3-аминопирролы и фармацевтическое средство, обладающее антиконвульсивным действием

 

Использование: в химико-фармацевтической промышленности. Сущность изобретения: 3-аминопироллы ф-лы 1, где радикалы имеют определенные значения и фармацевтическое средство на основе соединений ф-лы 1, обладающее антиконвульсивным действием, некоторые соединения также обладают анальгетическим действием. 2 с. и 1 з. п. ф-лы, 2 табл. Структура соединений ф-лы 1 приведена в описании изобретения.

Изобретение касается 3-аминопирролов и их применения в качестве лекарственных веществ и лекарственных средств и может быть использовано в фармацевтической промышленности, а также при лечении людей.

Антиконвульсивное действие 3-аминопирролов до сих пор не было известно. Описано, что 3-аминопирролы, имеющие 4-положении аминокарбонильную (патент ФРГ N 2605419) или карбонильную группу (патент США N 4198502), представляют собой вещества, способные воздействовать на центральную нервную систему. Известно, что это действие носит седативный и анальгетический характер, однако результаты испытаний в литературе не опубликованы. Синтез этих соединений основан на модификации аминопирролпроизводных, которые со своей стороны могут быть получены из α-аминонитрилов и β-дикарбонильных соединений (DЕ N 2605419, DЕ N 2439284, DE N 2462967, DE N 2462966, DE N 462962, Брит. N 1492663, США N 4198502). Шесть представителей 3-морфолино-4-арилпирролкарбоновой кислоты с сильно ограниченными видами заместителей удалось получить путем циклизации морфолидов 3-алкоксикарбонилметиламино-2-арил-тиоакриловой кислоты (А. Кноль и И. Либскер: Химия гетероциклических соединений, 1985, 628). О фармакологической активности подобных соединений до сих пор ничего не известно. 3-Амино-4-арилпирролы, аминогруппы в которых незамещены, получали путем восстановления 3-нитропирролов (J. M. Тedder, B. Webster: J. Chem. Soc. 1960, 3270). 3-Амино-2,4-дифенилпиррол образуется при конденсации фенациламина с ним самим (S. Gabriel, Ber. dtseh. Chem. ges 41/1908/1127) Известные методы не включают 3-аминопирролов, замещенных у аминогруппы и обладающих при этом антиконвульсивной активностью. Возможности замены заместителей сильно ограничены.

Кроме того известные антиконвульсивные средства имеют один общий недостаток они обладают нежелательным побочным действием (например, нейротоксичностью).

Задачей изобретения является разработка новых 3-аминопирролов, обладающих активностью в отношении центральной нервной системы, и в частности таких, которые отличаются антиконвульсивной и анальгетической активностью, и их применение в качестве лекарственных веществ и лекарственных средств. При этом следует стремиться снизить до минимума побочное действие, например сократить нейротоксичность и сделать ее меньше, чем у известных на сегодняшний день антиконвульсивных препаратов.

Было установлено, что 3-аминопирролы с общей формулой (I) где R₁ водород, метил, бензил, этоксикарбометил, ацетил, пропионил, бутирил, бутанкарбонил, пентанкарбонил, пентаде- карбонил, бензоил, циннамоил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, бутоксикарбонил.

R₂ натрий, карбоксилато, метоксикарбонил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикар- бонил, изобутоксикарбонил, формил, ацетил, пропионил; R₃ и R₄ одинаковые или различные водород, метил, этил, фенил или NR₃R₄ означает остаток пирролидино, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, 4-метилпиперазино, 4-ацетилпиперазино, 4-этоксикарбонилпиперазино; R₅ фенил, 4-толил, 4-этилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 4-дифенил; R₆ водород или метил обладают ценными в фармакологическом отношении свойствами, предпочтительно антиконвульсивной и анальгетической активностью. Заявляемые соединения метиловый эфир 4-(п-хлорфенил-3-морфолинопиррол-2-кар- боновой кислоты, метиловый эфир 3-морфолино-4-фенилпиррол-2-карбоновой кислоты и этиловый эфир той же кислоты, метиловый и этиловый эфиры 3-морфолино-4-(п-толил)пиррол-2-карбоновой кислоты, а также метиловый эфир 4-(п-анизил)-3-морфолинопиррол-2-карбоновой кислоты являются новыми соединениями.

