Производные 2-(4-гидроксипиперидино)-1-алканола и производные 2-(4-гидроксипиперидино)-1-алканона

 

Использование: в медицине в качестве препаратов для лечения травматических повреждений мозга. Сущность: продукты - производные 2-(4-гидроксипиперидино)-1-алканола ф-лы 1, где R₂-Н или СН₃, M и Q образуют двухвалентный радикал Z, где Z - выбирают из группы, включающей ф-лы 2, 3, 4. Реагент 1: соединение ф-лы 5, где R₂, M и Q указано выше. Реагент 2: боргидрид натрия. Условия реакции: в среде протонного растворителя при 15-25 град.С. Структура соединений ф-л 1, 2, 3, 4, 5.

- соединение 1 , , - соединение 2. 2 с.и 5 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение направлено на нейрозащитные (противоишемические блокирующие, возбуждаемые аминокислотами рецепторы) производные 2-(4-гидроксипиперидино)-1-алканола, определяемые нижеприведенной формулой 1, на их фармацевтически приемлемые соли, на способы применения этих соединений для лечения удара, травматического повреждения мозга и позвоночника, а также нейрональных вырожденных заболеваний, в том числе (но без ограничения только ими) разновидностей старческого слабоумия, например: болезни Альгеймера, болезни Хантингтона, и болезни Паркинсона у млекопитающих, особенно человека и на определенные промежуточные соединения для синтеза соединений формулы I.

Ифенпродил (А) относится к рацемическим, так называемым d1-эритро-соединениям со следующей относительной стереохимической конфигурацией: и продается в качестве гипотензивного средства, в этом качестве применяется наряду с целым рядом близких аналогов. Carron и др. патент США 3509164; Drags и др. Res. т.21, стр.1992 1999 (1971). Гораздо позднее показано, что ифепродил обладает противоишемической активностью и активностью блокатора возбуждаемых аминокислотами рецепторов. Gotti и др. I.Pharm. Exp. Therap. т.247, стр.1211-21 (1988); Gale и др. там же, стр.1222-32 (1988).

См. также патент Франции 2546166 и публикацию ЕПО ЕР-А1-351282 от 17 января 1990 г.

Цель настоящего изобретения в этой связи состояла в обнаружении соединений, обладающих заметной нейрозащитной активностью, но одновременно характеризующихся сниженным или отсутствием гипотензивного действия.

Сообщалось о применении определенных 1-фенил-3-(4-арил-4-ациклоксипиперидино)-1-пропанолов в качестве анальгетиков (патент США 3294804); 1-/4-(амино- и гидроксиалкил)фенил/-2-(4-гидрокси-4-толилпиперазино)-1-алканолы и алканоны, как сообщалось, обладают анальгетической, антигипертензивной, психотропной или противовоспалительной активностью патент Японии Кока 53-02474 (СА 89:43498у; Derwent Abs. 14858A) и 53-59675 (CA:1469938W; Derw ent. Abs. 48671А) и производные 2-пиперидино-1-алканола, как сообщалось, проявляют активность в качестве противоишемических средств (ЕР 398578-А и Der 90-350327/47).

Изобретение направлено на соединения формулы (I), в которой каждый из R₁, R₂ и R₃ выбирают из группы, включающей: водород, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил и замещенный фенил, заместители для которого выбирают из группы, включающей: гидроксигруппу, алкил с 1-4 атомами углерода, хлор, бром, фтор, трифторметил, аминогруппу, нитрогруппу и алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода; или R₁ и R₂, взятые вместе, образуют метиленовую, этиленовую, пропиленовую или бутиленовую группы; m 0-2; n 1 или 2;
Х и Y каждый выбирают из группы, включающей: водород, хлор, бром, фтор, трифторметил, алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода, алкил с 1-4 атомами углерода, гидроксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу и замещенную феноксигруппу, заместители для которой выбирают из группы, включающей: водород, гидроксигруппу, алкил с 1-4 атомами углерода, хлор, бром, фтор, трифторметил, нитрогруппу, аминогруппу и алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода;
М и Q каждый выбирают из группы, включающей: водород, гидроксигруппу, аминогруппу, хлор, бром, фтор, трифторметил, нитрогруппу, алкил с 1-4 атомами углерода, алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода, N,N-диалкиламиногруппу с 1-4 атомами углерода в каждом алкиле, N-алкиламиногруппу с 1-4 атомами углерода, NHCOR₄, NHCCOR₅ и NHSO₂R₆, где R₄ выбирают из группы, включающей: водород, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил и замещенный фенил, заместители для которого выбирают из группы, включающей: гидроксигруппу, хлор, бром, фтор, трифторметил, аминогруппу, нитрогруппу, алкил с 1-4 атомами углерода и алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода;
и где R₅ и R₆ выбирают из группы, включающей: алкил с 1-6 атомами углерода, фенил и замещенный фенил, заместители для которого выбирают из группы, включающей: гидроксигруппу, хлор, бром, фтор, трифторметил, аминогруппу, нитрогруппу, алкил с 1-4 атомами углерода и алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода;
или М и Q совместно образуют двухвалентный радикал Z, где Z выбирают из группы, включающей:
, , ,
, ,
и ;
где R₇ и R₈ каждый выбирают из группы, включающей водород и метил и их фармацевтически приемлемые соли с кислотами.

Выражение "фармацевтически приемлемые соли с кислотами" предназначено для обозначения таких солей (но без ограничения только ими), как гидрохлорид гидробромид, гидройодид, нитрат, гидросульфат, дигидрофосфат, мезилат, малеат и сукцинат. Подобные соли удобно получать реакцией соединения формулы (I) в виде основания с соответствующей кислотой, обычно одним эквивалентом кислоты и в растворителе. Те соли, которые непосредственно не образуют осадка, как правило, выделяют испарением растворителя и/или добавлением осадителя с последующим фильтрованием.

