Способ получения энантиомерно чистых 1,4-дигидропиридинов, энантиомерно чистые 1,4-дигидропиридины и изотиоуреиды



 

Использование: в медицине в качестве антигипертензивных средств. Сущность изобретения: продукты - энантиомерно чистые 1,4-дигидропиридины ф-лы I, где А - водород, -SC(=N-R21)-NR22R23, -SH, - SR2, R3 - свободная или этерифицированная карбоксильная группа, R4 - незамещенный или замещенный фенил, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из N, S и О, R5-свободная или этерифицированная карбоксильная группа, R2-фенил, алкенил, алкинил, карбоксильная группа, R6-C1-C6-алкил, галоидалкил, CHO, -CN, n-число от 1 до 4 R21, R22, R23 - водород, С1-C4-алкил, фенилалкил, ацил. Реагент I: соединение ф-лы 2, где R3-R6, R21, R22, R23 и n - имеют вышеуказанные значения. Реагент 2: хиральная кислота НВ*. Условия реакции: образующиеся диастереоизомерные соли изотиоурония разделяют с последующим переводом этих солей в другие соли изотиоурония с использованием ахиральных кислот. 3 с. и 7 з.п. ф-лы, 3 табл.

Соединение 1 Соединение 2е

Многие лекарства, обычно применяющиеся в клинической практике, представляют собой соединения с хиральными молекулами, содержание один или более асимметричных циклов. Во многих случаях эти лекарства применяют в виде рацемических смесей, даже если лечебный эффект подчас обусловлен лишь одним из изомеров, образующих такую смесь.

В последнее время внимание исследователей привлекла роль принципов стереоизбирательности в "проектировании" биологически активных молекул.

Так как принцип стереоизбирательности в биологии представляет собой скорее общее правило, нежели исключение, нередко лишь один из компонентов рацемической смеси ("эвтомер") является активным лекарственным средством, тогда как другой компонент, а именно тот, что не является дополнительным по отношению к рецептору ("дистомер"), слабо активен или неактивен, а то и вовсе дает противоположный эффект.

За исключением нескольких случаев, когда рацемат более активен, менее токсичен и обладает более продолжительной (или более краткой) стойкостью действия по сравнению с каждым компонентом рацемической смеси в отдельности, в настоящее время вместо рацематов предпочитают применять чистые энантиомеры для снижения ксенобиотической нагрузки на живой организм и исключения опасности токсикологических побочных эффектов, обусловленных дистомером или его метаболитами, см. например, Ариенс. Стереохимия как основа ложного мудрствования в фармакокинетике и клинической фармакологии (Е.I.Areins, Stereahemistry, Eur. I. Clin. Pharmaco, 1984, v.26, р.663).

Все более широкое использование эвтомеров в лечебной практике вместо рацематов, разумеется, требует разработки эффективных, экономичных и промышленно применимых методов стереоизбирательного синтеза и/или разделения (включая повторное растворение) диастереоизомеров и рацематов. "Оптическое" повторное растворение оказывается дорогостоящим, причем в большинстве методик теряется почти 50% исходного рацемического материала.

Приведенные выше соображения применимы к лекарствам семейства 1,4-дигидропиридина, являющегося антагонистом кальция. Эти лекарства в течение последних десяти лет поступили на рынок как средства от различных сердечно-сосудистых заболеваний, включая гипертонию, этиологические разновидности ангины, а также разнообразные проявления аритмии.

Атом углерода С 1,4-дигидропиридинов (см. фиг.1) является прохиральным. Если по крайней мере один из замещающих радикалов присоединяется к атомам углерода С2 и C3, то это дает другой эффект, нежели тот, что достигается при присоединении к другим позициям кольца: C6 и C3, симметричны по отношению к указанным выше. При этом атом С4 является хиральным и соединения представляют собой рацематы.

Молекула нифедипина, представляющего собой диметил, 2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-карбоксилат, симметрична, тогда как многие другие лекарства, например, нитрендипин, нимодипин, фелодипин, израдипин, препарат 24235, амлодипин и нивалодипин, представляют собой хиральные 1,4-дигидропиридины проверенные на млекопитающих и в клинической практике в виде рацематов, причем некоторые из них уже поступили на рынок лекарств.

Лишь некоторые дигидропиридины доступны для излучения в виде чистых энантиомеров несмотря на то, что, как это ныне хорошо известно, принципы стереоизбирательности применимы и для этого семейства лекарств.

Качественные и количественные различия между энантиомерами 1,4-дигидропиридинов можно продемонстрировать в лабораторных условиях на препаратах тканей, или же in toto: на органах в целом: см. например, работу Глоссмана и сотр. (H. Glossman et al. Arzneim. Forsh./Drug. Res. 1985, v.35 (12a), p. 1917).

Недавно в сообщении Кадзухару (T. Kadzuharu, I. Med. Chem. 1986, v.29, p. 2504) была особо отмечена важность стереоизбирательности, а именно четыре возможных диастереоизомера S,S-энантиомера [(S,S)-VM-09730] по данным испытаний показали наивысшую лечащую способность и самую продолжительную стойкость действия.

Недавно на указанное использование чистых 1,4-дигидропиридинов были выданы европейские патенты ЕР 0240828 и ЕР 0273344.

В настоящее время имеется лишь малое число доступных способов получения энантиомерически чистых дигидропиридинов, причем эти способы весьма сложны.

При отсутствии групп оснований (которые можно было бы затем перевести в форму солей при помощи оптически активных кислот) известные способы требуют избирательного расщепления эфирной группы с образованием рацемической монокарбоновой кислоты, переводимой затем в соли оптически чистыми основаниями. Далее смесь диастереоизомерических солей разделяли для выделения энантиомерически чистых кислот, которые после этого подвергали эстерификации хиральными и нехиральными спиртами и получали искомые чистые энантиомеры. Применяющиеся в указанном процессе эстерификации хиральные спирты должны представлять собой чистые энантиомеры с целью исключения образования и выделения диастереоизомеров. Таково, например, получение энантиомеров никардипина, см. Сибанума и сотр. (I.Shibanuma et. al, Chem. Pharm. Gull. 1980, 28, p.2809), включающее синтез рацемической I-этокси-5-метоксикарбонил-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)- -1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты, кристаллизацию, диастереоизомерических солей с хинонином и цинхонидином, последующую эстерификацию полученных S- и R-карбоновых кислот подходящим аминоспиртом и, наконец, исключение N-этоксиметиленовой защитной группы. В последнее время та же методика и промежуточные соединения были использованы при синтезе четырех диастереоизомеров VM-09730; см. упомянутую работу Кадзухару.

В обоих случаях синтез рацемических кислот предусматривает использование этоксиметиленхлорида, для которого твердо доказана мутагенность.

Кроме того, в последнее время с целью преодоления указанного недостатка было испытано введение моно-трет. бутиловых эфиров в качестве предшественников карбоксигруппы рацемических 1,4-дигидропиридинов. Трет. бутиловые эфиры поддаются избирательному расщеплению в ходе реакции с триалкил-силил иодидами, см. например, патентную заявку Японии N 1161-263. В частности, данную операцию удобно проводить при отсутствии групп другого простого эфира и/или тиоэфира, которые могли бы в случае их присутствия расщепляться одновременно. Другая методика предусматривает синтез диастереоизомерических смесей оптически активных 1,4-дигидропиридинов, в которых одна из карбоксильных групп эстерифицирована оптически активным спиртом. Поскольку компоненты этой смеси можно разделить фракционной кристаллизацией или хроматографическим методом, то последующее избирательное удаление хиральных спиртов дает энантиомерически чистые кислоты, эстерифицируемые хиральным спиртом, см. Вингер и сотр. (E. Winger et al. DE 2935451, 1981). По этой методике были получены антагонист кальция, а также 4-арил-5-нитро-1,4-дигидропиридины, тоже антагонисты кальция (DE 186028). При этом удаление оптически активного 2-метокси-2-фенилэтилового спирта было проведено избирательным гидролизом сложных эфиров с образованием карбоновых кислот. Для достижения общей избирательности при удалении хиральных спиртов (осуществимом восстановительным расщеплением при помощи цинка в уксусной кислоте), Бакстер и сотр. (A.I.G. Baxter et al.), см. реф. 310 материалов IX симпозиума по медицинской химии (IX Medicinal Chem. Symp. Berl. 1986) применили (S)-1-фенил-2-трихлорэтиловый спирт в качестве альтернативы для обеспечения диастереоизбирательности. При этом были получены оба энантиомера FPL 61810XX, но лишь один из них, а именно (+)-энантиомер проявил свойства антагониста кальция. Рассмотренным прежним способам присущи следующие наиболее очевидные недостатки: наличие в процессе разделения диастереоизомеров дорогостоящих и сложных операций; энантиомерически чистые спирты доступны и недороги, но при их удалении в ходе восстановительного расщепления эти спирты нельзя использовать вторично.

