:1. Данный процесс осуществляется стереоспецифически с инверсией хирального центра.

Карбоновую кислоту согласно изобретению (R₁ и R₂ означают водород) получают путем гидролиза соответствующего сложного эфира, осуществляемого известными приемами. Гидролиз обычно осуществляется путем обработки сложных эфиров известными основаниями в среде инертных растворителей, причем обычно сперва образуются соли карбоновой кислоты, которые затем путем обработки кислотой можно переводить, чаще всего на второй стадии, в свободную карбоновую кислоту формулы (I).

Для осуществления гидролиза можно использовать известные основания, предпочтительно гидроокиси щелочных или щелочно-земельных металлов, например гидроокись лития, натрия, калия или бария, или карбонаты щелочного металла, например карбонат натрия или калия или бикарбонат натрия, или алкоголяты щелочных металлов, например этилат натрия, метилат натрия, метилат калия, этилат калия или трет. бутилат калия. При этом особенно предпочтительными являются гидроокись натрия, гидроокись калия или гидроокись лития.

Пригодными растворителями для гидролиза являются вода или органические растворители, которые обычно используют для осуществления гидролиза. К ним относятся спирты например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол или бутанол, или простые эфиры, например тетрагидрофуран или диоксан, или диметилформамид или диметилсульфоксид. Предпочтительно используют простые эфиры, например тетрагидрофуран или диоксан. Также возможно использовать смеси указанных растворителей.

Гидролиз обычно осуществляют при 0-(+80)^оС, предпочтительно (+10)-(+60)^оС, при атмосферном давлении, однако, возможно осуществлять его при пониженном или повышенном давлении, например 0,5-5 бар.

При осуществлении гидролиза основание обычно используют в количестве 2-6 моль, предпочтительно 2-3 моль, на моль сложного диэтилового эфира.

Фосфорные соединения общей формулы (III) известны. Их можно получать, например, способом, описанным в патенте Великобритании N 2218416.

Альдегиды общей формулы (II) являются новыми. Их можно получать путем взаимодействия сульфенилхлорида общей формулы
(VI) где R₂' имеет вышеуказанное значение, с соединением общей формулы
R₅O-CH= CH-(CH₂)₂-COOR₁' (VII) где R₁' имеет вышеуказанное значение, R₅ означает алкил с 1-4 атомами углерода, предпочтительно метил или этил, или триметилсилил или трет.бутилдиметилсилил, в среде инертного растворителя и, в случае необходимости, в присутствии основания.

Пригодными растворителями являются углеводороды например бензол или толуол, простые эфиры, например простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, или хлорированные углеводороды, например метиленхлорид или хлороформ, или смеси указанных растворителей. Предпочтительно используют хлорированные углеводороды, например метиленхлорид.

Получение можно осуществлять в присутствии основания, например триэтиламина, диизопропиламина или пиридина, или карбоната натрия или калия.

Сульфенилхлорид формулы (VI) получают in situ путем взаимодействия соответствующего толуола с сульфурилхлоридом при (-78)-(+20)^оС, предпочтительно (-78)-(-20)^оС, при атмосферном давлении, однако, его можно осуществлять при пониженном или повышенном давлении.

Получение альдегидов можно описать следующим уравнением:
H₃CO COOCH₃
Так как соединения общей формулы (I) имеют хиральный центр и поэтому имеются в виде своих изомеров, чистые энантиомеры можно получать путем стереоспецифической трансформации соответствующих промежуточных хиральных соединений.

В качестве пригодного промежуточного хирального соединения используют предпочтительно (Z)-(4R)-гидроксил формулы
O_(CH₂)₄_O где R₁' имеет вышеуказанное для радикала R₁ значение за исключением водорода.

Изомеры формулы (IVa) являются новыми, и их можно получать реакциями, описываемыми с помощью следующих уравнений:
X
Реакция А
+ XCHA
X
H‗‗CH (CH₂)₂COOH __→ IVa
Реакция Б
⁺

XCH
XCH
XCH
XCH
XCH
XCH
XCH
Tos п-толилсульфонил,
ТНР тетрагидропиранил.

Реакция B
H₂CCH-OCH
X-C≡C-H + Y-(CHCOOR
X__ CH₂__C≡C(CH₂)₂COOR
X__ CH₂__C≡C)₂COOR IVa
Y=галоген ___OR, предп. __OCH₂CH₂COOAlk
Условия реакции А.

На первой стадии (А1) осуществляют реакцию пригодного фосфорного соединения формулы (III), предпочтительно пригодного бромида трифенилфосфония, с соединением формулы (VI) в присутствии основания, например бутиллития, в среде инертного растворителя, например углеводорода или другого, предпочтительно тетрагидрофурана или гексана, при (-20)-(+30)^оС, предпочтительно (-10)-(+10)^оС, в результате чего получают фуранон формулы (VII). На второй стадии (А2) фуранон формулы (VII) можно подвергать гидролизу с получением соединения общей формулы (IVб).

Стадию А2 осуществляют путем обработки гидроокисью щелочного металла, предпочтительно в среде смеси воды и смешивающегося с ней органического растворителя. Данную стадию можно осуществлять при (-20)- +100^оС, предпочтительно при +20^оС. Для получения соединений формулы (I) используют соединение формулы (IVб), в котором R₁ не означает водород. Такие соединения получают путем смешивания кислоты с неорганическим основанием и летучим низшим алкилгалогенидом в среде инертного растворителя. В качестве основания берут карбонат калия, а в качестве алкилгалогенида метилиодид и этилбромид. Их смешивают в мольном соотношении 1:2:5. Растворителем является диметилформамид, температура реакционной смеси предпочтительно составляет (+30)-(+40)^оС.

Соединения формулы (I) можно получать непосредственно из соединений формулы (VII), а именно путем их взаимодействия с анионом 4-меркаптобензойной кислоты, предпочтительно с тиолатом натрия. Последний получают путем обработки тиола натриевым и кислотным компонентами в среде пригодного растворителя при повышенной температуре. В качестве растворителя используют диметилформамид при 120^оС. Реагенты смешивают в эквимолярных количествах. Во время данной реакций происходит стереохимическая инверсия у хирального центра.

Условия реакции Б.

На первой стадии (Б1) фосфониевое соединение формулы (III), предпочтительно пригодную фосфониевую соль в присутствии основания, например бутиллития, в среде инертного растворителя, например углеводорода или простых эфиров или их смеси, например диоксана или тетрагидрофурана, подвергают взаимодействию с альдегидом формулы (VIII), причем температуру держат в пределах (-78)-(+20)^оС, предпочтительно (-40)-0^оС, в результате чего получают циклический ацеталь формулы (IX). На второй стадии (Б2) ацеталь формулы (IX) подвергают гидролизу в среде растворителя, например спирта, например метанола или этанола, или воды или диоксана, или их смеси, предпочтительно в среде метанола, в присутствии кислоты, например обычно используемой неорганической или органической кислоты, предпочтительно в присутствии уксусной кислоты, при 0-(+120)^оС, предпочтительно (+20)-(+80)^оС, в результате чего получают диол формулы (Х).

