Способ получения n-нитро- -ацетиламино- b - оксипропиофенона

 

Использование: в качестве промежуточных продуктов в синтезе лекарственных препаратов. Сущность: продукт-n-нитро-a-ацетиламино-b-оксипропиофенон. Выход 91 проц. Реагент 1: n-нитро-a-ацетиламиноацетофенон. Реагент 2: формалин. Условия реакции: водно-метанольная среда, содержащая изопропиловый спирт, в присутствии карбоната натрия при мольном соотношении n-нитро-a- ацетиламиноацетофенон: метанол: изопропанол: вода, равном 1: (4,4581-7,1334):(2,3672-3,7886):(15,07-23,088), причем перед введением в реакционную массу формалина в нее добавляют NaHCO₃ в количестве 0-016 проц. мас. от n-нитро-a-ацетиламиноацетофенона и процесс ведут при 30^oС, а после добавления карбоната натрия температуру реакционной массы ступенчато повышают до 40-45^oС. 1 табл.

Предполагаемое изобретение относится к усовершенствованному способу получения n-нитро-a-ацетил-амино-b-оксипропиофенона, который является промежуточным продуктом в синтезе лекарственных препаратов таких, как синтомицин и левомецитин, и может найти применение в химико-фармацевтической промышленности.

Наиболее близким к заявляемому способу, т.е. прототипом, является способ получения n-нитро-a-ацетил-амидо-b-оксипропиофенона оксиметилированием n-нитро-a-ацетамидоацетофенона формалином в водной смеси метилового спирта и хлористого метилена в соотношении 1:1 при 40^oС и рН 7,2-7,5. Выход целевого продукта 95,0 Т.пл.166-168^oС. (Патент ГДР N 37376 от 07.07.64, РЖХ, 1966, 24 427п).

Недостатки данного способа: 1. Использование дефицитного дорогостоящего растворителя с низкой температурой кипения -40,1^oС. При воспроизведении данного способа выход n-нитро-a-ацетил-амино-b-оксипропиофенона составил 90,0 продукт получился мелкокристаллическим. Т.пл. 156,5 157^oС. Количество остаточного n-нитро-a-ацетил-амино-ацетофенона примерно 3,0% Целью предполагаемого изобретения является увеличение выхода, повышение качества, упрощение процесса регенерации растворителей, исключение из технологии дефицитного и дорогостоящего растворителя.

Новизна предлагаемого способа заключается в следующем: 1. Реакция оксиметилирования проводится в смеси метанол, изопропанол, вода при мольном соотношении n-нитро-a-ацетил-аминоацетофенон, метанол, изопропанол, вода 1: (4,4581-7,1334): (2,3672-3, 7886): (15,07-23,088), предпочтительно 1:(5,3499-6,2395):2,8412-3,3145):19,072.

2. Продукты реакции предварительно обрабатываются двууглекислой содой в количестве 0,016 от веса "кетона" при 25-30^oС.

3. Первые 30 минут реакция проводится при 38-40^oС, последующие 30 мин при 42-45^oС.

Преимущества предлагаемого метода.

1. Высокое качество n-нитро-a-ацетил-амино-b-оксипропиофенона. Т.пл. 158-159^oС, 159,5-160,5^oС, количество остаточного n нитро-a-ацетил-амино-ацатофенона 1,5% количество паронитробензойной кислоты не превышает 1,0% 2. Исключен дефицитный дорогостоящий растворитель хлористый метилен.

3. Маточники не содержат смолистых веществ, что упрощает процесс содержания оборудования в чистоте.

4. Очень прост процесс регенерации растворителей из маточников. Маточники перегоняются при атмосферном давлении. Методом ГЖХ определяется содержание метанола, изопропанола и воды, производится корректировка необходимого состава и повторное использование растворителей. Выход регенерированного метанола 70,26% изопропилового спирта 74,8% от загруженного на получение n-нитроa-ацетил-амино-b-оксипропиофенона. Способ получения n-нитро-a -ацетил-амино-b-оксипропиофенона апробирован в промышленных условиях получены положительные результаты.