Наконец, в европейском патенте ЕР 273349 описан способ вторичного растворения, включающий перевод в соль оптически активными основаниями рацемических 1,4-дигидропиридинов, несущих свободную карбоксигруппу и предпочтительно полученных прямым синтезом по Гантцшу (Hantzsch), однако совместимость этих соединений с применяющимися реагентами и способами эстеpификации еще предстоит доказать.

В настоящем изобретении описан способ "оптического" повторного растворения асимметричных полизамещенных 1,4-дигидропиридинов, где один из заместителей содержит одну молекулярную группу изотиоуреида, причем этот способ включает: а) перевод молекулярной группы изотиоуреида в соль хиральными кислотами; б) разделение диастереоизомеров солей изотиоурония и их перевод в молекулярные группы изотиоуреида других солей изотиоурония посредством нехиpальных кислот; с) превращение (необязательное) соединений, полученных на стадии d), проведением реакции десульфирования, гидролиза, -ацилирования, -алкилирования, эстерификации.

Прежде всего в настоящем изобретении предложен способ повторного растворения с использованием групп изотиоуреида в качестве подходящих молекулярных образований, позволяющих осуществить повторное растворение и перевод в соль. Первые два хорошо известных способа получения оптически активных солей изотиоурония предусматривают процесс повторного растворения, состоящий в реакции обмена между солями оптически активных карбоновых кислот и их рацемическими солями изотиоурония, с одной стороны, и нехиральными кислотами, с другой, с последующей фракционной кристаллизацией диастереоизомерической смеси: см. Monatsh. Chem. 1956, v.87, p.346, Chemia Scripta, 1982, 20, р.32.

Подобные способы повторного растворения, основанные на реакции обмена, не могут найти широкого применения и обнаруживают множество недостатков, состоящих в следующем.

Использование протолитического растворителя способствует реакции обмена между ионными молекулярными частицами, но часто затрудняет кристаллизацию диастереоизомерических солей.

В протолитических и водных растворителях избыток основных солей может вызвать катализируемое основанием расщепление солей изотиоурония с появлением свободных тиолов и солей тиомочевины.

Соосаждение солей (вызванное нехиральными ионами с противоположным по знаку зарядом) затрудняет очистку искомых диастереоизомерических солей изотиоурония.

Стоимость процесса возрастает из-за добавочной операции перевода в соль повторно растворяющей кислоты подходящим катионом с риском снижения энантиомерической чистоты повторно растворяющих кислот.

В настоящем изобретении предложен простой и экономический способ "оптического" повторного растворения, заключающийся в проведении прямой реакции новых изотиомочевин, как свободных оснований, с подходящими хиральными кислотами. Преимущества настоящего изобретения более удивительны благодаря тому, что до настоящего времени указанные изотиомочевины были мало изучены и не применялись для рассматриваемых целей, или считались недостаточно стабильными или вообще нестабильными, для того чтобы их можно было использовать при повторном растворении.

В противоположность известным способам способ настоящего изобретения исключает использование таких солей повторно растворяющих кислот, которые нужно было бы всякий раз готовить на данный случай, так как их нет в продаже. Способ, отвечающий нестоящему изобретению, обеспечивает также чрезвычайно высокий выход энантиомеров высокой оптической чистоты.

При желании весь процесс можно проводить в одну стадию, без изолирования рацемических изотиомочевин как кристаллических промежуточных соединений.

Так как в 1,4-дигидропиридины легко включить группы изотиоуреида, а изотиомочевины легко преобразовать, то способ, отвечающий настоящему изобретению, является особенно гибким, приспосабливаемым к различным методикам синтеза.

Способ и методика (процедуры), отвечающие настоящему изобретению, можно с большей пользой осуществить, если группа изотиоуреида присутствует в самой молекуле, на которой бы позиции кольца 1,4-дигидропиридина она бы не располагалась. Однако предпочтительно, чтобы группа алкилтиоуреида присоединялась к атому углерода на 2-й или 6-й позициях кольца 1,4-дигидропиридина. Упомянутую группу можно перевести в другие группы, отличающие многие известные рацемические дигидропиридины.

Настоящее изобретение касается получения энантиомера формулы I где А водород, , -SH, -S- (C1-C24)-алил, -SR или соль сульфония формулы -S(+)R26R27Y(-); R3 свободная эстерифицированная карбоксильная группа (-CO2R31;
R4 радикал, выбранный из группы, включающей:
замещенный или незамещенный фенил,
замещенный или незамещенный альфа- или бета- нафтил,
замещенное или незамещенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее по крайней мере один гетероатом, выбранный среди N, S и O,
бензослитное (benzo-fused) 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, такое, как указано выше, предпочтительно присоединенное через кольцо фенила;
R5 свободная или эстерифицированная карбоксильная группа (-CO2R32), C N, -NO2, -CO-NH-R51, -P(O)OR51)2 или группа СO-R52;
R6 C1-C6-алкил, (C1-C4)-галоалкил, -CHO, -C N, сложный эфир карбоновой кислоты (-CO2R33), ацеталь -CH(OR61) (OR62) или же линейный или циклический тиоацеталь -CH(SR61)(SR62);
R2 радикал, выбранный из группы, включающей
замещенный или незамещенный фенил,
группу (CH2)n Het, где Het гетероциклическое кольцо, такое как упомянутое выше,
(C2-C6) алкениловая или алкиниловая цепочка,
(C1-C6) алкиловая цепочка, замещенная или незамещенная одним или более заместителями, выбранными среди таких радикалов, как свободная или эстерифицированная карбоксильная группа (COR34), -C N, -O-R24, -S-R24, -N(R24)R25, Cl, Br, I, замещенный или незамещенный фенил, 5- или 6-членное циклоалифатическое кольцо, замещенное (необязательно) одним или более гетероатомами, выбранными среди N, S и О, карбонил, цис- или транс-оксиран и/или озиридин, R21, R22 и R23 представляет собой радикалы, независимо выбираемые среди таких радикалов, как (C1-C4)-алкил или (C1-C4)-ацил, или же радикалы R21 и R22, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединяются, образуют группу -(CH2)m-, где m - целое положительное число от 2 до 4; R24 и R25 независимо друг от друга представляют собой водород, (С1-C4)-алкил, фенил-(C1-C4)-алкил, циано-(C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкоксикарбoнил-(C1-C4)-алкил, бензоил, (C1-C4)-ацил; R26 и E27, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой (С1-C6)-алкил или арил-(C1-C6)-алкил; R31, R32, R33 и R34, которые могут быть одинаковыми или различными, выбраны среди таких радикалов, как (C1-C4)-алкил, (С1-C3)-алкокси-(С1-C4)-алкил, (C1-C6)-алкенил или фенил-(C2-C6)-алкенил моно-, ди- или тригалоалкил; R51 представляет собой (C1-C4)-алкил, (C1-C3)-алкокси-(C1-C4)-алкил, арил или арил-(C1-C4)-алкил; R52 представляет собой (C1-C4)-алкил или фенил; R61 и R62 могут представлять собой или фенил-(C1-C4)-алкил, причем каждая из групп OR61, OR62, SR61 или SR62, взятых вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образует соответственно кольцо 1,3-диоксолана или 1,3-дитиолана, которое может быть (необязательно) замещено (C1-C3)-алкилом или гало-(C1-C3)-алкилом;
у(-) одновалентный анион, выбранный среди хлора, брома, иода и BF-4(-);
радикал (C1-C24)-ацила представляет собой остаток алифатической, ароматической, циклоалифатической, арилалифатической, гетероциклической, гетероалифатической или гетероарилалифатической карбоновой кислоты;
целое положительное число от 1 до 4.

Если один из радикалов R2, R3, R4, R5 или R6 представляет собой замещенный фенил, то кольцо фенила предпочтительно замещено заместителями числом от 1 до 3, независимо выбранными среди таких радикалов, как галогены F, Cl, Br, I, нитрогруппа, цианогруппа, -CF3, -CCI3, моно- или полифторалкил с 1-5 атомами углерода, формил, (С1-C4)-алкил, (С1-C4)-алкоксигруппа, феноксигруппа, OCH2F, OCF3, моно- или полифторалкилтиогруппа с 1-5 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-5 атомами углерода, -CONH2, -SO2NH2, -SO2NH-(C1-C4)-алкил, азидогруппа, (С1-C4)-алкилтиогруппа, (С1-C4)-алкиламиногруппа, NH-SO2-(C1-C4)-алкил, -NHSO2C6H5, моно-(C1-C4)-алкиламиногруппа, ди-(C1-C4)-алкиламиногруппа, -CO2R31, цисили транс-(C2-C6)-алкенил-CO2R21, цисили транс-(C2-C6)-алкенил--C N, -(C2-C6)-алкинил-CO2R31, -(C2-C6)-алкинил--C N.

Замещенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо радикалов R2 и R4 может быть замещено одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы таких радикалов, как фенил-(C1-C4)-алкил, (C2-C4)-алкенил, (C2-C4)-алкинил, (C1-C4)-алкилтиогруппа, (C1-C4)-алкоксигруппа, -COR31, -C N, -CONH2, аминогруппа, моно-(C1-C4)-алкиламиногруппа, Cl, Br, F, I, моно- или полифтор-(C1-C5)-алкил, нитрогруппа, азидогруппа, (C1-C4)-ациламиногруппа, (C1-C4)-алкил, сульфониламиногруппа, фенил, пара-толилсульфониламиногруппа, -SO2NH2, SO2-(C1-C4)-алкил, C=O, C=S или NO.

Примеры соединений формулы I и соответствующие разнообразные замещенные группы в таких соединениях указаны, например, в европейском патенте WO/EP/8700836.

Энантиомеры формулы I получают способом, предусматривающим
a) перевод в соль энантиомера хиральной кислоты формулы НВ* рацемической изотиомочевиной формулы II

где R21, R22, R23, R4, R6 и n определены выше, R'3 и R'5 те же, что вышеупомянутые R3 и R5 с тем лишь изменением, что исключена карбоксильная группа,
b) разделение диастереоизомерической соли формулы Ia1HB и аналогичной ей соли Ia2HB* с последующим переводом (необязательно) каждой соли в соответствующее свободное основание, например в изотиомочевину формул Ia1 или Ia2:

где R'3, R4, R'5, R6, R21, R22, R23 и n определены выше, после чего по желанию указанное свободное основание преобразуют обратной нехиральными кислотами в другие соли изотиоурония,
с) перевод (необязательно) энантиомерической изотиомочевины формул Ia1 и Ia2 или их солей в другой энантиомер формул I1 и I2 соответственно, где А представляет собой SH, S-(C1-C4)-ацил, -S2 или же -S(+) (R26) R27,y(-), причем R2, R3, R4, R5, R6, R26, R27, y(-) определены выше,
d) десульфирование (необязательно) энантиомера формул I1, I2, Ia1 или Ia2 для получения энантиомера формулы I, где А водород.

Другое отличие настоящего изобретения по существу заключается в способе получения чистого энантиомера формулы I из рацемического соединения формулы I', где R3 и R5 представляют собой карбокси-сложноэфирные группы, отличные одна от другой, что делает возможным их избирательное независимое расщепление, а -(CH2)n -A и R6 одинаковые группы или же одна из них может преобразована в другую.

Осуществляемое шаг за шагом избирательное и дифференцированное расщепление одной из двух сложноэфирных групп R3 и R5 приводит к образованию монокарбоновой кислоты, которую затем снова можно эстерифицировать или преобразовать (необязательно) в амид -CO-NH-R51 при различной последовательности операций, так что один энантиомер можно преобразовать в противоположный.

Приведенная ниже схема реакции иллюстрирует рассмотренный аспект настоящего изобретения с отсылкой к энантиомерам формулы I, где оба радикала: (CH2)nA и R6 представляют собой метил. Буквами N и M обозначены сложноэфирные остатки, поддающиеся избирательному и независимому расщеплению. В обоих случаях для -CO2N или -CO2M особо предпочтительными группами являются сложные эфиры аллила.

Ту же самую схему реакции можно применять, когда радикалы (CH2)nA и R6 различны, имея в виду, что одну из них можно преобразовать в другую на каком-либо из последовательных этапов процесса синтеза.


Диастереоизомерические смеси солей и/или амидов можно получить, обрабатывая рацемическую изотиомочевину формулы II хиральными энантиомерически чистыми кислотами. Далее эти смеси участвуют в процессе "оптического" повторного растворения, основанном, например, на разделении диастереоизомеров методами кристаллизации дистилляции, фильтрования, экстракции, тонкослойной хроматографии или хроматографии под повышенным, пониженном или обычным атмосферном давлении на инертных или хиральных носителях с использованием известных процедур, включая кристаллизацию диастереоизомерических смесей из энантиомерически чистых хиральных растворителей.

Предпочтительная технология повторного растворения рацемата формулы II заключается в переводе упомянутого рацемата в соль посредством энентиомерически чистой хиральной кислоты НВ* с образованием диастереоизомерической смеси солей изотиурония формулы ПНВ*, которые затем разделяют на самостоятельные диастереоизомерически чистые соли формул Ia1НВ* и Ia2НВ* соответственно.

Такое разделение предпочтительно проводить методом фракционной кристаллизации в таких растворителях, как вода, (C1-C5)-спирт, (C1-C3)-алкилацетаты и/или форматы (этилацетат), циклоалифатические или ароматические углеводороды циклогексан, бензол, толуол, орто-, мета-, пара-ксилол, простые эфиры (тетрагидрофуран, диметоксиэтан, 1,4-диоксан, метилаль, диэтиловый эфир), кетоны (ацетон и метилэтилкетон), амиды (формамид, N, N-диметилформамид, N-метилпирролидон), сульфоксиды (диметилсульфоксид) и т.п. соединения или их смеси.

Как правило, предпочтительным энантиомерически чистым кислотами хиральными формулы НВ* являются такие, которые позволяют проводить наиболее удобный процесс из всех возможных при минимальном числе рекристаллизаций.

В особых случаях, отвечающих настоящему изобретению, полное или почти полное разделение диастереоизомерически чистых солей формулы Ia1НВ* и аналогичных солей Ia2НВ* часто достигается уже на этапе первой кристаллизации. При этом для достижения оптической чистоты 99,9% или более достаточно бывает одной или самое большее двух кристаллизаций. Дешевые и стандартные оптически чистые кислоты широко распространены, весьма эффективны и применимы во всех случаях.

Подходящими примерами таких кислот являются камфарная, миндальная, абиетиновая, 3-бром-камфа-10-сульфоновые, винная и ее сложные 0,0'-диэфиры, такие как сложные эфиры 0,0'-дибензоила и винной кислоты, 0,0'-ди-пара-толила и винной кислоты, яблочные кислоты и их сложные эфиры, альфа-метокси-фенил-уксусная, альфа-метокси-альфа-трифторметил-фенил-уксусная, альфааминокислоты и их амиды, такие как аланин, пролин, фенилглицин, фенилаланин, треонин, цистезин, цистин, гомоцистеин гомоцистин, аспаргиновая и глутаминовая, а также амиды, такие как N-бензоиловый, N-ацетиловый, N-фталоиловый, N-BOC, N-трет. бутоксикарбониловый, или же 1,3-тиазолидин-4-карбоновая или N-тиа-3-аза-циклогексан-4-карбоновая кислоты и их амиды (например, N-бензоиловый, N-ацетиловый, N-ВОС); хиральные фосфоновые кислоты и т.п. Настоящее изобретение охватывает также повторно растворяющие реагенты, которые здесь специально не указаны. Процесс перевода в соль рацемата формулы II энантиомерически чистой хиральной кислотой НВ осуществляют при соотношении растворимого вещества к растворителю в интервале от 1 г на 5 мл до 1 г на 60 мл, причем температура находится в интервале от комнатной до температуры перегонки растворителя с целью обеспечения полного растворения реагентов. Горячие растворы оставляют охлаждаться до температур, сравнимых с точкой замерзания растворителя, которая может находиться в интервале от -30 до +50oС, с целью кристаллизации менее растворимой диастереоизомерической соли формулы Ia1HB, которую затем отделяют фильтрованием и/или центрифугированием. Предпочтительно проводить реакцию при комнатной температуре, причем лучше использовать один единственный растворитель нежели их смесь.

Так как тиомочевины, подобные рацематам формулы II или самостоятельным энантиомерам формул Ia1 и/или Ia2, представляют собой одноосновные молекулярные образования, то многоосновные вторично растворяющие кислоты НВ* можно применять в различных количествах: от эквимолекулярного до эквивалентного, причем предпочтительны эквимолекулярные количества.