На третьей стадии (БЗ) первичную гидроксильную группу диола формулы (Х) известным образом защищают тозилом. Предпочтительно тозильную группу вводят в диол формулы (Х) путем взаимодействия с хлорангидридом п-толуолсульфокислоты в среде инертного растворителя, например галогенированного углеводорода, например метиленхлорида или пиридина, предпочтительно пиридина, при (-20)-(+60)^оС, предпочтительно 0-(+20)^оС. Получают соединение формулы (XI), которое на четвертой стадии у второй гидроксильной группы защищают путем с дигидропираном, в случае необходимости, в присутствии кислоты, например толуолсульфокислоты или уксусной кислоты, в среде инертных растворителей, например углеводородов, простых эфиров или галогенированных углеводородов, предпочтительно метиленхлорида или хлороформа, при (-20)- +60^оС, предпочтительно при 0-(+40)^оС, в результате чего получают соединение формулы (XII).

На пятой стадии (Б5) путем взаимодействия соединения формулы (XII) с иодидом натрия или калия в среде инертного растворителя, например ацетона, при 0-(+100)^оС, предпочтительно (+20)-(+80)^оС, тозильную группу заменяют иодом, в результате чего получают соединение формулы (XIII), которое на шестой стадии (Б6) в присутствии основания, например гидрида металла или бутиллитий, предпочтительно гидрида натрия, в среде инертного растворителя, например углеводородов, простых эфиров или диметилсульфоксида, предпочтительно диметилсульфоксида, при 0-(+150)^оС, предпочтительно (+20^о)-(+120)^оС, подвергают взаимодействию с малонатом формулы (XIV), в результате чего получают сложный диэфир формулы (XV), который на седьмой стадии (Б7) путем взаимодействия с хлоридом лития в среде диметилсульфоксида переводят в соединение формулы (XVI), с которого на последней стадии (Б8) снимают защитную группу путем гидролиза пригодной органической кислотой, например уксусной кислотой, в среде растворителя, например воды, спирта, например метанола или этанола, и уксусной кислоты, или их смеси, при (+20)-(+80)^оС, предпочтительно (+20)-(+60)^оС, в результате чего получают гидроксильное соединение формулы (IVб).

Условия реакции В.

На первой стадии (В1), представляющей собой реакцию Гриньяра, метоксиаллен формулы (XVII) подвергают взаимодействию с бромидом формулы (XVIII) в присутствии магния в среде простого эфира, например тетрагидрофурана. Получают пропин формулы (IX), который на второй стадии (В2) подвергают взаимодействию с производным янтарной кислоты формулы (ХХ) в среде инертного растворителя, например простого эфира или галогенированного углеводорода, предпочтительно тетрагидрофурана, в присутствии основания, например бутиллития, в случае необходимости, с добавлением соли металла, например хлорида цинка или бромида меди, при (-78)-(+40)^оС, предпочтительно (-40)-(+20)^оС. При этом получают соединение формулы (XXI), которое на третьей стадии (В3) в среде инертного растворителя, например тетрагидрофурана, восстанавливают до гидроксильного соединения (XXII). На четвертой стадии (В4) тройная связь соединения (XXII) стереоселективно восстанавливается до (Z)-двойной связи с получением спиртового соединения (IVa). Восстановление осуществляют путем каталитического гидрирования с использованием катализатора типа Линдлар в среде инертного растворителя, например этилацетата.

Хиральный альдегид формулы (VI) известен. Его можно получать известными методами из легко доступного хирального сырья (У.Равид, Р.М.Сильверстайн и Л. Р.Смит, Tetrahedron, N 34, с. 1449, 1978, Ц.Эгучи и А.Какута, Bull. Chem. Jap. N 47, с. 1704, 1974; Р.Э.Дулиттль, Дж.Дж.Тумлинсон, А.Т.Прово и Р.Р. Хит, J. Chem. Ecology, N 6, с. 473, 1980).

В качестве хирального сырья для получения альдегида формулы (VI) используют D-(или L-) глутаминовую кислоту.

Альдегид формулы (VIII) известен или его можно получать путем известных методов (М.Грауерт и др. Liebigs Ann. Chem. N 98, с. 552, 1986).

Предлагаемые соединения обладают фармакологической активностью, они являются антагонистами лейкотриена. По сравнению с известными антагонистами лейкотриена они имеют лучшие свойства [1 и 2]
Таким образом, предлагаемые соединения используют в терапевтических целях, для лечения болезней, связанных с лейкотриенами. К таким болезням относятся аллергические реакции легочной системы, в которых по имеющимся сведениям лейкотриены являются медиаторами бронхоспазма, например при аллергических заболеваниях легких, например приобретенной бронхиальной астме или промышленной астме, и при других воспалительных болезнях, например аллергических заболеваниях кожи, псориазе, повышенной чувствительности к определенным веществам, бронхите. Кроме того, предлагаемые соединения пригодны для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, например шока и ишемических заболеваний сердца, например инфаркта миокарда, церебро-сосудистых заболеваний, а также почечных болезней.

Для выявления фармакологических свойств способность новых соединений по связыванию с рецепторами оценивают путем определения их способности к замене связывания [³H-LTD₄] к мембране легких морской свинки.

Метод осуществления опыта.

Повышающиеся количества (10^-8-10^-5 моль) соединений общей формулы (I) инкубируют вместе с 0,8 нмоль ³H-LTD₄ и мембранами легких морской свинки (100-150 мкг белка) при 20^оС в течение 15 мин в буфере, состоящем из 10 ммоль L-цистеина и 1% полипептидов в 50 ммоль Трис HCl при рН 7,4. Инкубирование прекращают путем добавления ледяного Трис HCl (рН 7,4) и быстро фильтруют через фильтры марки Whatman GF/C, которые дважды промывают ледяным буфером. Все данные трехкратно проверяют.

Данные по связыванию с каждым фильтром (в распадах в минуту) определяют путем спектрометрии жидкостной сцинтилляции. Данные по связыванию в присутствии исследуемого соединения для каждой концентрации сравнивают с данными по связыванию в отсутствии исследуемого соединения и с данными по связыванию в присутствии 2 мкм LTD₄. Затем путем нелинейной регрессии подсчитывают кривую по замену мест связывания, в результате чего получают ту концентрацию, при которой было подавлено 50% заменяемых мест связывания (КТ₅₀). С помощью формулы Ченг и Присофф полученные данные преобразовывают в отрицательный логарифм способности исследуемого соединения к связыванию с рецептором (pKi).

pKi Log
При этом 0,8 нмоль является константой диссоциации для ³Н-LTD₄ в данных условиях, [³H-LTD₄] является точной концентрацией (в нмоль), используемой в данном опыте (также определено путем подсчета с помощью сцинтилляции).

Соединение примера 3 проявляет следующую активность:
pKi
[³H-LTD₄]
7,5
Изобретение также относится к фармацевтическим средствам, содержащим одно или несколько соединений общей формулы (I), или которые состоят из одного или несколько активных соединений формулы (I), а также содержат инертные, нетоксичные, фармацевтически переносимые вспомогатели и наполнители, и к способу получения этих средств.