Рекомендуемая группа соединений настоящего изобретения включает те соединения, в которых М и Q образуют радикал Z, где Z представляет , R₁ и R₂ водород и R₃ метил, и соединения обладают 1R, 2S или эритроотносительной конфигурацией в 1- и 2-положении цепи пропанола, т.е. Вторая рекомендуемая группа соединений настоящего изобретения включает те соединения, в которых М и Q образуют радикал Z, где Z представляет , R₁ и R₂ водород и R₃ метил, и соединения обладают 1S, 2S или треоотносительной конфигурацией в 1- и 2- положении цепи пропанола, т.е.

Настоящее изобретение, кроме того, направлено на фармацевтические препараты, содержащие соединения изобретения формулы I, и на способы лечения нарушений центральной нервной системы у млекопитающих, в частности, человека, заключающиеся во введении млекопитающему нейрозащитного эффективного количества соединения формулы (1). Подобные препараты и способы представляют особую ценность для лечения травматических повреждений мозга и позвоночника, удара, болезни Альгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона и родственных нарушений центральной нервной системы.

Настоящее изобретение направлено также на промежуточные соединения формулы:

где R₂ и R₃ каждый выбирают из группы, включающей: водород, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил и замещенный фенил, заместители для которого выбирают из группы, включающей: гидроксигруппу, алкил с 1-4 атомами углерода, хлор, бром, фтор, трифторметил, аминогруппу, нитрогруппу, и алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода;
m 0-2;
n 1 или 2;
Х и Y каждый выбирают из группы, включающей: водород, хлор, бром, фтор, трифторметил, алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода, алкил с 1-4 атомами углерода, гидроксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу и замещенную феноксигруппу, заместители для которой выбирают из группы, включающей: водород, гидроксигруппу, алкил с 1-4 атомами углерода, хлор, бром, фтор, трифторметил, нитрогруппу, аминогруппу и алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода;
М и Q каждый выбирают из группы, включающей: водород, гидроксигруппу, аминогруппу, хлор, бром, фтор, трифторметил, нитрогруппу, алкил с 1-4 атомами углерода, алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода, N,N-диалкиламиногруппу с 1-4 атомами углерода в каждом алкиле, N-алкиламиногруппу с 1-4 атомами углерода, NHCOR₄, NHCOOR₅ и NHSO₂R₆; где R₄ выбирают из группы, включающей: водород, алкил с 1-4 атомами углерода, фенил и замещенный фенил, заместители для которого выбирают из группы, включающей: гидроксигруппу, хлор, бром, фтор, трифторметил, аминогруппу, нитрогрупппу, алкил с 1-4 атомами углерода и алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода;
R₅ и R₆ каждый выбирают из группы, включающей: алкил с 1-6 атомами углерода, фенил и замещенный фенил, заместители для каждого выбирают из группы, включающей: гидроксигруппу, хлор, бром, фтор, трифторметил, аминогруппу, нитрогруппу, алкил с 1-4 атомами углерода и алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода;
или М и Q совместно образуют двухвалентный радикал Z, где Z выбирают из группы, включающей:
, , ,
, ,
и
где R₇ и R₈ каждый выбирают из группы, включающей: водород и метил.

В зависимости от конкретных значений R₁, R₂ и R₃ соединения формулы (I) могут иметь один или два асимметрических центра, вследствие чего существовать в различных изомерных формах. Все такие изомеры охватываются объемом настоящего изобретения. Индивидуальные изомеры могут быть выделены классическими методами, хорошо известными специалисту.

Соединения настоящего изобретения вышеприведенной формулы (I) легко получают общим способом реакцией хлорпроизводного формулы (II) с пиперидином формулы (III) с последующим восстановлением полученного кетона формулы (IV) в спирт, о чем подробно ниже.

Предшествующие кетоны, как правило, получают с заместителями -ОН и -NH₂ в защищенном виде, т.е. в виде групп -OA₁ или -NHA₂ в соединениях формулы (IV). Определения A₁ и A₂ приводятся ниже. Такие защищенные кетоны обычно получают реакцией соответствующим образом замещенного 2-галоген-1-алканона формулы (II) с соответствующим образом замещенным пиперидинопроизводным формулы (III), например:

Реакцию соединения формулы (II) с соединением формулы (III) в целом проводят в условиях, типичных для реакции нуклеофильного замещения. Если оба реагента примерно одинаковы по своей доступности, то они могут быть использованы в молярных эквивалентах, хотя, когда один из реагентов более доступен, его обычно рекомендуют применять в избытке с тем, чтобы способствовать протеканию этой бимолекулярной реакции за более короткий период времени. Реакцию обычно проводят в присутствии, по меньшей мере, 1 молярного эквивалента основания, которым может служить само производное пиперидина в случае его доступности, но более обычно применение третичного амина, хотя бы частично сравнимого по своей силе с нуклеофильным пиперидином. Реакцию проводят также в инертном в условиях реакции растворителе, например, этаноле. При желании реакцию катализируют добавлением йодида (например, NaI, KI) в количестве от вплоть до одного молярного эквивалента и более. Температура реакции решающей роли не играет, но обычно несколько повышена с тем, чтобы способствовать протеканию реакции за более короткий период времени, но не столь высока, чтобы вести к ненужному разложению. Удовлетворительные результаты обычно дает температура в интервале 50-120^oС. Удобно проводить реакцию при температуре кипения реакционной смеси.

В применяемом в предыдущем абзаце и далее значении выражение "инертный в условиях реакции растворитель" относится к любому растворителю, не взаимодействующему с исходными соединениями, реагентами, промежуточными соединениями или продуктом реакции с уменьшением в результате такого взаимодействия выхода целевого соединения.

При желании те промежуточные кетоны формулы (IV), в которых заместители OH и NH₂ находятся в защищенной форме (OA₁ или NHA₂), на этой стадии обычными методами могут быть деблокированы.