Предлагаемые соединения с общей формулой (I) в испытании на различных моделях судорог показали высокую антиконвульсивную активность, меньшую токсичность и, главное, значительно более высокий защитный эффект, чем известные на сегодняшний день антиконвульсивные средства. Удивила их необычайно высокая антиконвульсивная активность, поскольку ранее для 3-аминопирролов такое действие было неизвестно. Новые активные вещества можно включать в обычные лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы, драже, гранулы или растворы, при использовании инертных нетоксичных подходящих для этой цели веществ-носителей или растворителей. Получение предлагаемых соединений производится различными способами. Например, соединения с общей формулой (I) можно получать в ходе реакций циклизации, синтезируя их из амидов аминотиоакриловой кислоты и глицериновых радикалов (А. Кноль, И. Либскер, Химия гетероциклических соединений, 1985, 628). Далее 3-аминопирролы с общей формулой (I), где в соответствии с п. 1 R₁, R₂, R₃, R₄ или R₃/R₄, R₅ или R₆ или R₅/R₆ имеют указанное выше значение и в которой R₁ и R₆ водород и NR₃R₄ морфолино, R₂ и R₅ также метоксикарбонил и фенил, этоксикарбонил и фенил, метоксикарбонил и п-хлорфенил, метоксикарбонил и п-толил, этоксикарбонил и п-толил или соответственно метоксикарбонил и п-анизил могут быть получены также путем циклизации соли триметиния с общей формулой (II) = = R₃R₄ Y^- (II) где R₁, R₂, R₃, R₄ и R₃/R₄, R₅ и R₆ или R₅/R₆ имеют указанное выше значение и в которой Х₁ отщепляемая группа, например галоген, алкоксигруппа или аминогруппа, а Y^- анион кислотного остатка, как-то: галогенид, перхлорат, алкилсульфат, сульфонат, сульфат, тетрафтор- или тетраарилборат или пикрат или же, в случае необходимости, соответствующее свободное основание соли триметиния с общей формулой (II) предпочтительно в присутствии основания.

Синтез представляемых в изобретении соединений с общей формулой (I) возможен также за счет введения заместителей. Например, 1-незамещенные 3-аминопирролы с общей формулой (III) (III) где R₂, R₃, R₄ или R₃/R₄, R₅ и R₆ или R₅/R₆ имеют указанное выше значение, взаимодействуют с алкилирующими и ацилирующими средствами с общей формулой (IV) X₁R₁, (IV) где R₁ имеет указанное выше значение и в которой X₁ отщепляемая группа, с образованием 1-замещенных 3-аминопирролов с общей формулой (I), где R₁ не водород. Далее для синтеза представляемых в изобретении 3-аминопирролов можно использовать обмен и преобразование замести- телей у пиррольного скелета. Так, например, 3-аминопиррол-2-карбоновые кислоты с общей формулой (V) (V) где R₁. R₃, R₄ или R₃/R₄, R₅ и R₆ или соответственно R₅/R₆ имеют указанное выше значение при взаимодействии со спиртами превращаются в 3-аминопирролы с общей формулой (I), в которой R₂ алкоксикарбонильная группа. Можно также в 2-незамещенные 3-аминопирролы с общей формулой (VI) (VI) в которой R₁, R₃, R₄ или R₃/R₄, R₅ и R₆ или R₅/R₆ имеют указанное значение, в 2-положении по известному методу Вильсмайера или по типу ацилирования Фриделя Крафтса вводить группу формила или ацила, вследствие чего происходит образование 3-аминопирролов с общей формулой (I), в которой R₂ формил или ацил.

П р и м е р 1. Синтез 3-аминопирролов с общей формулой (I).

В табл. 1 приведено несколько соединений, полученных и испытанных в рамках настоящего изобретения. Их синтез проводился с учетом следующих методик:
А. Этиловый эфир 4-(4-хлорфенил) 3-морфолино-пиррол-2-карбоновой кислоты (1-21).

Раствор 10 ммоль морфолида 2-(этоксикарбонилметиламино)-2-(-4-хлорфенил)тио- акриловой кислоты и 2,2 г метилйодида в 20 мл метанола нагревали в течение 15 мин с обратным холодильником. После добавления 1 мл триэтиламина нагревали еще 5 мин до кипения. После охлаждения разбавляли небольшим количеством воды, отсасывали и перекристаллизовывали.

Б. Метиловый эфир 4-(4-хлорфенил)-1-метил-3-морфолинопиррол-2-карбоновой кислоты (1-23).