Активные соединения формулы (I) обычно имеются в таких средствах в концентрации 0,1-99,5% предпочтительно 0,5-95% от веса общей смеси.

Кроме активных соединений формулы (I) фармацевтические средства могут содержать и другие фармацевтически активные соединения.

Эти фармацевтические средства можно получать известными методами, например, с применением вспомогательных веществ или носителей.

Для достижения желаемого результата выгодно давать активное(ые) вещество(а) формулы (I) в общем количестве примерно 0,03-30 мкг/кг, предпочтительно примерно до 5 мг на 1 кг веса пациента в течение 24 ч, в случае необходимости, в виде несколько отдельных доз.

Отдельная доза содержит активное(ые) вещество(а) предпочтительно в количестве 0,01-10 мг, особенно предпочтительно 0,1-1,0 мг на 1 кг веса тела. Однако, в некоторых случаях может быть выгодным отступать от указанных доз в зависимости от вида и веса пациента, от индивидуального поведения относительно лекарственного средства, вида и степени болезни, вида средства и дачи и момента или промежутков дачи средства.

П р и м е р 1 (Способ А).

1а) Сложный метиловый эфир 5-метоксипент-4-енкарбоновой кислоты.

Н₃СО-СН=СН-(СН₂)₂-СООСН₃
34,3 г (0,1 моль) хлорида метоксиметилтрифенилфосфония суспендируют в 100 мл сухого тетрагидрофурана и в атмосфере аргона охлаждают до -78^оС. Добавляют 75 мл (0,1 моль) раствора н-бутиллития в гексане и раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры. После охлаждения до -78^оС добавляют 12,1 г (0,0105 моль) сложного метилового эфира 4-оксобутановой кислоты в 50 мл тетрагидрофурана. Раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры, затем выливают в воду и дважды экстрагируют простым эфиром. Эфирные экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и сгущают в вакууме. Полученный продукт подвергают хроматографии на наполненной 250 г силикагелем колонке с использованием в качестве элюента 1 л смеси простого эфира и гексана в соотношении 1:1, в результате чего получают светло-желтую жидкость, содержащую и простые (Z)-енольные эфиры, и простые (Е)-енольные эфиры.

Выход: 9,2 г (64% теории).

ЯМР (CDCl₃, 60 МГц), 2,3 [4] с 3,42 (основной след), 3,50 (небольшой след) [3] с, 3,6 [3] с, 4,0-5,0 [1] м, 5,4-7,0 [1] м.

1б) Сложный метиловый эфир 4-(4-метоксикарбонилфенилтио)-5- оксопентанкарбоновой кислоты.

4,6 г (13,8 ммоль) дисульфида 4,4'-бискарбометоксидифенила растворяют в 100 мл сухого дихлорметана и в атмосфере аргона охлаждают до -78^оС. Добавляют 1,1 мл (13,8 ммоль) сульфурилхлорида и раствор оставляют нагреваться до -10^оС, затем опять охлаждают до -78^оС. Добавляют 3,96 г (27,6 ммоль) сложного метилового эфира 5-метоксипент-4-енкарбоновой кислоты. После нагревания до комнатной температуры раствор выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и сгущают, в результате чего получают оранжевое масло, которое растворяют в смеси простого эфира и петролейного эфира. Оставляют стоять при -20^оС в течение ночи, причем осаждается дисульфид в виде кристаллов, которые выделяют путем фильтрации. Фильтрат подвергают хроматографии на 200 г силикагеля (элюент:смесь простого и петролейного эфира в соотношении 1:2), причем выходит сперва дисульфид, а затем целевой альдегид в виде желтого масла.

Выход: 3,9 г (47% теории).

Значение R_f 0,40 (простой эфир).

ЯМР (CDCl₃, 60 МГц): 2,15 [2] дт, J 1 Гц, 2,50 [2] т, J 6 Гц, 3,35 [1] д, J 3 Гц, 3,60 [3] c, 7,25 [2] д, J 8 Гц, 9,32 [1] д, J 3 Гц.

1в) Сложный метиловый эфир 4-(4-метоксикарбонилфенилтио)-7-(4-[4- феноксибутокси]фенил-гепт-5(Z)-енкарбоновой кислоты

20,6 г (33,6 ммоль) бромида 2-(4-[4-феноксибутокси]фенил) этилтрифенилфосфония суспендируют в 150 мл сухого тетрагидрофурана и в атмосфере аргона добавляют 21 мл (33,6 ммоль) н-бутиллития в гексане. Перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, затем охлаждают до -78^оС. Добавляют 9,1 г (30,7 ммоль) сложного метилового эфира 4-(4- метоксикарбонилфенилтио)-5-оксопентанкарбоновой кислоты в 50 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор нагревают до комнатной температуры, затем выливают в воду и дважды экстрагируют простым эфиром.

Эфирные экстракты промывают насыщенным хлоридом натрия, затем сушат и сгущают в вакууме, в результате чего получают коричневое масло. Полученный продукт подвергают флеш-хроматографии на 200 г силикагеля с использованием в качестве элюента смеси простого эфира и гексана в соотношении 1:1, причем получают 10,4 г сырого продукта.

В результате кристаллизации из смеси этилацетата и гексана получают 2,97 г игольков с точкой плавления 63-64^оС. Остаток подвергают жидкостной хроматографии при среднем давлении на 300 г силикагеля (элюент:простой эфир и гексан в соотношении 15:85). В результате повторной кристаллизации очищенного продукта получают еще 3,34 г целевого продукта с точкой плавления 62-63^оС.

Выход: 37,5% теории.

Значение R_f: 0,16 (смесь простого эфира и гексана в соотношении 1:2).

Условия жидкостной хроматографии под давлением: время пребывания 12, 30 мин, материал Lichrosorb RP-18 величиной зерен 7 мкм, слои 25 х 4 мм, элюент: смесь ацетонитрила и воды в соотношении 90:10, подаваемая в количестве 1 мл/мин, 280 нм.

ЯМР (CDCl₃, 60 МГц): 1,8-2,2 [6] м, 2,46 [2] т, J 7 Гц, 3,17 [2] д, J 7 Гц, 3,61 [3] c, 3,62 [1] т, J 5 Гц, 3,85 [3] c, 3,9-4,1 [4] м, 5,1-5,7 [2] м, 6,6-7,0 [7] м, 7,1-7,3 [2] м, 7,35 [2] д, J 8 Гц, 7,85 [2] д, J 8 Гц.

1г) 4-(4-метоксикарбонилфенилтио)-7-(4[4-феноксибутокси] фенил) гепт-5(Z)-енкарбоновая кислота
CH₂__CH=CCH₂)₂__COOH
2,97 г (5,4 ммоль) сложного метилового эфира 4-(4-метоксикарбонилфенилтио)-7-(4-[4-феноксибутокси] фенил) гепт-5(Z)-енкарбоновой кислоты растворяют в 60 мл тетрагидрофурана и вместе с 5,0 г (0,2 моль) гидроокиси лития в 30 мл воды в атмосфере аргона размешивают в течение 64 ч. Органический растворитель удаляют в вакууме и водный раствор подкисляют добавлением 1 М соляной кислоты. Полученный белый осадок собирают путем фильтрации, промывают водой и сушат в вакууме в течение ночи, в результате чего получают 2,61 г белого порошка с точкой плавления 151-153^оС.