К примеру, если A₁ представляет триизопропилсилил или трет-бутилдиметилсилил, защитная группа легко удаляется действием тетрабутиламмонийфторида (обычно в количестве 2 молярных эквивалентов) в инертном в условиях реакции растворителе, таком, как тетрагидрофуран. Если A₁ бензил или A₂ бензилоксикарбонил, защитную группу обычно удаляют простым гидрогенолизом на благородном металле в качестве катализатора в инертном в условиях реакции растворителе, например, применением в качестве катализатора 10% Pd/C, предпочтительно при низких давлениях (например, 1-10 атмосфер) и температурах (например, 20-75^oС) и в инертном в условиях реакции растворителе, таком как метанол.

Как правило, промежуточные кетоны формулы (IV) удобно превращать в соответствующие спирты одним из двух обычных методов восстановления с селективным получением либо трео-производного, либо эритро-производного формулы (I).

В применяемом в предыдущем абзаце и во всем описании значении термин "трео" или 1S, 2S относится к следующей относительной конфигурации в 1- и 2-положении цепи пропанола:

а термин "эритро-" или 1R, 2S относится к следующей относительной конфигурации в 1- и 2-положении цепи пропанола:

Для получения целевого эритро-производного формулы (I) соответствующий промежуточный кетон формулы (IV) обычно восстанавливают боргидридом калия, как правило, применяемого в избытке (например, более 5 мольных эквивалентов) в присутствии ледяной уксусной кислоты в протонном растворителе, например, этаноле в температурном интервале 15-25^oС.

Для получения целевого трео-производного формулы (I) соответствующий промежуточный кетон формулы (IV) удобно восстанавливать боргидридом натрия, применяемым обычно в избытке (например, более 5 мольных эквивалентов) в протонном растворителе, например, этаноле, как правило, в температурном интервале 15-25^oС. Образовавшуюся реакционную смесь хроматографируют на колонке с силикагелем с получением указанного трео-производного формулы (I).

Какие-либо защитные группы, все еще остающиеся после восстановления кетона, затем удаляют использованием вышеприведенных стандартных методов.

Исходные соединения и реактивы, необходимые для синтеза соединений формулы (I) настоящего изобретения, легко доступны и могут быть получены либо в промышленных масштабах по литературным методикам, либо способами, приведенными ниже в препаративных примерах.

Соединения формулы (I) настоящего изобретения обладают селективной нейрозащитной активностью, основанной на их противоишемической активности и способности блокировать возбуждаемые аминокислотами рецепторы, характеризуясь при этом пониженной или отсутствием заметной гипотензивной активности. Противоишемическую активность у соединений настоящего изобретения определяют одним или несколькими методами, подробно описанными ранее в работах Gotti и др. и Carter и др. цитированных выше, или аналогичными методами.

Способность соединений настоящего изобретения блокировать возбуждаемые аминокислотами рецепторы показана на способности лекарств спасать плодные крысиные нейроны в культуре, подвергаемой действию эксцитотоксичного аминокислотного глютамата. Ниже приведены типичные методики.

Часть 1 Выделение клеток
У крыс на 17-ый день беременности удаляют эмбрионы и помещают в раствор Тирода. Затем удаляют мозг и помещают в свежий раствор Тирода. С помощью скальпеля для радужки удаляют ромбовидный мозг и талмус. Передний мозг затем разделяют на две полусферы. После этого осторожно удаляют мозговые оболочки. Гиппокам появляется в виде темноватой складчатой области на внутренней стороне границы кортикального слоя. Гиппокам тщательно отделяют от остальной ткани и помещают в отдельный угол чашки. После завершения полностью вскрытия ткань гиппокама, хранящуюся в углу чашки, нарезают на кусочки величиной в 1 мм. Полученные кусочки отбирают пипеткой Пастера и помещают в стерильную пробирку. Осторожно отсасывают раствор Тирода и добавляют не содержащий кальция и магния раствор Тирода. Ткань трижды промывают не содержащим кальция и магния раствором Тирода. Конечный промывной раствор инкубируют 15 минут при 37^oС. Буфер вновь удаляют и заменяют 1 л свежего, не содержащего кальция и магния, раствора Тирода. Затем добавляют трипсин в концентрации 01, (100 мкл из общего стерильного раствора концентрацией 10 мг/мл). Затем пробирку инкубируют 1 час при 37^oС. После инкубирования с трипсином ткань промывают содержащей сыворотку средой с целью прекратить действие трипсина. Ткань вновь суспендируют в 1 мл свежей среды и растирают с помощью имеющей небольшое отверстие пастеровской пипетки. Затем с помощью гемоцитометра подсчитывают число клеток. После этого клетки помещают на 96-ти ячеистые планшеты для тканевых культур фирмы Фалькон Примериа в количестве 75000 клеток на ячейку в полной среде. Полная среда состоит из минимальной эссенционной среды (МЭС) с солями Эрла, 10% плодной телячьей сыворотки (Хайклон), 10% лошадиной сыворотки, 1-глутамина (2 мМ), пенициллин-стрептомицина (100 Е на мл) и глюкозу (с приведением конечной концентрации в 21 мМ из приготовленного общего х100 раствора, содержащего 27,8 г на 100 мл). На 3-ий день в планшеты вносят свежую среду. На 6-ой день в культуры вместе со свежей средой добавляют в концентрации 10 мкМ цитозин-арабинозид. Спустя два дня цитозин-арабинозид удаляют и заменяют стабилизирующей средой, представляющей собой полную среду минус плодная телячья сыворотка. После этого два раза в неделю в планшеты подают свежую среду. Через три недели после вскрытия планшеты используют в опытах на определение глутаматной токсичности с целью гарантировать необходимое развитие в культуре нейронов.