Регенерация растворителей из маточников.

115 мл водно-спиртовых маточников, полученных от синтеза "оксиметильного" (без добавления изопропанольной промывки), отнейтрализовывают 0,7 г углекислой соды до рН 7,5 при температуре 40^oС в течение 30 минут. Анализ регенерированных спиртов проводят методом ГЖХ. Смесь спиртов такого состава пригодна для повторного использования. Затем перегоняют без вакуума в течение 2 часов, отбирают отгон до температуры 90^oС в парах (температура была 80-95^oС). Получают 51,4 г отгона, содержащего 38,1% метилового спирта и 40,2 изопропилового спирта. Выход регенерированных спиртов, считая от загруженного на реакцию оксиметилирования 70,6 метилового и 74,82 изопропилового. При прекращении отгона при температуре в парах 90^oС подключают вакуум 0,6 кг/см₂, при температуре в парах 60-75^oС и в бане 78-86,0^oС отбирают 10,7 г отгона с содержанием метилового спирта 8,3% изопропилового спирта 1,0 Выход регенерированных спиртов с учетом фракции, отобранной под вакуумом, 75,74% метилового и 75,44% изопропилового. При проведении отгонки следует ограничится отбором 1 фракции, т.к. подключение вакуума ничего не дает. При проведении регенерации в кислой среде получается много смолы.

ПРИМЕР 1.

К 30 мл (23,76г, 0,7415 г/моля) метилового спирта добавляют 30 мл (23,67г, 0,3938 г/моля) изопропилового спирта,20 мл (1,1098 г/моля) воды, добавляют 60 г 54,0-ного с содержанием п.н.б 5,0 (30,8 г 100 0,1386 г/моля) n-нитро-a-ацетиламино-ацетофенона, добавляют 0,5 г 100% 0,0047 г/моля бикарбоната натрия, перемешивают 10 минут, приливают 12,0 мл (13,05 г, 4,82 г 100 0,4345 г/моля) формалина, нагревают до 30^oС, перемешивают 20 минут, добавляют по каплям 7,0 мл 10 (0,77 г 100 0,00072 г/моля) раствора углекислой соды, при этом цвет реакционной массы меняется от светло-желтого до бурого. В течение 10 минут реакционную массу нагревают до 40^oС, дают выдержку при этой температуре 30 минут, затем нагревают до 42-45^oС, дают выдержку при этой температуре в течение 30 минут, затем массу охлаждают до 15-l8^oС, при этой температуре проводят подкисление 57,0 раствором серной кислоты в количестве 1,2 мл до pH=3,5 (по рН-метру). Реакционную массу выдерживают при температуре 15-18^oС в течение 1 час. n-нитро-a-ацетиламино-b-окси-пропиофенон, выпавший в осадок, отжимают на воронке Бюхнера, промывают 15 мл изопропилового спирта, 15 мл воды. Продукт высушивают при температуре 70^oС в течение 2 часов. Получают 32,0 г n-нитро-a-ацетиламино-b-оксипропиофенона. Т. пл. 159,5 160,5^o, содержание пара-нитро-бензойной кислоты 0,48 n-нитро-a-ацетил-амино-ацетофенона примерно 1,5 Выход составляет 91,18 105 мл водно-спиртовых маточников (без добавления водной и спиртовой промывок) отнейтрализовывают 0,7 г углекислой соды до рН 7,5 при температуре 40^oС в течение 30 минут. Затем перегоняют без вакуума в течение 2 часов. Отбирают отгон до температуры 90^oС в парах (температура в массе под конец отгонки 95^oС. Получают 46,9 г отгона,содержащего 38,1 метилового спирта и 40,2 изопропилового спирта. Выход регенерированных спиртов, считая от загруженного на реакцию оксиметилирования, 76,16 метилового и 79,63 изопропилового.