В процессе повторного растворения маточные растворы, получающиеся в результате кристаллизации менее растворимой диастереоизомерической соли обогащены другим энантиомером, который по желанию можно регенерировать в виде свободного основания: изотиомочевины, обрабатывая упомянутые маточные растворы стехиометрическими или несколько большими количествами оснований. Упомянутые основания можно выбрать из гидратов, бикарбонатов или карбонатов щелочных или щелочно-земельных металлов в твердом виде или же в виде разбавленных водных растворов. В качестве альтернативного варианта нейтрализацию проводят посредством обработки аммиаком или его водными растворами. Неочищенный, богатый изотиоуреидом энантиомер, представляющий собой свободное основание, можно подвергнуть повторному растворению посредством перевода в соль противоположным оптическим энтиподом прежней повторно растворяющей кислоты НВ.

В этой связи в ходе процесса нейтрализации особо предпочтительны такие растворители (например, этилацетат, бензол и толуол), которые не смешиваются с водой и пригодны для удержания изотиомочевин в органической фазе в виде растворенных свободных оснований. В это время хиральные вторично растворяющие кислоты переводятся в водную фазу промывкой щелочной водой, которую собирают, подкисляя с целью выделения хиральных кислот, которые затем можно использовать повторно. Выход энантиомерически чистых солей изотиоурония формул Ia1НВ* и Ia2НВ* cоставляет от 70-75% до величины, превышающей 85-90% После выделения изотиомочевины формулы Ia из ее изотиоурониевой соли IaНВ*, как описано выше, энантиомерическую кислоту НВ* также выделяют при высоком коэффициенте выхода, составляющем по меньшей мере 85-90%
Преобразование изотиоурониевой соли формул IIНВ* или же Ia1НВ* и/или Ia2НВ* в соответствующую изотиомочевину в виде свободного основания формул IIа, Ia1 или Ia2 предпочтительно проводить в инертной газовой среде в температурном интервале 0-40oC, предпочтительно 5-20oC. По желанию энантиомерические изотиомочевины формулы Ia1 или Ia2 можно перевести в соли нехиральными кислотами с целью получения изотиоурониевых солей формул Ia1НВ и/или Ia2НВ.

Суспензию подходящей изотиурониевой соли одной из формул IIНВ, Ia1НВ, Ia1HB*, Ia2НВ или Ia2HB*, в подходящем растворителе, таком как (C1-C5)-спирты, ароматический углерод (бензол, толуол), галогенированный углеводород дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, сложный эфир, такой как (C1-C3)-алкилформат и/или -ацетон, вода или их смеси, можно перевести в раствор изотиомочевины формул II, Ia1 или Ia2 посредством обработки концентрированными водными растворами неорганического основания, например, гидроксидом щелочного или щелочно-земельного металла, бикарбонатами и/или карбонатами, аммиаком или его водными растворами или же растворами (C1-C3)-диалил- или (C1-C3)-триалкил-амина в указанных растворителях. Эту реакцию предпочтительно проводить при энергетическом перемешивании суспензий упомянутых изотиоурониевых солей в низших спиртах, например, метиловом или этиловом с использованием водных растворов, содержащих по меньшей мере эквимолярные количества основания, такого как гидроксид натрия или калия, бикарбонат или карбонат, при 5-20oC в течение времени от нескольких минут до 12 ч.

В частности, предпочтительно пошаговое добавление эквимолярных количеств основания к энергично перемешиваемой суспензии изотиоурониевой соли, находящейся в смеси воды с несмешивающемся с водой растворителем, для того чтобы гарантировать растворение изотиомочевины, образующейся в ходе ионообменной реакции, в органической фазе. По желанию в конце ионообменной реакции эту органическую фазу можно отделить, промыть до нейтрального состояния и высушить, после чего изотиомочевину можно выделить в виде свободного основания в кристаллическом состоянии путем концентрирования раствора под вакуумом.

В особом случае использования соединений, отвечающих настоящему изобретению, указанные выше условия проведения реакции являются особенно мягкими и подходящими для получения изотиомочевин высокой чистоты при почти количественном выходе из изотиоурониевых солей, даже несмотря на то, что последние известны как легко расщепляющиеся и превращающиеся в меркаптаны обработкой разбавленными водой слабыми основаниями. Действительно, известные методы получения тиолов включают реакцию алкилгалидов или сульфоновых эфиров с тиомочевиной или N-алкилпроизводным изотиомочевины с образованием солей изотиоурония, которые затем гидролизуют до тиолов, легко окисляемых до дисульфидов, причем соли изотиурония весьма устойчивы по отношению к окислению на воздухе и, следовательно, могут быть легко конвертируемы. Указанные соли предпочтительны в органическом синтезе и применяются в качестве "маскированных" тиоловых групп.

Соответственно, по желанию из чистых энантиомерических солей изотиоурония формулы Ia1HB, Ia1НВ*, Ia2HB и/или Ia2HB* обработкой разбавленными водными растворами оснований можно получить меркаптаны формулы I, где А представляет собой SH. Далее подобные тиолы можно превратить в другое соединение формулы I, где А представляет собой -S-(C1-C24)-ацил, проведением реакции с подходящей активированной формой такой как ангидрид, смешанный ангидрид, имидазолид, хлорид (C1-C24)-алифатической, циклоалифатической, ароматической, арилалифатической или гетероароматической кислоты и т.д.

Рацемические соли изотиурония, формулы II, где n целое положительное число, равное I, а В предпочтительно хлор или остаток одновалентной нехиральной органической кислоты, описаны в патенте WO 8700836, а также в патентной заявке Италии N 21876 А/85, которые выданы на имя заявителя настоящего изобретения.

Соли изотиурония формулы IIНВ, где n отлично от 1, являются новыми и могут быть получены обработкой соединений формулы IV:

где AIV представляет собой хлор, бром, иод или сложный эфир сульфоната, а R3, R4, R5 и R6 определены выше, тиомочевиной или ее N-алкильными производными с использованием хорошо известных методов. Соли изотиурония предпочтительно получают из галидов или сульфатов расплавлением смеси твердых реагентов или нагреванием их растворов в растворителе, выбранном среди диметилформамида, -метилпирролидона, диметилсульфоксида, этилового и метилового спирта, ацетонитрила, воды или их смесей.

1,4-дигидропиридины формулы IV хорошо известны по патентам ЕР 83315, ДЕ 2629892, а также по публикациям: Synth. Comm. 1986, v 16, p.529 и Tethr. Lett 1988, 29. p.6335.

Другие соли изотиурония описаны в патенте ЕР 225175. Изотиомочевины формул II, Ia1 и Ia2 являются новыми и вместе со способом их получения представляют предмет настоящего изобретения.

Обе разновидности изотиомочевины формул Ia1 и Ia2 и/или их изотиоурониевые соли, а также тиолы и/или их сложные (C1-C24)-ацилтиоэфиры формулы I, где А представляет собой SH или (C1-C24)-ацил-S, вступая в реакцию с электрофильными молекулярными образованиями формулы R2-, образуют соединения формулы I, где А группа SR2. Предпочтительные электрофильные молекулярные образования формулы R2 o выбирают из групп, содержащих: a) диазониевую соль, в которой o означает диазониевую группу, а R2 - радикал арила и/или гетероарила; b) замещенный или незамещенный алкилгалид и/или сульфонат подходящего замещенного или незамещенного спирта, где R2 представляет собой алкильный остаток, о котором выше сказано, что он содержит также 3-членные гетероциклические кольца, такие как оксиран, тииран, азиридий, N-(C1-C6)-алкилазиридин, а o означает галоген Cl, Br, I или подходящий сульфонатный остаток, такой как CН3SO3-, C6H5SO3-, пара-метил-C6H4SO3- или же камфосульфонат или трифторметансульфонат (F3C-SO3); c) акцептор Майкла (Michael) где R2 представляет собой (C2-C6)-алк-I-ен или (C2-C6)-алк-I-ин, а o означает активирующий остаток, выбранный среди групп, включающих -NO2, -C N, -CONH2, -CO2R31, -CO(C1-C4)-алкил, -COC6H5, -C6H5-(C1-C4)-алкил-СО. Указанные реакции тиолов или "маскированных" тиолов формулы I с электрофильными молекулярными образованиями предпочтительно проводить в присутствии основания и в инертной газовой среде, для того чтобы исключить образование дисульфида в качестве побочного продукта. Количества этих оснований лежат в интервале от каталитических до стехиометрических и более высоких, когда в ходе реакции высвобождаются Н- кислоты, причем лучше проводить реакцию при избытке основания. Предпочтительные органические основания, такие как третичный амин, например триэтиламин, диазобициклононен, диазобициклоундецен, или ароматический амин, например пиридин, алкилзамещенный пиридин, тетраметилпиридин, или же анионная ионообменная смола, наконец, предпочтительнее всего неорганической основание, например оксид, гидроксид, карбонат, бикарбонат или (C1-C5)-алкоголят щелочного или щелочно-земельного металла. Основание можно применять в виде твердого вещества или в виде разбавленного раствора в среде, такой как вода, (C1-C5)-спирты, диоксан, тетрагидрофуран, (C1-C3)-гликоли и их смеси. Можно также применять аммиак или его растворы в той же среде. Предпочтительнее всего проводить такие реакции с электрофильными молекулярными образованиями в условиях "фазового переноса" (phase transfer), когда основание можно применять в виде твердого вещества и нет необходимости в растворе. Предпочтительно такие растворители, несмешивающиеся с водой, которые первоначально были использованы на стадиях перевода в соль и повторного растворения. Температуры реакции лежат в интервале от комнатной температуры до температуры перегонки растворителя. Продолжительность реакции находится в интервале от нескольких минут до нескольких суток, но обычно реакцию проводят при комнатной температуре в течение времени от 6 до 8 ч. Если в соединении формулы I один или оба радикала R3 и R5 представляют собой сложные эфиры аллила, то их можно избирательно расщеплять методом "гидрогенолиза с переносом" (transger hydragenolisis) в очень мягких условиях путем обработки солью аммония и/или алкиламмония в присутствии фосфана и катализатора, обеспечивающего перенос водорода.