Часть 2 Обработка глутаматом и постглутаматное добавление лекарства
После трехнедельного культивирования среду отделяют от клеток и клетки трижды промывают не содержащим хлоридов контрольным солевым раствором (KCP-C1). KCP-C1 содержит 69 мМ Na₂SO₄, 2,67 мМ K₂SO₄, 0,33 мМ NaHPO₄, 0,44 мМ KH₂PO₄, 1 мМ NaNCO₃, 1 мМ MgSO₄, 10 мМ ГЭПЭС (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N¹-этансульфоновая кислота), 22,2 мМ глюкозы и 71 мМ сахарозы, рН 7,4. После промывки добавляют глутамат в концентрации 1-3 мМ в KCP-C1 буфере, причем соответствующие контрольные ячейки содержат буфер без глутамата. Планшеты инкубируют 15-20 минут при 37^oС. После инкубирования с глутаматом планшеты дважды промывают безсывороточной средой. Испытуемые лекарства приготовляют в соответствующих концентрациях в безсывороточной среде и добавляют в соответствующие ячейки микротитровального планшета (100 мкл на ячейку). В ячейки отрицательного контроля вносят безсывороточную среду без лекарства. Несколько обработанных глутаматом ячеек, в которые также вносят безсывороточную среду без лекарства, служат в качестве положительного контроля. Планшеты инкубируют примерно сутки при 37^oС и на следующий день определяют выживаемость с помощью анализов с применением лактат-дегидрогеназы (ЛДГ) и метилтиотетразолиния (ММТ).

Часть 3. Определение выживаемости
С каждого планшета удаляют по 100 мкл среды и переносят на чистый планшет для анализа на количество выделившейся ЛДГ. Затем добавляют раствор МТТ в количестве 100 мкл на ячейку. Раствор МТТ готовят добавлением 100 мкл исходного раствора МТТ /5 мг/мл в фосфатном буферном солевом растворе (ФБС)) на каждые 100 мкл безсывороточной среды. Планшеты инкубируют 4-6 часов при 37^oС. Затем в каждую ячейку вносят 100 мкл спиртового раствора кислоты (0,08 н. HCl в изопропаноле/ и содержимое ячеек интенсивно перемешивают для растворения пурпурных кристаллов. Контрольные ячейки должны содержать среду с МТТ и спиртовой раствор кислоты, но при отсутствии клеток. Затем с планшетов снимают показания на микропланшет-ридере использованием настройки по двум длинам волн: тест-фильтра при 570 нм и ссылочного фильтра при 630 нм. Планшеты должны быть считаны в течение 1 часа.

Удаленную среду затем анализируют на ЛДГ. Равные объемы удаленных образцов добавляют к ЛДГ реакционной смеси. В этом случае содержимое соответствующих ячеек объединяют с получением образцов по 500 мкл. Для каждого образца готовят реакционную смесь, для чего смешивают 480 мкл 0,1 М натрий-фосфатного буфера (рН 7,5), 10 мкл натрийпирувата (66 мМ) и 10 мкл восстановленного НАД (каждый сосудик, содержащий 5 мг восстановленного НАД, активируют в 440 мкл 0,1 н. NaOH и на образец используют 10 мкл полученной смеси). Образец быстро добавляют к реакционной смеси в кювете и исчезновение поглощения при 340 нм определяют на спектрофотометре Бекман DU-8.

Нежелательную гипотензивную активность также определяют известными методами, например, по методике Canon и др. также цитированной выше.

Такая селективная нейрозащитная противоишемическая активность и активность по блокированию возбуждаемых аминокислотами рецепторов делает соединения настоящего изобретения пригодными для лечения травматических повреждений мозга и позвоночника, врожденных нарушений центральной нервной системы (ЦНС), например: удара, болезни Альгеймера, болезни Паркинсона и болезни Хантингтона без заметного одновременного ненужного падения кровяного давления. При системном лечении указанных заболеваний у человека нейрозащитным количеством соединений формулы (I) дозировки будут обычно находиться в интервале 0,02-10 мг/кг/день (1-500 мг/день для обычного человека весом 50 кг) в виде единственной или поделенных доз независимо от пути введения. Разумеется, в зависимости от конкретного соединения и от конкретной природы отдельного заболевания лечащим врачом могут быть прописаны дозировки и не охватываемые указанным интервалом. Как правило, рекомендуется пероральный путь введения. Однако, если больной не способен глотать, или пероральная абсорбция каким-то образцом затруднена, предпочтительным путем введения будет парентеральный (в.м. в.в.) или местный.

Соединения настоящего изобретения обычно вводят в виде фармацевтических препаратов, содержащих, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) в смеси c фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем в отношении 1:20-20: 1 соответственно. Подобные препараты обычно готовят по стандартным методикам использованием твердых или жидких носителей или разбавителей в зависимости от намечаемого пути введения: для перорального введения в виде таблеток, твердых или мягких желатиновых капсул, суспензий, гранул, порошков и т.п. для парентерального введения в виде инъектируемых растворов или суспензий и т.п. а для введения местно в виде растворов, лосьонов, мазей, кремов и т.п.

Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами, но без ограничения его деталей.

Все неводные реакции проводят в атмосфере сухого безкислородного азота, что упрощает работу и максимально повышает выход. Все растворители/разбавители сушат по стандартным опубликованным методикам или их получают в предварительно высушенном состоянии. Все реакционные смеси перемешивают магнитными или механическими мешалками. ЯМР-спектр записывают при 300 МГц и данные приведены в ч/млн в нисходящем поле от триметилсилана. Растворителем для ЯМР служит CDCl₃, если нет особых указаний. ИК спектры приведены в микрометрах, как правило, с указанием только сильных сигналов.

Пример 1.

(±)-3,4-Дигидро-6-(1-гидрокси-2-(1-(4-гидрокси-4- феноксиметил) пиперидинил) этил) хинолин-2-(1Н)-он
Смесь 300 мг (1,23 ммоль) 4-гидрокси-4-(феноксиметил)-пиперидин гидрохлорида, 409 мг (1,84 ммоля) 6-(2-хлорацетил)-3,4-дигидрохинолин-2 (1Н)-она и 0,514 мл (0,373 г, 3,7 ммоль) триэтиламина в 25 мл ацетонитрила нагревают примерно сутки при 60^oС. Растворитель затем удаляют в вакууме, остаток распределяют между водой и этилацетатом и органический слой вновь промывают водой и рассолом. Этилацетатный слой сушат рассолом и сульфатом магния и после испарения растворителя получают в виде коричневого твердого вещества 3,4-дигидро-6-(1-оксо-2-(1-(4-гидрокси-4-феноксиметил) пиперидинил) этил) хинолин-2 (1Н)-он, который используют на последующей стадии восстановления без дополнительной очистки.