ПРИМЕР 2 К 35 мл (27,71 г, 0,8648 г/моля) метилового спирта добавляют 36 мл (27,61 г, 0,4594 г/моля) изопропилового спирта, 20 мл воды при комнатной температуре присыпают 60 г 54,0-ного с содержанием пара-нитробензойной кислоты 5,0 (30,6 г 100% 0,1366 г/моля) n-нитро-a-ацетил-амино-ацетофенона, добавляют 0,5 г 100% 0,0047 г/моля бикарбоната натрия, перемешивают 10 минут, приливают 12,0 мл (13,05 г, 4,82г 100% 0 2, 04345 г/моля форма 2- 0лина, нагревают до 30^oС, перемешивают 20 минут, добавляют по каплям 7,0 мл 10 (0,77 г 100% 0,0072 г/моля) раствора углекислой соды. Далее аналогично примеру 1. Получают 31,3 г n-нитро-a-ацетиламино-b-оксипропиофенона. Т.пл. 158-159^oС, содержание пара-нитробензойной кислоты 0,48 n-нитро-a- ацетил-амино-ацетофенона примерно 1,5 Выход составляет 89,17 Регенерация маточников проводится аналогично примеру 1. Выход регенерированных спиртов, считая от загруженного на реакцию оксиметилирования, 74,0 метилового и 78,0 изопропилового.

ПРИМЕР 3.

К 25 мл (19,8 г, 0,6179 г/моля) метилового спирта добавляют 25 мл (19,72 г, 0,3281 г/моля) изопропилового спирта, 30 мл (1,6666 г/моля) воды, добавляют 60 г 54,0-ного с содержанием п.н.б. 5,0 (30,8 г 100 0,1386 г/моля) n-нитро-a-ацетиламино-ацетофенона, добавляют 0,5 г 100% 0,0047 г/моля бикарбоната натрия, перемешивают 10 минут, приливают 12,0 мл (13,05 г 4,82 г 100 0,4345 г/моля) формалина, далее аналогично примеру 1. Получают 31,2 г n-нитро-a-ацетиламино-b-оксипропиофенона. Т. пл. 158-159^oС, содержание пара-нитро-бензойной кислоты 0,46 n-нитро-a-ацетиламино-ацетофенона примерно 1,5 Выход составляет 91,1 ПРИМЕР 4.

К 40 мл (31,68 г, 0,9687 г/моля) метилового спирта добавляют 40 мл (31,66 г, 0,5251 г/моля) иэопропилового спирта, 10 мл (0,5555 г/моля) воды, добавляют 60 г 84,0% с содержанием п.н.б 5,0 (30,8 г 100 0,1386 г/моля) n-нитро-a-ацетиламино-ацетофенона, добавляют 0,5 г 100% 0,0047 г/моля бикарбоната натрия, перемешивают 10 минут, приливают 12,0 мл (13,05 г 4,82 г 100 0,4345 г/моля) формалина, далее аналогично примеру 1.

Получают 31,4 г n-нитро-a-ацетиламино-b-оксипропиофенона, Т.пл. 166,5-159,5^oC, содержание n-нитро-бензойной кислоты 0,34 n-нитро-a-ацетиламино-ацетофенона примерно 1,5 Выход составляет 89,81% ПРИМЕР 5.

К 20 мл (15,84г, 0,4943 г/моля) метилового спирта добавляют 20 мл (15,78 г, 0,2625 г/моля) изопропилового спирта, 25 мл (1,3888/моля) воды, добавляют 60 г 54 с содержанием пара-нитробензойной кислоты 5,0 (30,8 г 100% 0,1386 г/моля) n-нитро-a-ацетил-амино-ацетофенона, добавляют 0,5 г 100% 0,0047 г/моля бикарбоната натрия, перемешивают 10 минут, приливают 120 мл (13,05 г, 4,82 г 100% 0,4345 г/моля) формалина, далее аналогично примеру 1. Получают 32 г n-нитро-a-ацетиламино-b-окси-пропиофенона. Т.пл. 155-156^oС, содержание n-нитро-бензойной кислоты 1,6 n-нитро-a-ацетиламиноацетофенона 3,0% Выход составляет 89,9 ПРИМЕР 6.