Выход: 92,6% теории.

УФ-спектр (метанол): λ_макс 278,9 нм, ε 8800.

Условия жидкостной хроматографии под давлением: время пребывания 3,92 мин, материал Lichrosorb RP-18 величиной зерен 7 мкм, слои 25 х 4 мм, элюент: смесь ацетонитрила, воды и уксусной кислоты в соотношении 90:10:0,1, добавлением аммония доведенная до значения рН 5,6 и подаваемая в количестве 1,0 мл/мин, 280 нм.

ЯМР (CDCl₃/CD₃OD, 60 МГц): 1,8-2,1 [6] м, 2,35 [2] т, J 6 Гц, 2,47 [2] т, J 6 Гц, 3,1 [2] д, J 7 Гц, 3,8-4,1 [5] м, 5,1-5,7 [ м, 6,6-7,0 [7] м, 7,1-7,3 [2] м, 7,36 [2] д, 7,85 [2] д, J 8 Гц.

П р и м е р 2 (Вариант Б).

2а) (R)- γ-бутиролактон-γ -карбоновая кислота
HO₂C
Данную кислоту получают из R-глутаминовой кислоты известным из литературы методом. Соединение получают в виде твердого вещества с точкой плавления 65-67^оС.

[ α]_D 13^о (из этанола; с 1).

ЯМР (d6-ацетон, 60 МГц): 2,1-2,9 [4] м, 4,9-5,2 [1] м, 9,85 [1] c.

2б) Хлорангидрид R- γ--бутиролактон- γ-карбоновой кислоты
ClOC
(R)-γ -бутиролактон-γ -карбоновую кислоту обрабатывают или оксалилхлоридом или тионилхлоридом, а именно известным методом, в результате чего получают соответствующий хлорангидрид кислоты в виде бесцветной жидкости с точкой кипения 106-109^оС (при 0,85 мбар).

[ α]_D 55^о (из бензола, с 1).

ЯМР (CDCl₃, 60 МГц): 2,2-3,2 [4] м, 5,1-5,35 [1] м.

2в) (R)- γ -бутиролактон-γ -карбоксиальдегид
OHC
В результате обработки хлорангидрида (R)-γ -бутиролактон- γ -карбоновой кислоты водородом в присутствии катализатора, например палладия на сульфате бария, и в присутствии 1,1,3,3-тетраметилтиомочевины, получают соответствующий альдегид в виде бесцветного масла с точкой кипения 86-89^оС (при 0,4 мбар).

ЯМР (CDCl₃, 60 МГц): 2,2-2,8 [4] м, 4,75-5,05 [1] м, 9,75 [1] c.

2г) (R)-5-(3-(4-[4-феноксибутокси] фенил)проп-1(Z)-енил)-дигидро- 2(3Н)-фуранон

155 г (0,25 моль) бромида 2-(4-[4-феноксибутокси]фенил) этилтрифенилфосфония растворяют в 1,75 л горячего сухого тетрагидрофурана. Затем охлаждают до 25-30^оС и в атмосфере аргона добавляют 100 мл (0,25 моль) н-бутиллития в гексане. Сразу же охлаждают до 0^оС и добавляют 32 г (0,28 моль) R- γ -бутиролактон-γ -карбоксиальдегида в 75 мл сухого тетрагидрофурана. По истечении 15 мин при 0^оС реакционную смесь подают в 500 мл насыщенного хлорида аммония и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают насыщенным хлоридом натрия, отделяют и сушат над сульфатом магния, а затем сгущают в вакууме. Сырой продукт поглощают в 400 мл метанола и дают кристаллизоваться при 0^оС. В результате получают 50,5 г целевого соединения, содержащего примерно 10% Е-изомера, в виде белого твердого вещества с точкой плавления 74-77^оС.

Выход: 55,2% теории.

[α_D 42,3^оС (из хлороформа; с 1,3).

Условия жидкостной хроматографии под давлением: время пребывания 24 мин, материал Chiral Cel OD, элюент: смесь этанола и гексана в соотношении 30:70, подаваемая в количестве 9,5 мл/мин, 270 нм.

ЯМР (CDCl₃, 60 МГц): 1,65-2,7 [8] м, 3,35 [2] д, J 6 Гц, 3,7-4,2 [4] м, 5,0-5,95 [3] м, 6,6-7,45 [9] м.

2д) 4(R)-окси-7-(4-[4-феноксибутокси] фенил)-гепт-5(Z)- енкарбоновая кислота

17,5 г (47,9 ммоль) (R)-(3-(4-[4-феноксибутокси] фенил)пропт-1-(Z) енил)дигидро-2(3Н)-фуранона растворяют в 100 мл сухого тетрагидрофурана и добавляют 14 г (0,25 моль) гидроокиси калия в 400 мл воды. После перемешивания при комнатной температуре в течение 17 ч добавляют 500 мл этилацетата, затем добавлением 1 М соляной кислоты подкисляют до значения рН 1. К этилацетатной фазе добавляют еще 100 мл этилацетата, затем повторно экстрагируют водную фазу, этилацетатную фазу дополнительно промывают насыщенным хлоридом натрия, отделяют, сушат над сульфатом магния и сгущают в вакууме. В результате кристаллизации из смеси хлороформа и гексана в соотношении 3:1 получают 15 г белого твердого вещества с точкой плавления 105-107^оС.

Выход 82% теории.

[ α]_D + 14,4^o (из хлороформа; с 2).

ЯМР (CDCl₃ + d₆ ДМСО, 60 МГц): 1,6-2,1 [6] м, 2,4 [2] т, J 7 Гц, 3,35 [2] д, J 6 Гц, 3,8-4,2 [4] м, 4,3-4,8 [1] м, 5,5-5,7 [2] м, 6,6-7,4 [9] м.

2е) Сложный этиловый эфир 4(R)-окси-7-(4-[4-феноксибутокси] фенил-гепт-5-(Zг)-енкарбоновой кислоты

20,8 г (54 ммоль) 4(R)-окси-7-(4-[4-феноксибутокси]-л)-гепт-5- (Z)-енкарбоновой кислоты, 15,2 г (112 ммоль) безводного карбоната калия и 20 мл (270 ммоль) бромэтана в 200 мл сухого диметилформамида нагревают при 35^оС в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют, фильтрат разбавляют 400 мл водой и экстрагируют 700 мл этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным хлоридом натрия, отделяют, сушат над сульфатом магния и сгущают в вакууме. Выход 97% теории.

[α_D + 16,1^oC (из хлороформа; с 1).

Условия жидкостной хроматографии под давлением: время пребывания 15,6 мин, материал Chiral Cel OD, элюент: смесь этанола и гексана в соотношении 30:70, подаваемая в количестве 0,5 мл/мин, 270 мм.