Полученный кетон растворяют в 25 мл абсолютного этанола и к раствору порциями в течение 20 минут прибавляют 500 мг (13,1 ммоль) NaBH₄. Реакционную смесь перемешивают 4 часа при комнатной температуре, затем растворитель удаляют и остаток распределяют между водой и эталацетатом. После высушивания, удаления этилацетата в вакууме и хроматографии остатка на силикагеле получают 73 мг (15%) продукта, т.пл. 186-188^oС. ЯМР (CD₃OD) δ: 1,7-2,1 (4H, м), 2,52-3,07 (10Н, м), 3,33 (2Н, с), 3,83 (2Н, с), 6,82-7,38 (8Н, м).

Пример 2.

(±)-5-(1-Гидрокси-2-(1-(4-гидрокси-4-фенокси) пиперидинил) этил) бензимидазолин-2-он.

Заглавное соединение получено по методике примера 1 из гидрохлорида 4-гидрокси-4-(феноксиметил) пиперидина (1,23 ммоля), 5-(2-хлорацетил)-2-гидроксибензимидазола (1,84 ммоля) и триэтиламина (3,7 ммоль) в 25 мл ацетонитрила. Полученный кетон перемешивают с боргидридом натрия (13,1 ммоль) в абсолютном этаноле и после хроматографии на силикагеле получают целевое соединение. Выход 35% т.пл. 232-235^oС. Анализ. Выч. для C₂₁H₂₅N₃O₄·H₂O: C 62,81, H 6,77, N 10,46. Найдено: C 62,98, H 6,54, N 10,32.

Пример 3
(±)-5-(1-Гидрокси-2-(1-гидрокси-4-феноксиметил)- пиперидинил) этил)-2-оксоиндол
Заглавное соединение получено по методике примера 1 из гидрохлорида 4-гидрокси-4-(феноксиметил) пиперидина (1,23 ммоль), 5-(2-хлорацетил) оксиндола (1,84 ммоль) и триэтиламина (3,7 ммоль) в 25 мл ацетонитрила. Полученный кетон перемешивают с боргидридом натрия в абсолютном этаноле и после хроматографии на силикагеле с выходом 40% получают заглавное соединение, т. пл. 171-174^oС.

Пример 4
(±)-Эритро-5-(1-гидрокси-2-(1-(4-гидрокси-4-феноксиметил) пиперидинил) пропил) бензимидазолин-2-он.

К раствору 933 мг (2,36 ммоль) (±)-1-(5-(2-гидроксибензимидазолил))-2-(1-(4-гидрокси-4- -феноксиметил) пиперидинил) пропан-1-она в 10 мл ледяной уксусной кислоты и 50 мл абсолютного этанола прибавляют порциями при 15- 20^oС 944 мг (17,48 ммоль) боргидрида калия и образовавшийся раствор перемешивают примерно сутки при комнатной температуре. Затем реакционную смесь испаряют досуха и остаток переносят в минимальное количество воды. Добавлением к полученному раствору твердого NaHCO₃ устанавливают рН 7-8 с образованием при этом осадка. Полученный продукт нерастворим в хлороформе и сравнительно нерастворим в этилацетате. Все вместе испаряют досуха и кристаллизующийся остаток переносят в этанол и фильтруют с удалением солей. Этанол испаряют, остаток переносят в изопропанол и обрабатывают газообразным HCl в эфире с осаждением некристаллической соли, которую отфильтровывают и сушат в токе сухого азота. Полученный продукт растворяют в этилацетате в смеси с метанолом и осветляют обесцвечивающим активированным углем, после чего метанол отгоняют. Охлаждением получают 410 мг (40%) бесцветного кристаллического продукта, т. пл. 25-255^oС. ИК (KBr) 5,90 мкм; ЯМР (CD₃OD) d: 1,22 (3H, д, I 7), 1,95-2,09 (2Н, м), 2,15-2,3 (2Н, м), 3,42-3,76 (4Н, м), 3,91 (2Н, c), 5,47 (1Н, с), 6,92-7,35 (8Н, м).

Пример 5
(±)-Трео-5-(1-гидрокси-2-(1-(4-гидрокси-4-феноксиметил) -пиперидинил) пропил) бензимидазолин-2-он.

К суспензии 325 мг (0,82 ммоль) (±)-1-(5-(2-гидроксибензимидазолил)-2-(1-(4-гидрокси-4-феноксиметил) пиперидинил)-пропан-1-она в 20 мл абсолютного этанола порциями прибавляют в общей сложности 700 мг (18,4 ммоль) боргидрата натрия и реакционную смесь перемешивают примерно сутки при комнатной температуре. Растворитель затем испаряют, остаточную пену распределяют между этилацетатом и водой и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные этилацетатные экстракты сушат, испаряют и хроматографией остаточной пены на силикагеле с элюированием смесью этанол-этилацетат (1:1) получают в виде белого твердого вещества заглавное соединение, т.пл. > 250^oС. ЯМР (ацетон-d₆) d: 0,79 (3Н, д, I 7), 1,71-1,88 (2Н, м), 11,9-2,08 (2Н, м), 2,48-2,88 (4Н, м), 3,01 (1Н, т, I 7), 3,88 (2Н, с), 4,26 (1Н, д, I 7), 6,86-7,32 (8Н, м). Анализ. Выч. для C₂₂H₂₇N₃O₄ ·1,5H₂O: C 62,24, H 7,12, N 8,89. Найдено: С 61,72, H 6,73, N 9,03.

Пример 6
(±)-Эритро-3,4-дигидро-6-(1-гидрокси-2-(1-(4-гидрокси-4-феноксиметил) пиперидинил) пропил) хинолин-2 (1Н)-он.