Раствор 5 ммоль метилового эфира 4-(4-хлорфенил)-3-морфолинопиррол-2-карбо-новой кислоты в 40 мл метиленхлорида разбавляли 7,5 ммоль алкилирующего средства с общей формулой (IV), где Х₁ 1, и 0,05 г бензилтриэтиламмонийбромида. После добавления раствора 0,05 г бензилтриэтиламмонийбромида в 15 мл 50%-ного едкого натра перемешивали смесь в течение 5 ч при комнатной температуре. После этого нейтрализовали смесь разбавленной соляной кислотой, отделяли органическую фазу,а водную фазу дважды экстрагировали метиленхлоридом. Соединенные органические экстракты промывали водой и раствором карбоната калия. После просушивания над сульфатом натрия растворитель выпаривали. Остаток, представляющий собой конечный продукт, перекристаллизовывался.

Аналогичным образом получали соединение 1-10, а с применением ацилирующего средства соединения 1-36, 1-39, 1-42, 1-43, 1-45, 1-47, 1-48, 1-49, 1-50, 1-52, 1-53, 1-54, 1-55, 1-56, 1-57, 1-61, 1-63, 1-64, 1-67.

В. Метиловый эфир 4-(4-бромфенил)-3-морфолинопиррол-2-карбоновой кислоты 1-27.

10 ммоль морфолида 2-(4-бромфенил)-3-диметиламино-тиоакриловой кислоты разбавляли 15 мл метанола, 10 ммоль глицинметилового эфира и 2 г триэтиламина. В течение 5 мин смесь нагревали до кипения. После охлаждения разбавляли небольшим количеством ледяной воды, образующийся остаток отсасывали и просушивали. Продукт растворяли в 10 мл метанола, разбавляли 1,9 г диметилсульфата и нагревали в течение 10 мин с обратным холодильником. После добавления 2 мл триэтиламина нагревали еще 10 мин с обратным холодильником. Конечный продукт отсасывали и перекристаллизовывали.

Аналогичным образом получали соединения 1-1, 1-4, 1-6, 1-8, 1-9, 1-16, 1-17, 1-19, 1-21, 1-25, 1-26, 1-27, 1-29, 1-31, 1-32, 1-33, 1-34, 1-35, 1-37, 1-38, 1-40, 1-41, 1-58, 1-59, 1-60, 1-63 и 1-68.

Г. 2-Ацетил-4-(4-хлорфенил)-3-морфолинопиррол (1-22).

10 ммоль 4-(4-хлорфенил)-3-морфолинопиррола разбавляли 10 мл ацетангидрида и в течение 30 мин нагревали с обратным холодильником. После охлаждения выливали в ледяную воду. Конечный продукт отсасывали и перекристаллизовывали.

Аналогичным образом получали соединения 1-32.

П р и м е р 2. Определение защитного действия от максимального электрошока.

Путем электрического раздражения передних лап у мышей массой 18-20 г вызывали разгибательные судороги задних конечностей. Раздражение проводилось при использовании специального прибора RS12 (частота импульсов 35 Гц, широта импульсов 20 мс, обязательное соотношение 1:1, продолжительность импульса на каждую мышь от 400 до 600 ms, сила тока прямоугольного импульса 50 мА). Антиконвульсивные средства защищают животных от максимального электрошока.

Результаты:
Соединение 1-19: при внутрибрюшинном введении: Эффект, доза-ЭД₅₀= 4,1˙10^-5 моль/кг; при введении через рот: ЭД₅₀ 3,6˙10^-5моль/кг.

Другие результаты исследования см. табл. 2.

Сравнительные значения для "карбамазепина": при пероральном введении: ЭД₅₀= 4,3 ˙10^-5 моль/кг.

П р и м е р 3. Определение активности при судорогах, вызванных пентетразолом.

При внутривенном введении в копчиковую вену мышей (18-22 г) определенной дозы препарата отмечались разгибательные судороги задних конечностей. Снятие клинической картины судорог рассматривалось как критерий антиконвульсивного эффекта исследуемых веществ.

Полученные результаты:
Соединение 1-27: при внутрибрюшинном введении: ЭД₅₀ 2,7˙10^-5моль/кг.

П р и м е р 4. Определение порога появления судорог.