ЯМР (CDCl₃, 60 МГц): 1,22 [3] т, J 7 Гц, 1,8-2,1 [6] м, 2,3-2,5 [2] м, 2,85 [1] д, J 4 Гц, 3,35 [2] д, J 6 Гц, 3,9-4,1 [4] м, 4,1 [2] к, J 7 Гц, 4,4-4,8 [1] м, 5,4-5,8 [2] м, 6,7-7,4 [9] м.

2ж) Сложный этиловый эфир 4(S)-(4-метоксикарбонилфенилтио)-7-(4- [4-феноксибутокси]фенил)-гепт-5(Z)-енкарбоновой кислоты

20,6 г (50 ммоль) сложного этилового эфира 4(R)-окси-7-(4-[4- феноксибутокси] фенил)-гепт-6-(Z)-енкарбоновой кислоты, 33,4 г (100 ммоль) дисульфида 4,4'-бискарбометоксидифенила и 20 мл (250 ммоль) сухого пиридина в 400 мл сухого ацетонитрила охлаждают до 0^оС. Затем медленно добавляют 25 мл (100 ммоль) трибутилфосфина. Реакционную смесь размешивают при 0^оС в течение 3 ч, затем добавляют 50 мл толуола, и смесь сгущают в вакууме. Полученную смесь разбавляют добавлением 100 мл толуола, сгущают в вакууме и осаждают добавлением 300 мл метанола, в результате чего получают белый осадок, который собирают путем фильтрации. В результате кристаллизации из смеси этилацетата и гексана в соотношении 1:4 получают 19,2 г белого твердого вещества с точкой плавления 90,5-91^оС.

Выход: 66% теории.

[α_D + 42,9^о (из хлороформа. с 1,1).

ЯМР (CDCl₃, 60 МГц): 1,21 [3] т, J 7 Гц, 1,8-2,2 [6] м, 2,3-2,5 [2] м, 3,2 [2] д, J 6 Гц, 3,85 [3] c, 3,9-4,1 [4] м, 4,10 [2] к, 4,0-4,2 [1] м, 5,1-5,8 [2] м, 6,7-7,0 [7] м, 7,1-7,4 [2] м, 7,48 [2] д, J 9 Гц, 7,89 [2] д, J 8 Гц.

2з) 4(S)-(4-карбоксифенилтио)-7-(4-[4-феноксибутокси] фенил)-гепт- 5(Z)-енкарбоновая кислота

Метод I. 11,53 г (20 ммоль) сложного этилового эфира 4(S)-(4- метоксикарбонилфенилтио)-7-(4-[4-феноксибутокси] фенил)- гепт-5- (Z)-енкарбоновой кислоты растворяют в 200 мл тетрагидрофурана и 100 мл воды и вместе с 8,2 г (200 ммоль) моногидрата гидроокиси лития размешивают в течение 40 ч. Тетрагидрофуран удаляют в вакууме, и раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой, в результате чего получают белый осадок, который собирают путем фильтрации, промывают водой и сушат в вакууме в течение ночи. Затем выкристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана в соотношении 3:1 и получают 10,17 г белого твердого вещества с точкой плавления 147-149^оС.

Выход: 97,5% теории.

[α_D + 33,0^o (из ацетона; с 1).

Метод II. 5,76 г (0,24 моль) гидрида натрия суспендируют в 200 мл сухого диметилформамида и медленно добавляют 18,48 г (0,12 моль) 4-меркаптобензойной кислоты в 100 мл сухого диметилформамида. Полученную смесь нагревают при 100^оС и добавляют 36,6 г (0,1 моль) (R)-5-(3-(4-[4-фе- ноксибутокси]фенил)-проп-1-(Z)-енил) дигидро-2-(3Н)-фуранона в 100 мл сухого диметилформамида. Реакционную смесь нагревают при 120^оС в течение 4 ч, затем выливают в 4 л 0,2 М соляной кислоты. Получаемый осадок собирают, тщательно промывают водой и сушат в вакууме, в результате чего получают 51 г сырого продукта, который кристаллизуют из этанола с получением целевого продукта.

4(S)-(4-карбоксифенилтио)-7-(4-[4-феноксибутокси] фенил)-гепт- S(Z)-енкарбоновая кислота в виде динатриевой соли.

89 мг (0,17 ммоль) 4(S)-(4-карбоксифенилтио)-7-(4-[4- феноксибутокси] фенил)-гепт-5(Z)-енкарбоновой кислоты разбав- ляют в 343 мкл 1 М гидроокиси натрия и полученный раствор сушат вымораживанием, в результате чего получают 100 мг белого твердого вещества с точкой плавления > 260^оС.

Выход: 100% теории.

[α_D + 44,1^o (из диметилсульфоксида; с 0,54).

П р и м е р 3 (Реакция А).

3а) (Z)-[2S]-2-(3-[4-феноксибутокси]фенил)-1,4-диоксаспиро[4,5] декан

37,1 г (60,8 ммоль) бромида 2-[4-(4-феноксибутокси)фенил] этилтрифенилфосфония суспендируют в 300 мл сушенного тетрагидрофурана, полученную смесь в атмосфере аргона охлаждают до -30^оС. При данной температуре и при размешивании добавляют соответствующее количество (38 мл) 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане и избыток 4 мл (первые 4 мл не приводят к получению остающегося оранжевого цвета суспензии). Почти прозрачный, интенсивно оранжевый раствор размешивают при данной температуре в течение еще 30 мин, затем охлаждают до -78^оС. Затем каплями добавляют 8,64 г (50,8 ммоль) R-циклогексилиденглицеральдегида, растворенного в 90 мл тетрагидрофурана. Перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин, затем реакционную смесь в ледяной/водяной ванне оставляют нагреваться до 0^оС. По истечении 15 мин при 0^оС получаемую суспензию выливают примерно в 100 мл гексана и обрабатывают ледяной водой. После декантирования и фильтрации слизистого остатка органическую фазу отделяют и сушат над сульфатом натрия. При упаривании растворителя начинается осаждаться трифенилфосфиноксид, который отделяют путем фильтрации. Объем фильтрата дальше уменьшают на ротационном испарителе, и остаток подвергают флеш-хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси толуола и этилацетата в соотношении 60:1. Путем упаривания целевое соединение получают в виде кристаллизующего масла.

Выход: 18,3 г (85%).

Значение R_f(SiO₂, смесь толуола и этилацетата в соотношении 20:1):0,30.

3б) Z-[2S]-5-[4-(4-феноксибутокси)фенил]-3-пентен-1,2-диол

214 г (0,51 моль) соединения примера 3а) вместе с 400 мл 60%-ной (по объему) уксусной кислоты размешивают в 1,2 л метанола при 60^оС в течение 60 ч, причем соединение полностью растворяется. После охлаждения получаемый осадок отфильтровывают, промывают смесью метанола и воды в соотношении 8:1 и водой, а затем сушат. Из маточных растворов выделяют вторую перерабатываемую фракцию. Обе фракции упаривают, и остаток опять поглощают в 170 мл метанола и 60 мл 60%-ной уксусной кислоты. Получаемую смесь размешивают при 60^оС в течение ночи, затем дополнительно обрабатывают вышеописанным методом. Объединенные осадки выкристаллизовывают из этилацетата. На следующей стадии используют фракции, имеющие точку плавления 110^оС и [α]_D²⁰ (хлороформ; с 1) > 12,
Выход: 113 г (65%).

