3-(4-метил-2-тиазолил)-6-пропил-7-(1-метил-1-этоксикарбонил) метоксихромон, обладающий гипогликемическим, гиполипидемическим действием и аналептическим действием

 

Использование: в медицине, в качестве аналептического, гипоклимеческого и гиполипедемического средства. Сущность изобретения: 3-(4-метил-2-тиазолил)-6-пропил-7-(1-метил-1-этоксикарбонил)-метоксихро- мон (1) БФ C₂₁H₂₃NO₅S т. пл. 103-103 град. С. Реагент 1: бромгидрат 4-метил-2-цианметилтиазола. Реагент 2: 4-пропилрезорцина. Условия процесса: в присутствии эфирата трехфтористого бора в токе сухого HCl. Реагент 3: -(4-метил-2-тиазолил)-2,4-дигидрокси-5-пропилацетофенон. Реагент 4: уксусномуравьиный ангидрид. Условия процесса: 80-100 град. С. Реагент 5: 3-(-метил-2-тиазолил)-6-пропил-7-гидроксихромон. Реагент 6: этиловый эфир α-бромпропионовой кислоты. Условия процесса: в присутствии поташа в среде абс. ацетона. LD₅₀ в/ж равна 6100 мг/к. Для соединения (1) в дозе 50 мг/кг средний процент снижения сахара в крови за 10 час составляет 47 проц. и превосходит бутамид на 32 проц. В дозе 100 мг/100 г массы живого веса снижает на 44,2 проц. холестерин и на 49,6 проц. триглецириды. В дозе 100 мг/кг снижает время барбитурового сна до 51,8 2,1 мин. 1 табл.

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к 3-(4-метил-2-тиазолил)-6-пропиил-7-(1-метил-1-этоксикарбонил)метоксихро- мону, формулы I которое обладает аналептическим, гипогликемическим и гиполипидемическим действием. Указанные свойства дают возможность предположить дальнейшее использование данного соединения в медицине в качестве лекарственного средства комплексного действия.

Наиболее близкими по химической структуре и фармакологическому действию к соединению 1 являются 3-(4-тиазолил)хромоны [1-3] обладающие гиполипидемическим и нейролептическим действием.

Цель изобретения новое производное 3-(2-тиазолил)хромона, обладающие одновременно более высокой гипогликемической, гиполипидемической и аналептической активностями.

Поставленная цель достигается соединением I, которое получают конденсацией в модифицированных условиях реакции Геша бромгидрата 4-метил-2-цианометилтиазола с 4-пропилрезорцином в эфирате трифтористого бора, выделяя α-(4-метил-2-тиазолил)-2,4-дигидрокси-5-пропилацетофенон и подвергая его дальнейшей гетероциклизации в 3-(4-метил-2-тиазолил)-6-пропил-7-гидроксихромон (II), действием уксусномуравьиного ангидрида. Конденсацией этилового эфира a-бромпропионовой кислоты с хромоном II получают целевой продукт I.

Данное изобретение иллюстрируется примерами: Пример 1. 3-(4-Метил-2-тиазолил)-6-пропил-7-(1-метил-1-этоксикарбонил)метоксихромон (I).

Стадия 1. a-(4-метил-2-тиазолил)-2,4-дигидрокси-5-пропилацетофенон.

В смесь 21,9 г (0,1 моль) бромгидрата 4-метил-2-цианметилтиазола и 16,7 г (0,11 моль) 4-пропилрезорцина в 80 мл эфирата трифтористого бора при перемешивании пропускают ток сухого хлористого водорода в течение 8 ч. Затем реакционную смесь вносят в 500 мл горячей воды и проводят гидролиз в течение 1 ч, подщелачивают до pН 5-6. Очистку проводят переосаждением из 8%-ного раствора гидроксида натрия 10%-ным раствором уксусной кислоты. Выход 20,6 г (69% ). Т.пл. 168-169^oC. Найдено, S 11,10; N 4,84. C₁₅H₁₇NO₃S. Вычислено, S 11,01; N 4,81.

Спектр ПМР в DMSO-d₆, шкала s, м.д. протоны фенольной части для кетонной формы, 11,99 (2-ОН), 6,40 (3-Н), 10,66 (4-ОН), 0,89; 1,54; 2,48 (5-С₃H₇), 7,72 (6-H), 4,70 (-CH₂-); протоны тиазола, 2,33 (4-Ме), 7,18 (5-Н); протоны фенольной части для енольной формы: 12,25 (2-OH), 6,20 (3-H), 9,75 (4-OH), 7,26 (6-H), 14,37; 6,48 (-C(OH)=CH-); протоны тиазола, 2,19 (4-Ме), 6,40 (5-Н).

Стадия 2. 3-(4-Метил-2-тиазолил)-6-пропил-7-гидроксихромон (II).

Смесь 2,9 г (10 ммоль) a-(4-метил-2-тиазолил)-2,4-дигидрокси-5-пропилацетофенонкетона и 10 мл уксусномуравьиного ангидрида непродолжительное время перемешивают, а затем нагревают при 80-100^oC 1,5 ч. После охлаждения реакционной смеси осадок отфильтровывают. Выход 2,8 г (98%). Т.пл. 226-227^oC (из спирта). Найдено, N 4,57; S 10,70. C₁₆H₁₅NO₃S. Вычислено, N 4,64; S 10,63.