Предпочтительно солью является формат аммония. В особенности применимы трифенил и трибутилфосфины.

Предпочтительным катализатором переноса является палладий на углеродном носителе. Концентрация тонко диспергированного катализатора составляет - 2-15% Предпочтительными растворителями являются (C1-C5)-спирты, ацетонитрил и другие алифатические нитрилы, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан; амиды, такие как диметилформамид; вода и их смеси. Реакцию можно проводить при температуре, лежащий в интервале от 0oC до температуры перегонки растворителя, в течение времени, находящегося в интервале от нескольких минут до нескольких часов.

Гидролиз указанных сложных эфиров аллила протекает при почти теоретическом выходе продукта.

При желании каждую из упомянутых дигидропиридиновых кислот можно преобразовать в другое соединение формулы I путем эстерификации подходящим спиртом с использованием известных методов. Если R3 и R4 представляют собой группы сложных карбоксиэфиров, которые можно избирательно гидролизовать например, когда один из радикалов представляет собой сложный эфир алила, а другой сложный трет-бутил- или трихлорэтиловый эфир, то энантиометрически чистые 1,4-дигидропиридины можно преобразовать в зеркальные энантиомеры, как это показано на приведенной выше схеме, с использованием подходящего чередования избирательного расщепления и реакции с соответствующими спиртами, как рацемическими, так и оптически чистыми.

Другое преимущество настоящего изобретения заключается в получении раздельных энантиомеров диастереоизомерических дигидропиридинов, когда согласно описываемой процедуре энантиомерические дигидропиридины, имеющие свободные гидроксильные группы, на позициях 4 или 5, реагируют с оптически активными спиртами или аминами.

Сульфониевые соли формулы I, где А представляет собой , можно получить посредством обработки соединения формулы I, где А в более предпочтительном варианте представляет собой -SR2, при избытке (C1-C6)-алкилгалида или фенил-(C1-C6)-аралкилгалида или же в присутствии триалкилоксониевого тетрафторбората формулы [(R26)2O(+)R27]BF-41, где R26 и R27 определены выше.

Предпочтительные условия проведения реакции включают использование избытка выбранного галида, когда инертный растворитель наличествует или отсутствует. Подходящими растворителями являются диоксан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, ароматический углеводород, такой как бензол, толуол, амиды, такие как диметилформамид, N-метилпирролидон, или сложные эфиры, такие как этилацетат, и их смеси. Предпочтительный интервал температур лежит между комнатной температурой и температурой перегонки смеси. В частности, предпочтительно применение небольшого молярного избытка триалкилоксониевых тетрафторборатов в диметоксиэтане при комнатной температуре в течение нескольких часов. При этом часто сульфониевая соль выделяется из реакционной смеси в виде кристаллического продукта.

Энантиомерически чистые 1,4-дигидропиридины формулы I, где А водород, получают проведением реакции одной из упомянутых солей сульфония с гидридом, выбранным из группы, включающей борогидриды натрия, лития, цинка или тетраалкиламмония (например, тетрабутиламмония), гидрид три-трет.бутилалюминия, гидрид диизобутилалюминия или сложный гидрид лития и алюминия.

Десульфирование сульфониевых солей представляет собой весьма избирательный процесс, протекающий в очень мягких условиях, причем выбор растворителя и предпочтительных факторов эксперимента зависит от выбора гидрида.

С гидридами алюминия предпочтительно применяют неводные растворители, такие как 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, толуол, бензол, или их смеси, тогда как в случае борогидридов обычно применяют дополнительные растворители, например, непротолитические биполярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон, сульфолан, (C1-C5)-спирты, этиленгликоль, полиэтиленгликоли, галогенированные растворители, такие как 1,2-дихлорэтан и дихлорметан; или их смеси. Предпочтительно применяют молярный избыток гидрида. Реакцию проводят в интервале температур от комнатной до температуры перегонки растворителя. Борогидриды лучше применять при комнатной температуре и при продолжительности реакции от нескольких минут до 4 ч.

Интенсифицируемое гидридом удаление сульфониевого остатка протекает в особенно мягких условиях, причем избирательно, без какого бы то ни было отрицательного воздействия на 1,4-дигидропиридин, реакционная способность которого по отношению к гидридам хорошо известна, см. например, работу Совенса и сотр. (A. Sauvins et al. Heterocyeles, 1988, v.27, p.291), или на другие группы, для которых существует опасность восстановления.

Например, (+) и (-) энантиомеры тетрафторбората диметил-[6-метил-5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(3-нитрофенил) -1,4-дигидропиридин-2-ил] -метил-этил-сульфония подвергают количественному десульфированию с образованием соответствующих кристаллических (+) и (-) энантиомеров 2,6-диметил-3-карбоэтокси-5-карбометокси-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридина посредством проведения реакции с борогидридом натрия в диметилформамиде при 5-10oС.

Как следует ожидать, альтернативное применение классических реагентов, например, никелевого реагента Рэйни (Ni-Raney) или натрий-ртутной амальгамы, в результате сопутствующего восстановления нитрогрупп до аминогрупп оказывается менее эффективным.

Однако если группа фенила R4 сульфированного соединения формулы I не замещена нитрогруппой или азидом, то и классические десульфирующие реагенты, такие как никелевый реагент Рэйни и натрий-ртутные амальгамы, также можно применять для получения энантиомерически чистого 1,4-дигидропиридина формулы I, где А водород. Иногда восстановление нитрогруппы замещающего радикала R4 может оказаться полезным в ходе синтеза, так как образующуюся аминогруппу можно преобразовать в другие группы через диазониевые соли. Предпочтительный интервал концентраций натрия в ртутных амальгамах составляет от 2 до 10% Предпочтительные соотношения между сульфированным субстратом и десульфирующими реагентами никелевый реагент Рэйни или натрий-ртутная амальгама находится в интервале от эквимолярного до молярного избыточного в 520 раз.

Неводные растворители, используемые совместно с натрийртутными амальгамами, включают (C1-C5)-спирты, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, диоксан, диметилформамид, N-метилпирролидон. В случае никелевого реагента Рэйни можно также использовать воду, ацетон или их смеси. Температуры реакции лежат в интервале от 40oС до температуры перегонки смеси. Даже несмотря на ряд побочных реакций включая насыщение олефинов и ароматических колец, образование спирта из кетонов, реакции перегруппировки и конденсации, протекающих, как об этом сообщалось, в ходе десульфирования никелевым реагентом Рэйни, см. например, публикацию Петтита "Десульфирование никелевым реагентом Рэйни" (G. R.Pettit, Desulfuration with Raney Nickel) в издании Organic Reactions, XII, pp. 360, 362, издательство R.E. Kriegre Publ. lo. город Халабар, шт. Флорида, США, 1975 г. не наблюдалось побочных реакций, таких как окисление или димеризация кольца 1,4-дигидропиридина или же восстановления до тетра-гидро- или гексагидропиридинов.

Против ожидания нитровиниловые группы соединений формулы I (когда R5 представляют собой NO2) оказывается существенно инертным к восстановительному действию десульфирующих реагентов, таких как никелевый реагент Рэйни или натрий-ртутная амальгама. Существенная стабильность упомянутых групп нитровинила тем более заметна в сравнении со стабильностью орто-, мета- или пара-нитрогрупп, наличие которых возможно в замещающем радикале R4 и которые частично или полностью восстанавливаются до аминогрупп.