Точка плавления 112,5^оС.

[ α]_D²⁰ (хлороформ; с 1,01) 13,3.

3в) Z-[2S]-5-[4-(4-феноксибутокси)фенил]-1-тозилокси-3-пентен-2- ол

2,10 г (6,13 ммоль) соединения примера 3б) растворяют в 30 мл пиридина и в ледяной/водяной ванне охлаждают до 0^оС. Добавляют 1,16 г (6,13 ммоль) п-толуолсульфонилхлорида и несколько кристаллов N,N-диметил-4-аминопиридина, и получаемую смесь размешивают при указанной температуре в течение нескольких дней. Добавляют еще 0,22 г (1,16 ммоль) п-толуолсульфонилхлорида и размешивают в течение ночи, затем реакцию прекращают, несмотря на неполную конверсию (контроль путем тонкослойной хроматографии с использованием в качестве элюента смеси толуола и этилацетата в соотношении 1:1).

Добавляют немного льда, растворитель упаривают в вакууме и остаток несколько раз поглощают в толуоле и опять уменьшают его объем. Получаемый остаток растворяют в этилацетате, трижды промывают водой, сушат над сульфатом натрия, и растворитель упаривают. Получаемый сырой продукт очищают путем флеш-хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси толуола и этилацетата в соотношении 5:1.

Выход: 2,44 г (80%) целевого соединения в виде кристаллизующего масла.

Значение R_f (SiO₂, смесь толуола и этилацетата в соотношении 3:1):0,40.

3г) Z-[4S] -1-[4-(4-феноксибутокси)фенил]-4-тетрагидропиран-2- илокси-5-тозилокси-2-пентен

11 г (22 ммоль) соединения примера 3в) в 150 мл дихлорметана обрабатывают 2,0 мл (22 ммоль) дигидропирана и 0,33 г п-толуолсульфоновой кислоты. Размешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем осуществляют контроль путем тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси толуола и этилацетата в соотношении 5:1. Добавляют еще 0,40 мл (4,4 ммоль) дигидропирана и продолжают перемешивать в течение ночи. Не достигается полной конверсии. Реакционную смесь несколько раз промывают 10% -ным водным бикарбонатом натрия, сушат над сульфатом натрия, и растворитель упаривают в вакууме. В результате трехкратной кристаллизации из простого эфира получают 4,0 г (29%) целевого соединения.

Из маточных растворов путем хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси толуола и этилацетата в соотношении 40:1 получают еще 4,7 г (34% общий выход 63%) целевого продукта вместе с примерно 1,7 г (примерно 15%) исходного соединения.

Значение R_f (SiO₂, смесь толуола и этилацетата в соотношении 20:1): примерно 0,21, два изомера.

3д) Z-[4S] -1-иодо-1-[4-(4-феноксибутокси)фенил]-4-тетрагидропиран 2-илокси-2-пентен

4,7 г (7,7 ммоль) соединения примера 3г) растворяют в ацетоне, добавляют 1,7 г (11 моль) безводного иодида натрия и нагревают с обратным холодильником в течение ночи (контроль путем тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси толуола и этилацетата в соотношении 10: 1). Еще раз добавляют то же самое количество иодида натрия и продолжают нагревать в течение 60 ч, добавляют еще 4 г иодида натрия и нагревают с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения растворитель упаривают, остаток поглощают в этилацетате, и получаемую суспензию промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, растворитель упаривают в вакууме, и получаемый сырой продукт подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента толуола.

Выход: 3,0 г (74%).

Значение R_f (SiO₂, смесь толуола и этилацетата в соотношении 10:1): примерно 0,42, два изомера.

3е) Сложный диметиловый эфир Z-[2R]-(5-[4-(4-феноксибутокси) фенил]-2-(тетрагидропиран-2-илокси)-3-пентенил)-пропанди-карбоновой кислоты

К суспензии 0,129 г (4,28 ммоль) гидрида натрия (80%-ном в белом масле) в 4 мл ДМСО каплями добавляют 0,495 мл (4,33 ммоль) диметилмалоната. После прекращения сперва интенсивного образования газа реакционную смесь нагревают при 50^оС и добавляют 1,95 г (3,64 ммоль) соединения примера 3д), растворенного в 8 мл ДМСО. Затем реакционную смесь нагревают при 120^оС примерно в течение 30 мин (контроль путем тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси толуола и этилацетата в соотношении 20: 1). После охлаждения добавляют ледяную воду, и смесь несколько раз экстрагируют простым эфиром. Объединенные органические фазы трижды промывают водой и солевым раствором, затем сушат над сульфатом натрия. В результате упаривания простого эфира получают сырой продукт, который очищают путем флеш-хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси толуола и этилацетата в соотношении 40:1.

Выход: 1,40 г (71%).

Значение R_f (SiO₂, смесь толуола и этилацетата в соотношении 5:1):
Изомер А: 0,57,
изомер Б: 0,54.

3ж) Сложный метиловый эфир Z-[4S] -7-[4-(4-феноксибутокси)фенил] 4-(тетрагидропиран-2-илокси)-5-гептенкарбоновой кислоты

1,4 г (2,6 ммоль) соединения примера 3е) в 15 мл ДМСО вместе с 0,22 г (5 ммоль) хлорида лития и 46 мкл (2,6 ммоль) воды нагревают при 140^оС в течение 12 ч (контроль путем тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси петролейного эфира и этилацетата в соотношении 5:1). После охлаждения до комнатной температуры добавляют ледяную воду, смесь несколько раз экстрагируют простым эфиром. Объединенные эфирные слои промывают водой и солевым раствором, затем сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха. Получаемый сырок продукт очищают путем хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси петролейного эфира и этилацетата в соотношении 10:1.

Выход: 0,77 г (62%).

Значение R_f (SiO₂, смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 5:1): примерно 0,15, два изомера.

3з) Сложный метиловый эфир Z-[4R]-4-окси-7-[4-(4-феноксибутокси) фенил] -5-гептенкарбоновой кислоты

0,344 г (0,713 ммоль) соединения примера 3ж) суспендируют в 10 мл 60%-ной (по объему) уксусной кислоты, содержащей несколько капель метанола, и нагревают при 50^оС. По истечении 45 мин большая часть соединения растворена, и конверсия почти окончена (контроль путем тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси толуола и этилацетата в соотношении 5: 1). После разбавления водой и повторного экстрагирования простым эфиром объединенные органические слои промывают водой и солевым раствором, затем сушат над сульфатом натрия. После упаривания растворителя в вакууме остаток повторно поглощают в толуоле и опять упаривают досуха. Получаемый сырой продукт очищают путем хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси толуола и этилацетата в соотношении 20:1.

