Ацетилсалицилат[трис(гидроксметил)метил]аммония, обладающий противовоспалительной, анальгетической, жаропонижающей и антиагрегантной активностью

 

Использование: в медицине, т.к. обладает противовоспалительной, анальгетической жаропонижающей и антиагрегантной активностью. Сущность изобретения: продукт - ацетилсалицилат /трис(гидроксиметил)метил/аммония, С₁₃Н₁₉NО₇, выход 85%, т.пл. 115-116^oС. Реагент 1: ацетилсалициловая кислота. Реагент 2: трис(гидроксиметил)аминометан. Условия реакции: в среде вода-органический растворитель. 1 табл.

Изобретение относится к органической химии и представляет собой новое соединение класса солей ароматических карбоновых кислот, а именно соль ацетилсалициловой кислоты (аспирина) с трис(гидроксиметил)аминометаном (трисамин) формулы: Соединение обладает противовоспалительной, анальгетической жаропонижающей активностью, а также антиагрегантным действием и может найти применение в медицине.

Поскольку растворимость аспирина в воде составляет 0,3% то для повышения ее аспирин необходимо перевести в солевую форму. Известна водорастворимая соль аспирина с Д,L-лизином, проявляющая специфическое действие, аналогичное аспирину. Однако указанная соль имеет ряд существенных недостатков: недостаточно высокую растворимость в воде и повышенную токсичность, а также усложненный способ ее получения.

Целью изобретения является получение нового химического производного аспирина с повышенной растворимостью в воде, пониженной токсичностью, упрощенным способом получения, обладающего противовоспалительной, анальгетической, жаропонижающей и антиагрегантной активностью.

Это решается тем, что производное аспирина с указанными свойствами получают взаимодействием ацетилсалициловой кислоты с трис(гидроксиметил)аминометаном в присутствии воды и органических растворителей, таких как алифатические спирты (метанол, этанол и др.), ароматических углеводородов, алифатических галоидных алкилов.

Образующаяся при реакции аспирина с трисамином соль триаспин обладает лучшей растворимостью в воде: 1 г триаспина полностью растворяется в 0,5 мл воды, т. е. триаспин относится к классу очень легко растворимых соединений (Гос. фармакопея СССР, в IХ, с. 680), тогда как соль аспирина с Д,L-лизином относится к классу легко растворимых соединений (1 г в 5 мл воды, там же). Высокая растворимость триаспина позволяет использовать его не только для внутривенных, но и для внутримышечных инъекций, поскольку меньший объем введения препарата снижает болевой эффект инъекции и ускоряет всасывание препарата. Триаспин является более доступным соединением по сравнению с Д, L-лизином, производство которого отсутствует в РФ. Кроме того, способ получения триаспина проще в промышленном масштабе, поскольку продолжительность синтеза триаспина составляет 1 ч, а соли аспирина с Д,L-лизином 5 ч (Патент Японии N 56-113744, С 07 С 69/157, 1981). Кроме того, при синтезе соли аспирина с Д, L-лизином необходимо использовать Д,L-лизин основание, которое предварительно получают из хлоргидрата, поскольку основание неустойчиво при хранении и требует специальной очистки. В то же время трисамин устойчив при хранении и в растворе. Изучение острой и хронической токсичности триаспина при внутривенном введении показало, что триаспин не обладает местнораздражающим действием при введении в течение 10 дней в отличие от соли аспирина с Д, L-лизином. Триаспин не оказывает отрицательного влияния на все внутренние органы животных, и его токсичность составляет 1,65 г/кг, в то время как аналогичный показатель аналога составляет 1,2 г/кг.

Противовоспалительное действие триаспина изучали на крысах-самцах массой 100-120 г на модели острой воспалительной реакции, вызванной введением 0,1 мл 1%-ного раствора каррагенина. Объем лапы измеряли онкометрически плетизмометром до и через 1, 2 и 3 ч после введения каррагенина.

Анальгетическое действие изучали на модели болевой реакции корчей у мышей-самцов массой 20-22 г при внутрибрюшинном введении 0,25 мл 0,75%-ного раствора уксусной кислоты.

Жаропонижающее действие изучали на крысах-самцах массой 140-160 г при гипертермии, вызванной подкожным введением 20%-ной суспензии пекарских дрожжей (ОСТ 8/193-74) по 1 мл на 100 г массы тела животного за 18 ч до опыта.

Во всех опытах животные контрольных групп получали соответствующий объем 1% крахмального клейстера.

Противовоспалительную, анальгетическую и жаропонижающую активность триаспина, который вводили в желудок за 1 ч до индукции в виде раствора на 1% -ном крахмальном клейстере, оценивали по величине ЕД₅₀ дозы, вызывающей угнетение воспалительной реакции, корчей или температуры на 1^oС, соответственно, по сравнению с контролем. Полученные данные приведены в таблице.

Антиагрегантное действие триаспина оценивали методом сканирующей электронной микроскопии по его способности препятствовать адгезии тромбоцитов на внутренней поверхности бычьих артериальных сосудов в эксперименте при пропускании через них крови экспериментальных животных, получавших в течение 10 дней 3 раза ежедневно дозы по 50 мг триаспина на кг массы тела животного и не получавших триаспина.

Показано, что тромбоциты крови экспериментальных животных, получавших триаспин в указанных дозах, не адсорбировались на внутренней поверхности сосудов, тогда как при пропускании крови животных, не получавших триаспин, наблюдалась множественная адсорбция тромбоцитов на внутренней поверхности сосудов с образованием конгломератов тромбоцитов. Продолжительность антиагрегационного действия после завершения десятидневного курса приема триаспина сохранялась в течение 3-4 дней.

Получение триаспина иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. К 13,5 г ацетилсалициловой кислоты и 9 г трис(гидроксиметил)аминометана приливают смесь 9 мл воды и 9 мл изопропанола. Смесь перемешивают 1 ч, затем приливают 100 мл изопропанола. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают 70 мл изопропанола и 70 мл эфира серного. Вещество сушат над пятиокисью фосфора. Выход: 20 г (85%). Т.пл. 115-116^oС. Брутто-формула: С₁₃Н₁₉NО₇ Данные элементного анализа: Найдено, С 51,48 Н 6,44 N 4,76 Вычислено, С 51,48 Н 6,31 N 4,65 В ИК-спектре соединения присутствует полоса сложноэфирной группы при 1745 см^-I.

Пример 2. 13,5 ацетилсалициловой кислоты растворяют в смеси 65 мл изопропанола и 5 мл хлороформа при 40^oС и приливают раствор 9 г трис(гидроксиметил)аминометана в 5 мл воды. Смесь быстро охлаждают до 0-5^oС, приливают 50 мл хлороформа и выдерживают 40-50 мин при этой температуре. Кристаллы собирают, промывают 10 мл хлороформа и сушат на воздухе. Выход: 20 г, т.пл. 115-116^oС.

Формула изобретения

Ацетилсалицилат трис(гидроксиметил)метил аммония формулы обладающий противовоспалительной, анальгетической, жаропонижающей и антиагрегантной активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1