Примечательно также, что в энантиомерах формулы I в случае замещающих радикалов R4 орто-, мета и пара- наблюдаются различные скорости преобразования в аминогруппы: при изменении расположения нитрогруппы от пара- к орто- эти скорости меняют значение от максимального до минимального. После кратковременного проведения реакции десульфирования С4 мета- или орто-замещенных соединений может протекать на 40-50% без заметного восстановления нитрогрупп.

Примеры, приведенные ниже, в еще большей степени раскрывают настоящее изобретение. В этих примерах использованы следующие сокращения: МеОН - метиловый спирт, EtOН этиловый спирт, AcOEt этилацетат, АсОН уксусная кислота, THF тетрагидрофуран, МГ диметилформамид, DMSO - диметилсульфоксид, at reflux при температуре перегонки растворителя.

Процесс синтеза I.

Раствор 1,1 г ()-хлорметил-3-карбоэтокси-5-нитро-4-(мета-нитрофенил)-6-метил -1,4-дигидропиридина и 0,23 г тиомочевины в 10 мл этилового спирта нагревали при температуре перегонки в течение 2 ч.

После охлаждения отобрали фильтрованием 1,2 г кристаллического осадка хлорида ()-S-[(6-метил-3-карбоэтокси-5-нитро-4-(мета-нитрофенил)-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил-изотиоурония с температурой плавления 198-200oC.

Процесс синтеза 2.

Раствор 6 г ()-2-хлорметил-3,5-дикарбоэтокси-4-(3-нитрофенил)-6-метил-1,4- дигидропиридина и 1,8 г 3,4,5,6-тетра-гидро-2-меркаптопиримидина в 50 мл метилового спирта нагревали при температуре перегонки в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры получили 7 г гидрохлорида ()-2-[(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)-тио] -метил-3,5- дикарбоэтокси-6-метил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридина с температурой плавления 217-219oC.

Процесс синтеза 3.

Раствор 1,5 г ()-2-хлорметил-3-карбометокси-5-карбоэтокси-4-(3-фторметилфенил)-6- метил-1,4-дигидропиридина и 0,5 г имидазолидинтиона в 20 мл бензола нагревали при температуре перегонки в течение 6 ч. После охлаждения отбирали фильтрованием осадок гидрохлорида ()-2-[(4,5-дигидроимидазол-2-ил)-тио]-метил-3-карбометокси-5- карбоэтокси-4-(3-трифторметилфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридина с температурой плавления 190-192oC.

Процесс синтеза 4.

Смесь 6 г ()-2-хлорметил-3,5-дикарбоэтокси-4-(3-нитрофенил)-6- метил-1,4-дигидропиридина, 1,2 г тиомочевины и 60 мл этилового спирта нагревали при температуре перегонки в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры получили 4,8 г хлорида ()-S-[(6-метил-3,5-дикарбоэтокси-4-(3-нитрофенил)-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил] -изотиоурония с температурой плавления 219-220oC.

Процесс синтеза 5.

Смесь 12,1 г 4-хлор-3-оксобутаноата этила, 10 г бензо-[c]-фуразан-4-альдегида, 0,2 мл уксусной кислоты и 0,37 мл бензиламина перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре, а затем разбавляли ацетонитрилом, взятым в количестве 95 мл. После добавления 8,5 г 3-аминокротоната метила раствор нагревали в течение 3 ч до 60oC, затем охлаждали до 35oC и обрабатывали паратолуолсульфоновой кислотой, взятой в количестве 4,8 г. Спустя еще 30 мин перемешиваемый раствор обрабатывали двумя миллилитрами 28% раствора гидрата аммония, концентрировали раствор синтезируемого соединения под вакуумом до 1/3 его первоначального объема и на конечной стадии разбавляли водой в количестве 150 мл. После экстрагирования этилацетатом 3 порции по 40 мл и обычных процедур выпаривания растворителя и кристаллизации получили 18 г 2-хлорметил-6-метил-3-карбоэтокси-5- карбометокси-4-(бензо-[c] -фуразан-4-ил)-1,4-дигидропиридина с температурой плавления 121-122oC (из метилового спирта) и с температурой плавления 92-94oC (из Et2O).

Аналогично проведением реакции бензо-[c]-фуразан-4-альдегида с подходящим 4-хлор-3-оксобутаноатом алкила и подходящим энамином, выбранным из группы, включающей 3-аминокротонат алкила, 3-аминокротонитрил и 2-амино-1-нитропан-1-ен, были получены следующие соединения: 2-хлорметил-6-метил-3-карбоэтокси-5-циано-4- (бензо-[c]-фуразан-4-ил)-1,4-дигидропиридин с температурой плавления 125-126oC, 2-хлорметил-6-метил-3-карбометокси-5- изопропоксикарбонил-4-(бензо-[c] -фуразан-4-ил)-1,4-дигидропиридин с температурой плавления 146-148oC, 2-хлорметил-6-метил-3- карбоэтокси-5-нитро-4-(бензо-[c] -фуразан-4-ил)-1,4-дигидропиридин, 2-хлорметил-6-метил-6-метил-3-карбометокси-5-аллилоксикарбонил-4- (бензо-[c]-фуразан-4-ил)-1,4-дигидропиридин.

Раствор 2,4 г 2-хлорметил-6-метил-3-карбометокси-5-аллилоксикарбонил-4- (бензо-[c] -фуразан-4-ил)-1,4-дигидропиридина и 0,6 г тиомочевины в 40 мл метилового спирта нагревали при температуре перегонки в течение 4 ч. После охлаждения выделили, отфильтровали и высушили под вакуумом 2,23 г твердого хлорида (+)-S-[(6-метил-3-карбометокси-5-аллилоксикарбонил-4-(бензо-[c] - фуразан-4-ил)-1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиоурония.

Процесс синтеза 6.

С использованием альдегидов 5-формилбензо-[b]-1,4-диоксана и 6-формилбензо-[c] -1,4-диоксана в процедуре синтеза 5 были получены следующие соединения:
2-хлорметил-6-метил-3-карбоэтокси-5- трет. бутоксикарбонил-4-(бензо-[b] -1,4-диоксан-5-ил)-1,4-дигидропиридин с температурой плавления 128-130oC,
2-хлорметил-6-метил-3-карбоэтокси-5- трет. бутоксикарбонил-4-(бензо-[c] -1,4-диоксан-6-ил)-1,4-дигидропиридин с температурой плавления 115-117oC,
2-хлорметил-6-метил-3-карбоэтокси-5- карбометокси-4-(бензо-[b]-1,4-диоксан-5-ил)-дигидропиридин с температурой плавления 121-122oC,
2-хлорметил-6-метил-3-карбоэтокси-5- трет. бутоксикарбонил-4-(бензо-[c] -1,4-диоксан-6-ил)-1,4-дигидропиридин с температурой плавления 137-139oC,
2-хлорметил-6-метил-3-карбоэтокси-5- циано-4-(бензо-[b]-1,4-диоксан-5-ил)-1,4-дигидропиридин с температурой плавления 130-132oC.

В среде инертного газа перемешиваемую суспензию, содержащую 3,7 г 2-хлорметил-6-метил-3-карбоэтокси-5-циано-4-(бензо-[b] -1,4- диоксан-5-ил)-1,4-дигидропиридина, 0,82 г тиомочевины и 5 мл метилпирролидона нагревали при 95-105oC в течение 20 мин. Прозрачный раствор охлаждали, разбавляли этиловым спиртом в количестве 20 мл с целью выделения 3,8 г хлорида ()-S-[(6-метил-5-циано-4-(бензо-[b] -1,4-диоксан-5-ил)-3- карбоэтокси-1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиоурония с температурой плавления 235-237oC.

Процесс синтеза 7.

Раствор (50 мл) альфа-(2-хлорацетил)-3-хлорциннамата этила в этиловом спирте и 3-циано-3-аминопропенового сложного эфира например, 3-циано-3-аминопропеоната этила в количестве 1,45 г нагревали до температуры перегонки с выдержкой 3 ч, после чего охлаждали до 40oC и обрабатывали раствором, содержащим 1,9 г пара-толуолсульфокислоты в 10 мл этилового спирта. Спустя 2 ч смесь концентрировали до небольшого объема, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3 порции по 25 мл). Органические формы соединяли вместе, промывали водой, затем 5%-ным водным раствором карбоната калия, снова водой, осуществляли высушиванием и выпариванием до сухого состояния. Методом хроматографии на колонке с силикагелем (80 г SiO2; соотношение "этилацетат:гексан" в промывочной жидкости равно 3:7) получили 3,1 г 2-хлорметил-6-циано-4-(3-хлорфенил)-3,5-дикарбоэтокси-1,4-дигидропиридина.