Выход: 0,207 г (73%).

Значение R_f (SiO₂, смесь толуола и этилацетата в соотношении 5:1):0,15.

Точка плавления 59,5^оС.

[α_D²⁰ 12,3 (с 1,0 в хлороформе).

3и) Сложный метиловый эфир Z-[4S]-4-(метоксикарбонилфенилтио)-7- [4= (4-феноксибутокси)фенил]-5-гептенкарбоновой кислоты

6,71 г (16,8 ммоль) соединения примера 3з) и 11,2 г (33,6 ммоль) сложного диметилового эфира 4,4'-дисульфандиилдибензойной кислоты перемешивают примерно в 120 мл сушенного пиридина в атмосфере аргона. При комнатной температуре каплями добавляют 6,8 г (8,4 мл, 34 ммоль) три-н-бутилфосфина, и получаемый оранжево- желтый раствор продолжают перемешивать в течение 3 ч. Добавляют еще 1,6 г (7,9 ммоль) три-н-бутилфосфина и продолжают перемешивать в течение ночи. После упаривания растворителя в вакууме остаток поглощают в толуоле, и получаемый раствор опять сгущают досуха. Получаемый сырой продукт очищают путем хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси толуола и этилацетата в соотношении 200:1 с последующей кристаллизацией из метанола. Выход: 5,56 г (60%).

Чистота 96% (жидкостная хроматография под давлением).

Значение R_f (SiO₂, смесь толуола и этилацетата в соотношении 20:1):0,28.

Точка плавления 89^оС.

[ α]_D²⁰ 43,6 (с 0,505 в хлороформе).

3й) Z-[4S] -4-(4-карбоксифенилтио)-7-[4-(4-феноксибутокси)-фенил] 5-гептенкарбоновая кислота

0,40 г (0,73 ммоль) соединения примера 3и) в 20 мл тетрагидрофурана вместе с 3,4 мл 1 N гидроокиси натрия нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч (контроль путем тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента толуола и этанола в соотношении 1:1). После охлаждения получаемую смесь подкисляют добавлением 1 N соляной кислоты и несколько раз экстрагируют этилацетатом. Органические слои промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом магния и упаривают досуха на ротационном испарителе. Получаемую дикарбоновую кислоту (0,37 г, 98%) растворяют в этилацетате, осаждают путем добавления н-гексана и сушат в вакууме.

Выход: 0,33 г (87%).

Значение R_f (SiO₂, смесь толуола и этанола в соотношении 5:1):0,25.

Точка плавления 146^оС.

[ α]_D²⁰ 32,8 (с 0,94, из ацетона).

Чистоту энантиомера проверяют после переэтерификации диазометаном путем жидкостной хроматографии под давлением на неподвижном хиральном слое (Chiralcel OC, элюент:смесь н-гексана и 2-пропанола в соотношении 80:20, подаваемая в количестве 1,5 мл/мин при 32 бар, t_R 17,5 мин, рацемат: t_R 14,5 мин, 17,5 мин). Динатриевую соль получают путем растворения дикарбоновой кислоты в тетрагидрофуране, обработки теоретическим объемом 1 N гидроокиси натрия, разбавления водой, упаривания органического растворителя в вакууме и лиофилизации.

Выход: количественный.

П р и м е р 4 (Реакция Б).

4а) 4-(4-феноксибутокси)фенилбромид

Смесь 500 г (2,89 моль) 4-бромфенола, 661,8 г (2,89 моль) 4-феноксибутилбромида и 400 г (2,89 моль) карбоната калия в 3 л изопропанола нагревают с обратным холодильником в течение 40 ч. Получаемую смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, и осадок тщательно промывают водой. Сушат в вакууме и кристаллизуют из смеси метанола и хлороформа (600 г в 2 л метанола и 400 мл хлороформа), в результате чего получают 900 г (97%) белых кристаллов с точкой плавления 79^оС.

4б) 1-метокси-аллен
Н₃СО-СН=С=СН₂
25 г (0,20 моль) трет.бутилата калия подают в круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, капельной воронкой и термометром. При перемешивании каплями добавляют 154 г (2,2 моль) простого пропаргилметилового эфира, и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. После падения температуры кипения до 50^оС смесь охлаждают и дефлегматор заменяют перегонным аппаратом. Получаемый продукт быстро перегоняют, и получают 148 г (95%) целевого продукта с точкой кипения 50^оС.

4в) 3-[4-(4-феноксибутокси)фенил]-пропин

В круглодонную колбу емкостью 2 л, снабженную капельной воронкой, механической мешалкой и термометром, подают 24 г (1 моль) частиц магния. Добавляют 200 мл свежедистиллированного тетрагидрофурана, и в колбе воздух вытесняют аргоном. После добавления 0,5 мл дибромэтана медленно добавляют раствор 321 г (1 моль) феноксибутилоксифенилбромида в 1 л свежедистиллированного тетрагидрофурана так, что внутренняя температура не выходит за пределы 50-60^оС. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлаждают до 0^оС и осторожно добавляют к суспензии 14,4 г (0,1 моль) бромида меди в 500 мл тетрагидрофурана и 70 г (1 моль) метоксиаллена, причем температуру держат ниже 5^оС. Размешивают при 0^оС в течение 1 ч, затем реакционную смесь выливают в 2 л 10%-ного водного хлорида аммония, водный слой дважды экстрагируют простым эфиром, и объединенные органические слои промывают 10% -ным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. В результате кристаллизации из смеси гексана и простого эфира получают 98 г (71%) кристаллического продукта чистотой 90%
ЯМР (250 МГц, CDCl₃): δ 1,95 (м; 4Н, ССН₂СН₂С), 2,15 (т, J 3Н; 1Н; С= С-Н), 3,55 (д, J 3 Гц; 2Н, Ar-CH₂-C=C), 4,00 (м; 4Н, ОСН₂), 6,82-7,00 (м; 5Н, Ar-H), 7,30-7,45 (м; 4Н, Ar-H).

4г) Сложный метиловый эфир 7-[4(4-феноксибутокси)фенил]-4-окса- гепт-5-инкарбоновой кислоты

К раствору 100 г (0,321 моль) соединения примера 4,в, имеющего чистоту 90% в 1 л сухого тетрагидрофурана при -40^оС и в атмосфере аргона осторожно добавляют 142 мл (0,357 моль) н-бутиллития в концентрации 2,5 N в гексане. Охлаждающую ванну убирают, размешивают в течение 10 мин, и затем добавляют 393 мл 1 М хлорида цинка в простом эфире (0,393 моль), причем температуру держат ниже 0^оС. Добавляют 65 мл хлорангидрида сложного монометилового эфира янтарной кислоты, и полученную смесь размешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем несколько раз экстрагируют насыщенным водным раствором хлорида аммония, органические слои упаривают, растворяют в ацетонитриле и экстрагируют гексаном в течение ночи. Ацетонитрильный слой сгущают и подвергают флеш-хроматографии на 2 кг двуокиси кремния с использованием в качестве элюента смеси гексана и простого эфира в соотношении 1:1. Получают 54,5 г (43% в пересчете на прореагировавший ацетилен) ацетиленкетона в виде аморфного желтого порошка.