К раствору 7,13 г (17,5 ммоль) (±)-1-(6-(1,2,3,4-тетрагидро-2-оксохинолинил))-2-(1- (4-гидрокси-4-гидрокси-4-феноксиметил)-пиперидинил) пропан-1-она в 135 мл абсолютного этанола и 70 мл ледяной уксусной кислоты порциями при 15-20^oС прибавляют 6,22 г (115 ммоль) KBH₄, после чего смесь оставляют на 30 минут нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь испаряют досуха, остаток переносят в холодную воду со льдом и подщелачивают твердым NaHCO₃. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и после сушки на воздухе получают 3,66 г кристаллического свободного основания, т. пл. 192-196^oС. Фильтрат экстрагируют этилацетатом, объединенные экстракты сушат рассолом и MgSO₄ и после испарения получают дополнительно 786 мг продукта (общий выход 62%). Образец продукта (510 мг) растворяют в этилацетате и обрабатывают раствором газообразного HCl в эфире с получением 475 мг кристаллического гидрохлорида, т. пл. 214-216^oС (разл.). ИК (KBr): мкм: ЯМР (CD₃OD) d: 1,15 (3Н, д, I 7), 1,86-2,04 (2Н, м), 3,52-3,66 (2Н, м), 3,69-3,8 (1Н, м), 3,86 (2Н, с), 5,34 (1Н, с), 6,81-6,96 (4Н, м), 7,17-7,28 (4Н, м).

Пример 7
(±)-Трео-3,4-дигидро-6-(1-гидрокси-2-(1-(4-гидрокси-4-феноксиметил) пиперидинил) пропил) хинолин-2 (1Н)-он.

К суспензии 700 мг (1,71 ммоля) (±)-1-(5-(2-гидроксибензимидазолил))-2-(1-(1-(4-гидрокси-4-феноксиметил) пиперидинил) пропан-1-она в 20 мл абсолютного этанола порциями добавляют в общей сложности 1,5 г (39,5 ммоль) NaBH₄ и реакционную смесь перемешивают примерно сутки при комнатной температуре. Растворитель затем испаряют, остаточную пену распределяют между этилацетатом и водой, и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат, испаряют и хроматографией остаточной пены на силикагеле с элюированием смесью этанол-этилацетат (1:1) получают белое твердое вещество с т. пл. 192-196^oС. При восстановлении образуется небольшое количество эритро-изомера, который может быть выделен из колонки. ЯМР (CD₃OD) d: 0,82 (3Н, д, I 7), 1,72-2,06 (4Н, м), 2,5-2,82 (6Н, м), 2,88-3,02 (2Н, т, I 7), 3,02 (1Н, т, I 7), 3,84 (2Н, с), 4,28 (1Н, д, I 7), 6,8-7,34 (8Н, м). Анализ. Выч. для C₂₂H₂₇N₃O₄· 1,5H₂O: C 65,88, H 7,6, N 6,4. Найдено: C 65,74, H 7,09, N 6,31.

Пример 8
(±)-Эритро-5-(1-гидрокси-2-(1-(4-гидрокси-4-феноксиметил) пиперидинил)пропил)оксиндол
Смесь 0,5 г (2,05 ммоля) гидрохлорида 4-гидрокси-4-(феноксиметил)пиперидина, 0,5 г (2,25 ммоль) 5-(2-хлорпропионил)оксиндола и 1 мл (0,725 г, 7,18 ммоль) триэтиламина в 20 мл ацетонитрила кипятят 24 часа. Растворитель затем удаляют в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывают водой, затем рассолом и сушат над MgSO₄. После концентрирования получают в виде пены цвета загара 537 мг (66% ) кетона, который используют в последующей реакции без дополнительной очистки.

Раствор 500 мг (1,26 ммоль) кетона в 20 мл этанола обрабатывают добавлением порциями 1 г (26,3 ммоль) NaBH₄ и полученную смесь перемешивают 24 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывают рассолом и сушат над MgSO₄, после чего испаряют досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием этилацетатом при постепенном повышении концентрации этанола и из чистых фракций выделяют 121 мг (24%) трео-изомер, т.пл. 204-207^oС. ЯМР (DMCO-d₆) d: 0,7 (3Н, д, I 7), 1,58-1,92 (4Н, м), 2,4-2,65 (4Н, м), 2,86 (1Н, м), 3,32-3,4 (2Н, м), 3,79 (2Н, с), 4,2 (1Н, д, I 7), 6,7-7,35 (8Н, м), 10,34 (1Н, с).

Пример 9
(±)-1-(6-1,2,3,4-Тетрагидро-2-оксохинолинил))-2-(1- (4-гидрокси-4-феноксиметил)пиперидинил)пропан-1-он
Суспензию 8,3 г (34,06 ммоль) гидрохлорида 4-гидрокси-4-феноксиметилпиперидина и 8,09 г (34,06 ммоль) 6-(2-хлор-1-пропионил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2(1Н)-она в 100 мл ацетонитрила обрабатывают 16,61 мл (12,04 г, 0,12 ммоля) триэтиламина, кипятят 3 часа и затем перемешивают примерно сутки при комнатной температуре.

Реакционную смесь переносят в воду и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и испарением получают пену. Пену растворяют в горячей смеси метанола с этилацетатом и после охлаждения получают осадок цвета загара, который, как найдено, является исходным хлоркетоном и который отбрасывают. Фильтраты испаряют, остаток растворяют в этилацетате, куда для ускорения кристаллизации добавляют эфир. Фильтрованием продукта и промыванием эфиром получают 8,84 г (63,6% ) заглавного соединения кремового цвета, т.пл. 137^oС. Аналитический образец кристаллизуют из этилацетата ЯМР (CD₃OD) d: 1,28 (3Н, д, I 7), 1,6-1,92 (4Н, м), 2,52-2,84 (6Н, м), 3,00 (2Н, т, I 7), 3,75 (2Н, с), 4,22 (1Н, к, I 7), 6,82-7,0 (4Н, м), 7,16 (2Н, м), 7,82-7,98 (2Н, м). Анализ. выч. для C₂₄H₂₈N₂O₄: C 70,56, H 6,91, N 6,86; найдено: C 70,16, H 6,78, N 6,76.