Перемешиваемую смесь этого соединения с 0,8 г тиомочевины в 5 мл диметилформамида нагревали при 95-105oC в течение 30 мин, охлаждали и разбавляли этиловым спиртом в количестве 15 мл с целью получения кристаллического осадка хлорида ()-S-[(6-циано-4-(3-хлорфенил)-3,5-дикарбоэтокси-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиоурония.

Процесс синтеза 8.

С использованием 3,3-диэтоксиметил-3-амино-пропеоната этила и 3-этоксикарбонил-3-амино-пропеоната этила вместо 3-циано-3-амино-пропеоната этила в синтезе 7 были получены следующие соединения:
2-хлорметил-6-диэтоксиметил-4-(3-хлорфенил)-3,5-дикарбоэтокси-1,4- дигидропиридин,
2-хлорметил-6-этоксикарбонил-4-(3-хлорфенил)-3,5-дикарбоэтокси-1,4- дигидропиридин,
()-S-[(6-диэтоксиметил-4-(3-хлорфенил)-3,5- дикарбоэтокси-1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиоуроний в виде хлорида,
хлорид ()(-)-S-[6-этоксикарбонил-4-3-хлорфенил-3,5- дикарбоэтокси-1,4-дигидропиридин-2-ил-метил]-изотиоурония.

Процесс синтеза 9.

С использованием в процессе синтеза 5 альдегидов группы, содержащей бензоальдегид, карбоксиальдегид альфа-пиридинила и карбоксиальдегид 2-тиофена, а также группы, содержащие 1-ацетил-2-аминопропен, 1-бензоил-2-аминопропен и 1- 2-фенил-ацетил-2-аминопропен вместо метил-3-аминокротоната, были получены следующие соединения:
2-хлорметил-6-метил-3-карбоэтиокси-5-фенил-1,4-дигидропиридин,
2-хлорметил-6-метил-3-карбоэтокси-5-ацетил-4-(2-тиенил)-1,4-дигидропиридин,
2-хлорметил-6-метил-3-карбоэтокси-5-бензоил-4-(2-тиенил)-1,4-дигидропиридин,
2-хлорметил-6-метил-3-карбоэтокси-5-(2-фенилацетил)-4-пиридин-2-ил-1,4- дигидропиридин.

Процесс синтеза 10.

Согласно процессам синтеза 1-7 обработкой ()-2-хлорметил-1,4-дигидропиридина тиомочевиной и/или N-алкилтиомочевиной, выбранной из группы, содержащей N-метилтиомочевину, N-диметилтиомочевину, 2-имидазолидинтион, 1-метил-2-имидазолидинтион, 3,4,5,6-тетрагидро-2-меркаптопиримидин, были получены следующие соединения:
хлорид-S-[(6-метил-5-циано-4-(3-нитрофенил)- 3-карбоэтокси-1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил] -изотиоурония с температурой плавления 198-200oC изотиомочевина, свободное основание с температурой плавления 123-125oC,
хлорид-S-[(6-метил-5-ацетил-4-фенил-3-карбоэтокси-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиоурония,
хлорид-S-[(6-метил-5-карбометокси-4- (3-нитрофенил)-3-карбоэтокси-1,4-дигидропиридин-2-ил)метил] -изотиоурония с температурой плавления 173-176oС изотиомочевина в виде свободного основания: температура плавления 131-133oC,
хлорид-S-[(6-метил-5- карбоизопропокси-4-(3-нитрофенил)-3-карбоэтокси-1,4-дигидропиридин-2-ил)- метил]-изотиоурония,
-S-[(6-метил-3,5-дикарбоэтокси-(2-хлорфенил)-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил-изотиомочевина,
хлорид-S-[(6-метил-5-карбометокси-3- карбоэтокси-(3-хлорфенил)-1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиоурония,
хлорид-S-[(6-метил-3,5-дикарбоэтокси-4-(2-трифторметилфенил)-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиоурония,
хлорид-S-[(6-метил-5-карбометокси-3- карбоэтокси-4-(2-трифторметилфенил)-1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил]- метилизотиоурония,
фумарат-S-[(6-метил-3-карбоэтокси-5-циано-(2-трифторметилфенил)-1,4 -дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиоурония,
хлорид-S-[(6-метил-5- карбометокси-3-карбоэтокси-4-(4-фторфенил)-1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил] -N,N- диметил-изотиоурония,
хлорид-S-[(6-метил-5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(3- трифторметилфенил)-1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиоурония,
хлорид-S-[(6-метил-5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(4-нитрофенил)-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиоурония,
хлорид-S-[(6-метил-5-карбометокси-3- карбоэтокси-4-(2-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиоурония,
гидрохлорид-2-[(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)-тио] -метил-5 -карбометокси-3- карбоэтокси-6-метил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридина с температурой плавления 240-242oC,
-2-[(4,5-дигидроимидазол-2-ил)-тио] -метил-3- карбометокси-5-карбометокси-3-(3-трифторметилфенил)-6-метил-1,4 -дигидропиридин с температурой плавления 190-192oC,
гидрохлорид-2-[(4,5-дигидроимидазол-2- ил)-тио] -метил-3,5-дикарбоэтокси-4-(3-нитрофенил)-6-метил-1,4-дигидропиридина с температурой плавления 211-213oC,
-2-[1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)- тио]-метил-5-трет.бутоксикарбонил-3-этоксикарбонил-4 -(3-нитрофенил-6-метил-1,4- дигидропиридин.HCl с температурой плавления 203-204oC,
гидрохлорид-2-(1-метил-4,5-дигидроимидазол-2-ил)-тио] -метил-3,6- дикарбоэтокси-4-(3-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридина,
гидрохлорид-2-[(1-метил-4,5-дигидроимидазол-2-ил)-тио]-метил-3- карбоэтокси-5-карбометокси-4-(3-цианофенил)-метил-1,4-дигидропиридина,
гидрохлорид-2-[(1-метил-4,5-дигидроимидазол-2-ил)-тио]-метил-3- карбоэтокси-5-карбометокси-4-(4-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридина,
гидрохлорид-2-[(1-метил-4,5-дигидроимидазол-2-ил)-тио]-метил-3- карбоэтокси-5-карбометокси-4-(2,3-дихлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридина,
гидрохлорид-2-[(4,5-дигидроимидазол-2-ил)-тио]-метил-3,5 -дикарбоэтокси-4- (3-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридина,
гидрохлорид-2- [(4,5-дигидроимидазол - 2-ил)-тио]-метил-3-карбоэтокси-5-нитро-4-(3-трифторметилфенил)-6-метил-1,4- дигидропиридина,
хлорид-S-[(6-фторметил-3,5-дикарбометокси-4)- (3-нитрофенил)- 1,4-дигидропиридин-2-ил]-метилизотиоурония,
хлорид-S-[(6-формил-3,5- дикарбоэтокси-4-(3-хлорфенил)-1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиоурония,
хлорид-S-[(6-диэтоксиметил-3-карбоэтокси-4-(3-хлорфенил)-1,4 -дигидропиридин-2- ил)-метил]-изотиоурония,
хлорид-S-[(6-циано-3-карбоэтокси-5- (2-метоксиэтокси)- карбонил-4-(3-тиенил)-1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиоурония,
хлорид-S- [(6-циано-5-карбоэтокси-3-изопропоксикарбонил-4-(бензо-[b] -1,4-диоксан-5-ил)- 1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиоурония,
хлорид-S-[(6-циано-3,5- дикарбоэтокси-4-(бензо-[c]-фуразан-4-ил)-1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил]- изотиоурония,
хлорид-S-[(6-циано-3,5-дикарбометокси-4-(3-трифторметилфенил)- 1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиоурония,
хлорид-S- [(6-метил-3-карбоэтокси5-аллилоксикарбонил-4-(3-нитрофенил)-1,4 -дигидропиридин-2-ил)-метил] изотиоурония,
хлорид-S-[(6-метил-3-карбометокси-5- (2-бутеноксикарбонил-4-2- хлорфенил)-1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиоурония,
хлорид-S-[(6-метил-3-карбоэтокси-5-трет.бутоксикарбонил-4- (3-нитрофенил)- 1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиоурония,
хлорид-S-[(6-метил-3-каpбометокси-5-аллилоксикарбонил-4-(3-нитрофенил)- 1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиоурония,
хлорид-S-[(6-метил-3- аллилоксикарбонил-5-карбометокси-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-2- ил)-метил]-изотиоурония,
хлорид-S-[(6-метил-3,5-диаллилоксикарбонил-4 -(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиоурония,
хлорид-S-[(6-метил3-карбометокси-5-аллилоксикарбонил-4-(2,3-дихлорфенил) -1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиоурония,
хлорид-S-[(6-метил-3-карбоэтокси-5-ацетил-4-(2- тиенил)-1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиоурония,
хлорид-S-[(6-метил-3-каpбоэтокси-5-бензоил-4-(2-тиенил)-1,4 -дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиоурония,
хлорид-S-[(6-метил-3-карбоэтокси-5-(2-фенилацетил)-4-пиридин-2-ил-1,4 -дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиоурония,
хлорид-S-[(6-метил-3 -карбоэтокси-5- карбометокси-4-(бензо-[c] -фуразан-4-ил)-1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил]- изотиоурония,
хлорид-S-[(6-метил-3-аллилоксикарбонил-5-карбометокси-4- (бензо-[c]-фуразан-4-ил)-1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил-изотиоурония.