При введении 100 мг/кг пентетразола (скорость влияния 36 мл/ч) в копчиковую вену мышей с массой тела 18-22 г отмечали первые признаки клинических судорог (миоклинические подергивания). Увеличение продолжительности введения (с) до момента появления судорог в сравнении с контрольной группой рассматривалось как проявление повышения пороговой дозы для пентетразола, а следовательно, как антиконвульсивный эффект исследуемого вещества.

Результаты:
Соединение 1-10: при внутрибрюшинном введении 5˙10^-4 моль/кг; 19,4% повышение порога наступления судорог.

П р и м е р 5. Ориентировочное определение летальной дозы.

Подопытные животные получали испытуемое вещество в количестве 5˙10^-4, 10^-3 и 5˙10^-3 моль/кг массы тела мыши (вес 18-22 г). Через 24 ч определяли летальность животных.

Результаты исследований приведены в табл. 2.

П р и м е р 6. Определение анальгетической активности в опытах на нагретой панели.

Мыши массой 18-22 г через 30 мин после введения исследуемого вещества помещались на панель, нагретую до 56^оС. Цель исследования определение времени реакции на болевое термическое раздражение. Увеличение времени реакции для животных, получивших вещество, в сравнении с контрольной группой оценивалось как анальгетический эффект.

Результаты:
Соединение 1-19: при пероральном введении 4,1˙10^-4 моль/кг; торможение 95% (60 мин).

Соединение 1-1: перорально 1˙10^-4 моль/кг; торможение 51% (60 мин).

Соединение 1-36: перорально 1˙10^-4 моль/кг; торможение 42% (60 мин).

Соединение 1-39: перорально 4˙10^-4 моль/кг; торможение 64% (60 мин).

Сравнительные данные:
Анальгин: 55% -ное торможение при пероральном введении 10^-3 моль/кг (60 мин).

П р и м е р 7. Определение анальгетической активности при испытании веществ в отношении их способности, воздействовать на подергивания, вызван уксусной кислотой.

При внутрибрюшинном введении 0,6%-ной уксусной кислоты мышам массой тела 18-22 г у последних отмечалось подергивание брюшной стенки. Мерой активности вещества служило сокращение количества реакций подергивания у обработанных животных в сравнении с контрольной группой. Наряду с веществами, обладающими анальгетической активностью, способностью снимать или существенно сокращать явления подергивания обладают такие соединения, воздействующие на центральную нервную систему.

Результаты:
соединение 1-6: перорально 1˙10^-4 моль/кг; торможение 50,2%
соединение 1-19: перорально 4˙10^-5 моль/кг; торможение 48,9%
соединение 1-21: перорально 1˙10^-4 моль/кг; торможение 51,6%
Сравнительные результаты:
Анальгин: при пероральном введении 10^-4 моль/кг: 50% торможения.

П р и м е р 8. Определение нейротоксичности в опытах на моделях с вращающейся палочкой.

Подготовленные соответствующим образом мыши с массой тела 18-22 г после введения вещества на 1 мин высаживались на вращающуюся дощечку (5 об/мин). Мерой активности вещества служил факт преждевременного соскальзывания с дощечки. "Защитный показатель" представлял собой частное от значений ТД₅₀/ЭД₅₀ МЕК (единица стандартизации при действии на мышей).

Результаты:
соединение 1-23 внутрибрюшинно: ТД₅₀ 1,3˙10^-3 моль/кг, защитный показатель 16,7,
соединение 1-26 внутрибрюшинно: ТД₅₀ 2,2˙10^-3 моль/кг, защитный показатель 9,6,
соединение 1-36 внутрибрюшинно: ТД₅₀ 8,6˙10^-4 моль/кг, защитный показатель 18,3.

Сравнительные данные:
Карбамазепин: ТД₅₀ 2,2˙10^-4 моль/кг, защитный показатель 5,1.

П р и м е р 9.

Формы применения.

Для применения предлагаются следующие лекарственные формы (рецептуры):
Капсулы.

1 мас. ч. 3-аминопиррола общей формулы (I) суспендируется в 2 мас. ч. полиэтиленгликоля 600 и перерабатывается в желатиновую смесь следующего состава, мас. ч.

Желатин 1
Глицерин 5
Вода 2
Капсулы.

Составляют смесь, включающую следующие компоненты, мас. ч.

Лактоза 5
Картофельный
крахмал 5
Стеарат магния 1
К этой смеси добавляют 1 мас. ч. соединения общей формулы (I).

Таблетки.