Пример 10
(±)-1-(5-(2-Гидроксибензимидазолил))-2-(1-(4-гидрокси -4-феноксиметил)пиперидинил)пропан-1-он
Суспензию 2,43 г (10 ммоль) гидрохлорида 4-гидрокси-4-феноксиметилпиперидина и 2,25 г (10 ммоль) 5-(2-хлор-1-пропионил)-2-гидроксибензимидазола в 40 мл ацетонитрила обрабатывают 4,88 мл (3,53 г, 35 ммолей) триэтиламина, реакционную смесь кипятят 90 минут и затем оставляют на два дня при комнатной температуре.

Затем реакционную смесь переносят в смесь воды с этилацетатом, суспендированный слой отфильтровывают, и, как найдено, осадок является чистым продуктом (1,15 г после сушки). В фильтрате устанавливают рН 7 и несколько раз экстрагируют этилацетатом с получением после промывания рассолом и сушки над MgSO₄ бесцветного твердого вещества, перекристаллизацией которого из горячей смеси этилацетат-метанол получают дополнительно 560 мг продукта (общий выход 43% ), т. пл. 230-235^oС (разл.). ЯМР (CD₃OD/DMCO-d₆) d: 1,29 (2Н, д, I 7), 1,6-1,92 (4Н, м), 2,54-2,84 (4Н, м), 3,77 (2Н, с), 4,26 (1Н, к, I 7), 6,86-7,1 (6Н, м), 7,75-7,92 (2Н, м).

Пример 11
(±)-1-(5-Оксиндолил))-2-(1-(4-гидрокси-4- феноксиметил)-пиперидинил)пропан-1-он
Заглавное соединение получено по методике примера 10 из гидрохлорида 4-гидрокси-4-феноксиметилпиперидина (10 ммоль), 5-(2-хлорпропионил)оксиндола (10 ммоль) и триэтиламина (35 ммолей в 50 мл ацетонитрила. Заглавное соединение выделено кристаллизацией из горячей смеси этилацетат-метанол в виде аморфной пены. Выход 66,4% ЯМР (CDCl₃) d: 1,28 (3Н, д, I 7), 1,58-1,78 (4Н, м), 2,4-2,84 (4Н, м), 3,54 (2Н, с), 3,76 (2Н, с), 4,09 (1Н, к, I 7), 6,78-6,96 (3Н, м), 7,14-7,26 (2Н, м), 7,84-8,05 (3Н, м), 9,52 (1Н, широкий с), 9,64 (1Н, широкий с).

Препаративный пример 1
3,4-Дигидрохинолин-2-(1Н)-он
К взвеси 50 г (0,259 моль) о-нитрокоричной кислоты в 500 мл этанола добавляют 5 чайных ложек Ni-Ренея и гидрируют примерно сутки в качалке Парра при начальном давлении 50 psi (3,5 кг/см²). На следующее утро давление вновь повышают до 50 psi (3,5 кг/см²) и реакцию продолжают еще 5 часов. Для удаления катализатора реакционную смесь фильтруют и затем промывают в слое силикагеля смесью этилацетата с этанолом для удаления следов солей никеля. Испарением фильтрата с выходом 57% получают заглавное соединение. ЯМР (DMCO-d₆) d: 2,45 (2Н, т, I 7), 2,87 (2Н, т, I 7), 6,87 (2Н, дв.д, I 7 и 7), 7,12 (7,12 (2Н, дв. д, I 7 и 10), 10,08 (1Н, с). Т. пл. 165-166^oС.

Препаративный пример 2
6-(2-Хлорпропионил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он
К перемешиваемой суспензии 72,5 г (0,544 моль) AlCl₃ в 800 мл CS₂ в атмосфере сухого N₂ добавляют 14,1 мл (20 г, 0,177 моля) 2-хлорпропионилхлорида с последующим прибавлением 20 г (0,136 моль) 3,4-дигидрохинолин-2 (1Н)-она. Реакционную смесь кипятят 4 часа и к концу этого периода наблюдается разделение фаз. Реакцию прекращают выливанием реакционной смеси при интенсивном перемешивании на лед. Образовавшийся бледно-желтый осадок отфильтровывают, промывают водой и после сушки примерно сутки на P₂O₅ получают 27,7 г (91%) целевого соединения, т.пл. 236,5-238^oС.

Препаративный пример 3
5-(2-Хлорпропионил)-2-гидроксибензимидазол
Заглавное соединение получено по методике препаративного примера 2 из 2-гидроксибензимидазола (0,136 моль), хлористого алюминия (0,544 моль) и 2-хлорпропионилхлорида (0,177 моль) в 800 мл CS₂. Заглавное соединение с выходом 92% выделяют фильтрованием, т.пл. 245^oС (разл.). Анализ. Выч. для C₁₀H₉ClN₂O₂: C 53,47, H 4,04, N 12,47. Найдено: C 54,41, H 4,07, N 13,25.

Препаративный пример 4
5-(2-Хлорпропионил)оксиндол
Заглавное соединение получено по методике препаративного примера 2 из оксиндола (0,136 моль), хлористого алюминия (0,544 моль) и 2-хлорпропионилхлорида (0,177 моль) в 800 мл CS₂. Заглавное соединение с выходом 91% выделено фильтрованием, т.пл. +57-158^oС.

Препаративный пример 5
6-(2-Хлорацетил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он
Заглавное соединение получено по методике препаративного примера 2 из 3,4-дигидрохинолин-2 (1Н)-она (0,136 моль), хлористого алюминия (0,544 моль) и 2-хлорацетилхлорида (0,177 моль) в 800 мл CS₂. Заглавное соединение с выходом 50% выделено фильтрованием, т. пл. 215-216^oС.