Точка плавления: 62^оС.

МС (изобутан) e/m 395 (100% М⁺ + 1), 363 (10% 395-метанол).

Лучшего выхода достигают путем непосредственной реакции вышеуказанной соли лития с ангидридом монометилового эфира янтарной кислоты, который можно получать следующим образом.

Смесь 750 г ангидрида янтарной кислоты и 246 г метанола размешивают и медленно нагревают до получения прозрачного раствора. Нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, перегоняют в вакууме с использованием дистилляционной колонки марки Вигрье. Первую фракцию (ангидрид янтарной кислоты, который быстро твердеет в охладительном аппарате) удаляют. Получают прозрачное, бесцветное масло с точкой кипения 170^оС (при 2 мбар).

Выход: 692 г (74%).

4д) Сложный метиловый эфир 4-(R)-7-[4-(4-феноксибутокси)фенил] 4-ол-5-гептинкарбоновой кислоты

7,35 г (+)-( α)-пинена (54 ммоль, е.е. > >98%) добавляют к 100 мл 9-борабицикло[3.3.1] нонана (0,5 М в тетрагидрофуране, 50 ммоль), и полученный раствор в атмосфере инертного газа нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. К охлаждаемому раствору добавляют 12,5 г (31 ммоль) соединения примера 4 г), раствор упаривают в вакууме примерно до одной трети первоначального объема, и размешивают при комнатной температуре в течение 3 дн. Остаток растворяют в 150 мл ацетонитрила и трижды экстрагируют 100 мл пентана. Ацетонитрильный слой сгущают и подвергают флеш-хроматографии на 400 г силикагеля (элюент: смесь этилацетата и циклогексана в соотношении 2:5).

Выход: 8,44 г (61%), 91% е.е.

МС (изобутан) m/z 397 (43% М⁺ + 1), 365 (40% 397-метанол), 271 (100% 365-фенокси), 149 (60% бутоксифенил).

4е) Сложный метиловый эфир (4R)-7-[4-(4-феноксибутокси)фенил]-4- окси-гепт-5(Z)енкарбоновой кислоты

180 мг 10%-ного палладия на угле суспендируют в 20 мл этилацетата и 4 мл свежедистиллированного хинолина, и подвергают гидролизу в течение 45 мин. Добавляют 800 мг (2,02 ммоль) ацетиленового спирта, растворенного в 20 мл этилацетата, и подвергают гидрированию при атмосферном давлении. После расхода 1 эквивалента водорода суспензию фильтруют с использованием Целита и тщательно промывают 0,1 М соляной кислотой и водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. В результате флеш-хроматографии в силикагеле с использованием в качестве элюента 1% метанола в дихлорметане получают 0,65 г (83%) продукта с чистотой 93%
Последующие стадии для получения чистого энантиомера осуществляют аналогично примерам 2ж) и з) и реакциям 3и) и й), соответственно.

П р и м е р 5. Смесь 25,25 мг (25,25 мас.) активного вещества согласно изобретению, 20 мг (20 мас.) микрокристаллической целлюлозы, 30 мг (30 мас.) кукурузного крахмала, 4,25 мг (4,25 мас.) поливинилпирролидона и 0,5 мг (0,5 мас. ) стеарата магния интенсивно перемешивают и получаемую смесь перерабатывают в таблетки.

Формула изобретения

1. Производные алкенкарбоновой кислоты общей формулы I

где R₁ и R₂ одинаковые или различные, водород, неразветвленный или разветвленный C₁ C₆-алкил или бензил,
или смеси их изомеров, или их индивидуальные изомеры, или соли.

2. Производные по п.1, отличающиеся тем, что R₁ и R₂ - одинаковые или различные, водород или неразветвленный или разветвленный C₁ C₆-алкил, или смеси их изомеров, или их индивидуальные изомеры, или соли.

3. Производные по п.1, отличающиеся тем, что R₁ и R₂ - одинаковые или различные, водород, метил, или этил, или смеси их изомеров, или их индивидуальные изомеры, или соли.

4. Производные по п.1, отличающиеся тем, что они являются (+)- и (-)-энантиомерами.

5. Производные по п.1, отличающиеся тем, что они являются 4-(4-карбоксифенилтио)-7-[4-(4-феноксибутокси)фенил)] гепт-5(Z-еновой кислотой, ее (+)- и (-)-энантиомерами или ее солями.

6. Производные по п.1, отличающиеся тем, что они являются 4(S)-(4-карбоксифенилтио)-7-[4-(4-феноксибутокси)фенил] гент-(Z)-еновой кислотой или ее солями.

7. Производные алкенкарбоновой кислоты общей формулы I

где R₁и R₂ одинаковые или различные, водород, неразветвленный или разветвленный C₁ C₆-алкил или бензил,
или смеси их изомеров, или их индивидуальные изомеры, или соли, обладающие свойствами антагонистов лейкотриена.

8. Способ получения производных алкенкарбоновой кислоты общей формулы I

где R₁ и R₂ одинаковые или различные, водород, неразветвленный или разветвленный C₁ C₆-алкил или бензил,
или их смесей изомеров, или их индивидуальных изомеров, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

где R^ʹ₁ и R^ʹ₂ одинаковые или различные, неразветвленный или разветвленный C₁ C₆-алкил или бензил,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

где A группа общей формулы

где R₃ и R₄ одинаковые или различные, фенил или C₁ - C₆-алкил;
V анион галогена или тозилата,
в среде инертного растворителя и в присутствии основания с последующим, в случае необходимости, частичным или полным гидролизом и выделением целевого продукта в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров или в виде соли.

9. Способ получения производных алкенкарбоновой кислоты общей формулы I

где R₁ и R₂ одинаковые или различные, водород, неразветвленный или разветвленный C₁ C₆-алкил или бензил,
или их смесей изомеров, или их индивидуальных изомеров, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы IV

где неразветвленный или разветвленный алкил с 1 6 атомами углерода или бензил,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы V

где имеет указанное для R₁ значение, которое может быть одинаковым или различным,
в среде инертного растворителя в присутствии восстанавливающего агента с последующим, в случае необходимости, частичным или полным гидролизом и выделением целевого продукта в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров или в виде соли.

10. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагонистов лейкотриена, содержащая активное начало в фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного начала производное алкенкарбоновой кислоты общей формулы I

где R₁ и R₂ одинаковые или различные, водород, неразветвленный или разветвленный C₁ C₆-алкил или бензил,
смеси изомеров, или их индивидуальные изомеры, или их соли в количестве 0,1 99,5%
11. Производные оксиалкенкарбоновой кислоты общей формулы IV

где неразветвленный или разветвленный C₁ C₆-алкил или бензил,
или их изомеры в качестве промежуточных продуктов в синтезе производных алкенкарбоновых кислот общей формулы I, смеси их изомеров, или их индивидуальных изомеров, или солей, обладающих свойствами антагониста лейкотриена.