К 45 мл (35,64 г, 1,1123 г/моля) метилового спирта добавляют 45 мл (35,5; 0,5906 г/моля) изопропилового спирта, 15 мл (0,8333г/ моля) воды, добавляют 60 г 54,0% с содержанием пара-нитробензойной кислоты 5,0 (30,8 г 100 0,1386 г/моля) n-нитро-a-ацетиламино-ацетофенона, добавляют 0,5 г 100% 0,0047 г/моля бикарбоната натрия, перемешивают 10 мин, приливают 12,0 мл (13,05 г, 4,82 г 100% 0,4345 г/моля) формалина, далее аналогично примеру 1.

Получают 28 г n-нитро-a-ацетиламино-b-оксипропиофенона, т.пл. 159-160^oС, содержание n-нитро-бензойной кислоты 0,4 n-нитро-a-ацетиламиноацетофенона примерно 1, 5% Выход составляет 79,77
ПРИМЕР 7 (прототип).

К 35 мл (27,71 г, 0,8648 г/моля) метилового спирта добавляют 35 мл (43,85 г, 0,443 г/моля)дихлорэтана, добавляют 60 г 54,0 с содержанием пара-нитробензойной кислоты 5,0 (30,8 г 100 0,1366 г/моля) n-нитро-a-ацетил-амино-ацетофенона, перемешивают 15 минут, нагревают до 30^oС, приливают 12,0 мл (13,05 г, 4,82 г 100% 0,4345 г/моля) формалина, по каплям добавляют 12 мл 10,0% (1,32,100% 0,012 г/моля) раствора углекислой соды, при этом цвет реакционной массы меняется от светло-желтого до бурого. В течение 10 минут реакционную массу нагревают до 38-40^oС, дают выдержку при этой температуре в течение 1 часа, затем массу охлаждают до 15-18^oС, при этой температуре проводят подкисление 57 раствором серной кислоты в количестве 1,3 мл до рН 3,5 (по рН-метру). Реакционную массу выдерживают при температуре 15-18^oС в течение 1 час. n-нитро-a-ацетиламино-b-оксипропиофенон, выпавший в осадок, отжимают на воронке Бюхнера, промывают 15 мл метилового спирта, 15 мл воды. Продукт высушивают при температуре 70^oС в течение 2 часов.

Получают 31,0 г n-нитро-a-ацетиламино-b-оксипропиофенона. Т.пл. 158-160^oС, содержание пара-нитробензойной кислоты 0,5 n-нитро-a-ацетил-амино-ацетофенона примерно 1,5 Выход целевого продукта 86,03% Данные приведены в таблице.

Формула изобретения

1. Способ получения п-нитро-a-ацетиламино-b- оксипропиофенона оксиметилированием п-нитро-a- ацетиламиноацетофенона формалином в водно-метанольной среде при повышенной температуре с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что процесс ведут в воднометанольной среде, содержащей изопропиловый спирт в присутствии Na₂CO₃ при мольном соотношении п-нитро-a- ацетиламиноацетофенон: метанол:изопропанол:вода, равном 1:/4,4581-7,1334/: /2,3672-3,7886/:/15,07-23,088/, причем, перед введением в реакционную массу формалина в нее добавляют NaHCO₃ в количестве 0,016 мас. от п-нитро- a- ацетиламиноацетофенона и процесс ведут при 30^oС, а после добавления Na₂CO₃ температуру реакционной массы ступенчато повышают до 40-45^oС.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс ведут при мольном соотношении п-нитро-a- ацетиламиноацетофенон:метанол:изопропанол:вода, равном 1: /5,3499-6,2395/:/2,8412-3,3145/:19,079.

РИСУНКИ

Рисунок 1