Препаративный пример 6
5-(2-Хлорацетил)-2-гидроксибензимидазол
Заглавное соединение получено по методике препаративного примера 2 из 2-гидроксибензимидазола (0,136 моль), хлористого алюминия (0,544 моль) и 2-хлорацетилхлорида (0,177 моль) в 800 мл CS₂. Заглавное соединение с количественным выходом выделено фильтрованием, т. пл. 273-275^oС (разл.).

Препаративный пример 7
5-(2-Хлорацетил)оксиндол
Заглавное соединение получено по методике препаративного примера 2 из оксиндола (0,136 моль), хлористого алюминия (0,544 моль) и 2-хлорацетилхлорида (0,177 моля) в 800 мл CS₂. Заглавное соединение с выходом 90% выделено фильтрованием, т. пл. 236,5-239^oС.

Препаративный пример 8
Гидрохлорид 4-гидрокси-4-феноксиметилпиперидина
К сухому диметилсульфоксиду (250 мл) в атмосфере азота добавляют не содержащий масла гидрид натрия (2,16 г, 0,09 М) и смесь нагревают при 60-65^oС до образования однородного черного раствора (примерно 1 час). Затем добавляют 19,83 г (0,09 М) триметилсульфоксониййодида (небольшое выделение тепла) и смесь перемешивают до появления коричневой окраски раствора (около 30 минут). Затем добавляют раствор 13,4 г (67,3 мМ) N-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидина в 50 мл диметилсульфоксида и перемешивают 1 час при комнатной температуре. Реакционную смесь переносят в 1 л холодной воды и экстрагируют 4 раза порциями по 100 мл гексана. Объединенные гексановые экстракты промывают водой, рассолом и сушат над сульфатом магния. После фильтрования и испарения получают 11,75 г (выход 78%) 6-трет-бутилоксикарбонил-1-окса-6-азаспиро-(2,5)октана в виде белого кристаллического вещества.

Дополнительным экстрагированием водных слоев гексаном (3х 50 мл) получают еще 650 мг продукта, что в общей сложности дает выход в 82,5%
Т. пл. 57,5-59,5^oС; ИК (KBr): 5,9 мкм; ЯМР d: 1,32 -1,48 (2Н, м), 1,42 (9Н, с), 1,74-1,8 (2Н, м), 2,65 (2Н, с), 3,31-3,43 (2Н, м), 3,61-3,72 (2Н, м); анализ, выч. для C₁₁H₁₉NO₃: C 61,94, H 8,98, N 6,57. Найдено: C 62,05 H 9,09, N 6,58.

К раствору 10,37 г (0,11 М) фенола в 100 мл диметилсульфоксида порциями добавляют не содержащий масла гидрид натрия (1,99 г, 82,8 ммоль), поддерживая температуру в пределах 20 -25^oС (баня с холодной водой). Последующим перемешиванием реакционной смеси 45 минут при комнатной температуре получают суспензию серого цвета. По каплям прибавляют 11,75 г (55,2 ммоль) 6-трет-бутилоксикарбонил-1-окса-6-азаспиро(2,5)октана в 65 мл диметилсульфоксида, после чего реакционную смесь нагревают 7 часов при 55-60^oС и затем перемешивают примерно сутки при комнатной температуре.

Затем реакционную смесь переносят в 1 л холодной воды и экстрагируют 4 раза эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают 10%-ным раствором NaOH, рассолом и после сушки над сульфатом магния получают в виде масла 17,01 г (100% ) целевого N-трет-бутилоксикарбонил-4-гидрокси-4-феноксиметилпиперидина.

ИК (пленка): 5,91, 2,95 мкм; ЯМР (CDCl₃) d: 1,46 (9Н, с), 1,53-1,8 (4Н, м), 3,13-3,3 (2Н, м), 3,8 (2Н, с), 3,8-3,98 (2Н, м), 6,84-6,99 (2Н, м), 7,22-7,44 (3Н, м). Анализ. Выч. для C₁₇H₂₅NO₄: C 66,42, H 8,2, N 4,56. Найдено: C 65,72, H 8,21, N 4,77.

Раствор N-трет-бутилоксикарбонил-4-гидрокси-4-феноксиметилпиперидина в 150 мл метанола насыщают газообразным HCl. После охлаждения смесь вновь обрабатывают газообразным HCl и эту операцию повторяют еще раз. После образования кристаллов реакционную смесь обрабатывают 500 мл безводного эфира и перемешивают примерно сутки при комнатной температуре.

Продукт фильтруют, промывают сухим эфиром и после сушки в токе сухого азота получают 10,85 г (80,6%) кристаллического продукта, т. пл. 202-204^oС. ИК (KBr): 3,06, 3,14, 3,44, 3,57, 6,33, 8,06 мкм; ЯМР (D₂O) d: 2 (4Н, широкий с), 3,34 (4Н, широкий с), 4 (2Н, с), 6,98-7,09 (3Н, м), 7,3- 7,43 (2Н, м). Анализ. Выч. для C₁₂H₁₇NO₂·HCl C 59,13, H 7,44, N 5,75. Найдено: C 5 58,98, H 7,11, N 5,65.

Формула изобретения

1. Производные 2-(4-гидроксипиперидино)-1-алканола общей формулы

где R₂ выбирают из группы, включающей водород или метил;
М и Q совместно образуют двухвалентный радикал Z, где Z выбирают из группы, включающей

или

или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что отвечает формуле

где М и Q имеют указанные значения.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что отвечает формуле

где М и Q имеют указанные значения.

4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что Z радикал формулы

5. Соединение по п.2, отличающееся тем, что Z радикал формулы

6. Соединение по п.2, отличающееся тем, что Z радикал формулы

7. Производные 2-(4-гидроксипиперидино)-1-алканона общей формулы

где R₂ представляет собой водород или метил;
М и Q совместно образуют двухвалентный радикал Z, где Z выбирают из группы, включающей

или
.