Прямое таблетирование без введения в оболочку (состав компонентов на таблетку), мг:
Активное вещество
(например, 1-19) 100
Amylum Maydis 10
Микрокристалличес-
кая целлюлоза 15
Стеарат магния 1
Сравнительные данные:
"Карбамазепин": ЕД₅₀ 4,3 (3,2-5,8) x 10^-5 ОLD > 1˙10^-3 < 5˙10^-3i.p.

"Фенобарбитал": ЕД₅₀ 6,0 (3,9-9,2) x 10^-5 OLD≈ 5˙10^-4 i.p.

"Фенитоин": ЕД₅₀ 2,4 (1,5-3,9)˙10^-5 OLD > 1˙10^-3 < 5 ˙10^-3 i.p.

Формула изобретения

1. 3-Аминопирролы общей формулы I

где R водород, метил, метоксикарбонил, этоксикарбанилметил, ацетил, пропионил, бутирил, пентидеканкарбонил, бензоил, циннамоил, бутоксикарбонил,
R₂ метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, натрийкарбоксилато, формил, ацетил, пропионил, бензилоксикарбонил;
R₃ и R₄ одинаковые или различные, водород, метил, этил, фенил, или группа NR₃R₄ остаток пирролидина, пиперидина, морфолина, тиоморфолина, 4-метилпиперазина, 4-ацетилпиперазина, 4-этоксикарбонилпиперазина;
R₅ фенил, 4-толил, 4-этилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 4-дифенил;
R₆ водород или метил,
причем R₁ и R₆ не могут являться водородом, когда NR₃R₄ является остатком морфолина и R₂ и R₅ являются соответственно метоксикарбонилом и фенилом, этоксикарбонилом и фенилом, метоксикарбонилом и 4-хлорфенилом, метоксикарбонилом и 4-толилом, этоксикарбонилом и 4-толилом, метоксикарбонилом и 4-метоксифенилом.

2. 3-Аминопирролы по п.1, отличающиеся тем, что представляют собой соединения, выбранные из группы, содержащей метиловый эфир 3-диметиламино-4-фенилпиррол-2-карбоновой кислоты, бензиловый эфир 3-морфолино-4-фенилпиррол-2-карбоновой кислоты, натриевую соль 3-морфолино-4-фенилпиррол-2-карбоновой кислоты, метиловый эфир 4-фенил-3-пирролидинопиррол-2-карбоновой кислоты, этиловый эфир 4-фенил-3-пирролидинопиррол-2-карбоновой кислоты, метиловый эфир 1-метил-3-морфолино-4-фенилпиррол-2-карбоновой кислоты, метиловый эфир 4-(4-бромфенил)-3-морфолинопиррол-2-карбоновой кислоты, метиловый эфир 4-(4-хлорфенил)-3-(4-метилпиперазино)-пиррол-2-карбоновой кислоты, метиловый эфир 1-ацетил-4-(4-хлорфенил)-3-морфолинопиррол-2-карбоновой кислоты, этиловый эфир 3-морфолино-4-(4-фенилфенил)-пиррол-2-карбоновой кислоты, метиловый эфир 4-(3-метоксифенил)-3-морфолинопиррол-2-карбоновой кислоты, метиловый эфир 4-(4-хлорфенил)-3-тиоморфолинопиррол-2-карбоновой кислоты, этиловый эфир 4-(4-хлорфенил)-3-(этоксикарбонилпиперазино)-пиррол-2-карбоновой кислоты, метиловый эфир 4-(4-фторфенил)-3-морфолинопиррол-2-карбоновой кислоты, этиловый эфир 4-(4-хлорфенил)-3-морфолинопиррол-2-карбоновой кислоты, метиловый эфир 4-(4-хлорфенил)-1-метил-3-морфолинопиррол-2-карбоновой кислоты, 2-ацетил-4-(4-хлорфенил)-3-морфолинопиррол, 4-(4-хлорфенил)-2-формил-3-морфолинопиррол, метиловый эфир 4-(4-хлорфенил)-3-пиперидинопиррол-2-карбоновой кислоты, метиловый эфир 4-(3-бромфенил)-3-морфолинопиррол-2-карбоновой кислоты.

3. Фармацевтическое средство, обладающее антиконвульсивным действием, содержащее активный компонент и фармакологически инертные вспомогательные вещества и/или носители, отличающееся тем, что в качестве активного компонента оно содержит соединение формулы I по п.1 в количестве 0,5 20 мг на 1 кг веса пациента.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7