Спектр ПМР в DMSO-d₆, шкала s, м.д. протоны хромона, 9,05 (2-Н), 7,85 (5-Н), 0,97; 1,69; 2,68 (6-С₃H₇), 11,05 (7-OH), 6,98 (8-H); протоны тиазола, 2,47 (4-Ме), 7,32 (5-Н).

Стадия 3.

К горячей смеси 7,5 г (25 ммоль) хромона II и 10,3 г (75 ммоль) поташа в 150 мл абсолютного ацетона прикапывают 5,2 мл (40 ммоль) этилового эфира a-бромпропионовой кислоты и кипятят при перемешивании 4 ч. Отфильтровывают горячий раствор от неорганического осадка, отгоняют растворитель и кристаллизуют целевой продукт (I) из спирта. Выход 6,5 г (65%), т.пл. 103-104^oC. Найдено, S 8,07; N 3,75. C₂₁H₂₃NO₅S. Вычислено, S 7,99; N 3,49.

Спектр ПМР в CDCl₃, шкала s, м.д. протоны хромона, 8,99 (2-Н), 8,09 (5-Н), 0,98; 1,71; 2,75 (6-С₃H₇), 1,71; 4,84; 1,26; 4,23 (7-OCH(CH₃)COOC₂H₅), 6,72 (8-Н); протоны тиазола, 2,49 (4-Ме), 6,99 (5-Н).

Пример 2. Изучение биологической активности соединения I.

Полученное вещество было испытано на гипогликемическую, гиподипидемическую, аналептическую активности и острую токсичность.

Гипогликемическую активность изучали на кроликах породы Шиншилла весом 2,5-3,0 кг. Рацион животных в период эксперимента состоял из сена, овса и воды. За 36 часов до начала эксперимента пищу отбирали, воду животные получали в неограниченном количестве.

Исследуемое вещество 1 вводили животным перорально в дозе 50 мг/кг, как наиболее эффективной, в виде порошка. Кровь для анализа брали из ушной вены через 2, 4, 6, 8 и 10 ч после однократного введения препарата в указанной дозе. Контролем служили кролики-аналоги, не получавшие исследуемого вещества. Содержание сахара в крови контрольных кроликов определялось через те же промежутки времени. Параллельно, для сравнения, исследовалась гипогликемическая активность пероральных антидиабетических препаратов бутамид [4] и хлорпропамид [5] широко применяемых в клинической практике, после однократного введения в дозе 50 мг/кг.

Содержание сахара в крови определяли ортотолуидиновым методом. Препарат исследовали на 5 кроликах. Полученные экспериментальные данные представлены в таблице Из таблицы следует, что 3-(4-метил-2-тиазолил)-6-пропил-7-(1-метил-1-этоксикарбонил)метоксихромон (I) превосходит по сахароснижающей активности препараты бутамид и хлорпропамид. Сахароснижающий эффект этого соединения нарастает постепенно во времени, достигая максимума (62%) через 6 ч с момента введения, что на 32% превышает активность бутамида и на 21% активность хлорпропамида. Затем активность постепенно снижается и через 10 ч составляет 54% Что касается результатов определения гипогликемической активности по средним величинам пяти сроков исследования, то изучаемое соединение I превышает активность препаратов сравнения.

Заявляемое соединение I было изучено на модели гиполипидемической активности. Опыты проводились на белых крысах, у которых гиперлипидемия вызывалась внутрибрюшинным введением тритона WR-1339 в дозе 100 мг/100 г массы тела животного. Одновременно с тритоном вводились перорально в дозе 200 мг/кг в виде суспензии исследуемое вещество I, а также эталонный препарат мисклерон для сравнения гиполипидемического эффекта. Контрольной группе животных вводили только тритон WR-1339. Через 12 ч крысы подвергались декапитации. У всех животных исследовали сыворотку крови на содержание холестерина и триглицеридов.

В результате испытаний было выявлено, что введение данного вещества тормозит развитие гиперлипидемии. Вещество в 2,5 раза снижает уровень холестерина и триглицеридов по сравнению с мисклероном.

Соединение I было изучено на модели аналептической активности. Опыты проводились на белых крысах обоего пола массой 180-220 г. В качестве снотворного средства при проведении методики был использован нембутал в дозе 25 мг/кг массы тела животного. Рекомендуемый эталонный препарат кофеин-бензоат натрия в виде 20% раствора вводили подкожно в дозе 100 мг/кг. В той же дозе и аналогичных условиях вводилось и соединение I.

Соединение I оказывает стимулирующее действие на центральную нервную систему, укорачивает барбитуровый сон в 1,9 раза по сравнению с контролем и в 1,3 раза превышает эталонный препарат кофеин-бензоат натрия по величине аналептического эффекта.

Острая токсичность соединения I была определена по методике Штабского. ЛД₅₀ при внутрибрюшинном введении мышам составило 6100 мг/кг массы тела животного. Согласно классификации Сидорова данное соединение относится к практически нетоксическим веществам.

Таким образом, соединение I обладает четко выраженным гипогликемическим, гиполипидемическим и аналептическим эффектам и по величине воздействия превосходит препараты, применяемые в медицине.

Формула изобретения

3-(2-Метил-4-тиазолил)-6-пропил-7-(1-метил-1-этоксикарбонил) метоксихромон формулы обладающий гипогликемическим, гиполипидемическим и аналептическим действием.

РИСУНКИ

Рисунок 1