Пример 1. При комнатной температуре в течение 30 мин в условиях интенсивного перемешивания готовили суспензию, содержащую 1 г хлорида -S-[(6-метил-3,5-дикарбоэтокси-4-(3-нитрофенил)- 1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиоурония в 20 мл этилацетата и 10 мл воды в присутствии 0,1 г бикарбоната натрия. После этого фазы разделялись и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 порции по 5 мл). Органические фазы соединяли вместе, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и обезвоживали на сульфате натрия. После выпаривания растворителя и кристаллизации из Et2O получили 0,9 г ()-S-[(6-метил-3,5-дикарбоэтокси-4-(3-нитрофенил)-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиомочевины с температурой плавления 119-121oC.

Пример 2. Смесь 21 г ()-S-[(6-метил-3-дикарбоэтокси-4- (метанитрофенил)-1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил] -изотиомочевины, 18 г 0,0'-дибензоил-D-винной кислоты и 600 мл ацетонитрила нагревали при температуре перегонки в течение 1 ч. После самопроизвольного остывания до комнатной температуры раствор далее охлаждали до 0oC и перемешивали в течение 1 ч для отделения твердого вещества, которое отфильтровывали и промывали ацетонитрилом в количестве 40 мл. Указанное кристаллическое вещество имело следующие характеристики: количество 15,8 г; температура плавления 158-160oC; c 1,1 (метиловый спирт). Это вещество кристаллизовали, нагревали сначала в 240 мл ацетонитрила при температуре перегонки в течение 1 ч с последующим охлаждением до комнатной температуры и перемешиванием после дальнейшего охлаждения при 0oC с целью выделения 14,5 г 0,0'-дибензоил-D-тартрата (+)-S-[(6-метил-3,5-дикарбоэтокси-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин2-ил)-метил] -изотиоурония со следующими характеристиками: температура плавления 161-162oC; c 1,4 (метиловый спирт).

Маточные растворы, оставшиеся от первой кристаллизации, выпаривали досуха под вакуумом. Остаток разделяли между двумя средами: этилацетатом (250 мл) и 1,1% водным раствором бикарбоната натрия (2-50 мл) путем перемешивания в течение 1,5 ч. После разделения фаз и исключения водной фазы органическую фазу промывали рассолом, обезвоживали на сульфате натрия и выпаривали досуха. Перемешиваемый раствор 14,15 г неочищенного осадка и 0,0'-дибензоил-L-винной кислоты в 590 мл ацетонитрила оставляли на 6 ч комнатной температуре, а затем на ночь при 4oC для отделения осадка, который отфильтровывали и промывали холодным ацетонитрилом в количестве 50 мл. Кристаллическое вещество со следующими характеристиками: количество 15,06 г, температура плавления 156-158oC; []D= -76,8, []546= -91,4; c 1,4 (метиловый спирт), растворяли в 230 мл горячего ацетонитрила. Перемешиваемый раствор охлаждали до комнатной температуры и выдерживали в течение 6,5 ч при 4oC для выделения 12,1 г 0,0'-дибензоил-L-тартрата (-)-S-[(6-метил-3,5-дикарбоэтокси-4- (3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил] -изотиоурония со следующими характеристиками: температура плавления 160-161oC; c 1,6 (метиловый спирт).

Хиральные изотиомочевины были получены в качестве свободных оснований путем обработки хиральных солей изотиоурония основаниями. А именно, вводили 0,105 г бикарбоната натрия в перемешиваемую суспензию 1 г изотиоурониевой соли 0,0'-дибензоил-винной кислоты в 40 мл двухфазной смеси воды с этилацетатом при соотношении этих компонентов 1:1. Спустя 10 мин водную фазу отделяли, промывали этилацетатом (2 порции по 5 мл) и сбрасывали. Органические фазы собирали вместе, промывали 5% водным раствором бикарбоната натрия (2 порции по 5 мл) и обезвоживали. Осадок растирали в присутствии 7 мл Et2O для получения (+)-S-[(6-метил-3,5-дикарбоэтокси-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-2-ил)- метил] -изотиомочевины со следующими характеристиками: количество 0,85 г; температура плавления 124-126oC; c 1,3 (CH2Cl2).

Оптическая чистота раздельных энантиомеров, установленная методом ЯМР (IH NMR) в присутствии хирального лантанидного реагента, а именно трис-3-трифторметилгидроксиметилен-d-камфарата празеодима (III), превышает 98%
Пример 3. Добавляли 1100 мл водного раствора, содержащего 106,3 г бикарбоната калия, а также 35 мл 28% водного раствора аммиака, к перемешиваемой суспензии 500 г хлорида ()-S-[(6-метил-5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(3-нитрофенил)-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиоурония в 5000 мл этилацетата, охлажденного до 3-5oC. Через 30 мин органическую фазу отделяли, промывали раствором (2 порции по 800 мл), обезвоживали на сульфате натрия в количестве 400 г отфильтровывали.

Далее в перемешиваемый раствор рацемической изотиомочевины, полученной таким образом в виде свободного основания, в этилацетате добавляли 164,8 г 98% L-(+)-миндальной кислоты для получения 4 ч спустя кристаллического твердого вещества, которое отфильтровывали в количестве 260 г (характеристики данного вещества: температура плавления 164-166oC; []D +20,9o; c 2,1, диметилформамид), и кристаллизовали из этилового спирта (1300 мл) при 50oC в течение 1 ч. В результате получили 247 г L-манделата (+)-S-[(6-метил-5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(3-нитрофенил)-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиоурония со следующими характеристиками: температура плавления 166-168oC; c 2,3 (диметилформамид).

Маточные растворы от первой кристаллизации из этилацетата в количестве 5000 ил концентрировали до половины объема под вакуумом и, непрерывно перемешивая, обрабатывали при +35oC водным раствором (700 мл), содержащим 67 г бикарбоната калия, а затем 28% водным раствором аммиака в количестве 30 мл. Через 30 мин органическую фазу отделяли, промывали рассолом (2 порции по 350 мл), обезвоживали на сульфате натрия 250 г и отфильтровывали.

В результате добавления к полученному веществу 96 г 98% -(-)-миндальной кислоты и перемешивания в течение 6 ч при комнатной температуре было получено твердое вещество со следующими характеристиками: количество 282 г; температура плавления 163-166oC; []D -19,0o; c 2,7 (диметилформамид), которое кристаллизовали при 50oC из этилового спирта (1300 мл) в течение 1 ч с целью получения 260 г D-манделата (-)-S-[(6-метил-5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(3-нитрофенил)-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиоурония со следующими характеристиками: температура плавления 165-167oC; c 2,2 (диметилформамид). Свободные основания, а именно (+)-S-[(6-метил-5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(3-нитрофенил)-1,4 -дигидропиридин-2-ил)-метил] -изотиомочевину со следующими характеристиками: температура плавления 122-124oC; c 2,0 (СH2Cl2), и ее (-)-энантиомер со следующими характеристиками: температура плавления 123-124oC; c 2,0 (CH2Cl2), получили с использованием L- и D-солей, а именно, L- и D-манделатов изотиоурония, проведением операций примера 2 этилацетат(вода)бикарбонат натрия.

Пример 4. С использованием ВОС-L-фенилаланина и ВОС-L-лейцина в качестве реагентов, повторно растворяющих ()-S-[(6-метил-5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(3-нитрофенил)-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил] -изотиомочевину, проведением операций примера 2 были получены следующие соли изотиоурония: L-BOC-фенилаланилат (+)-S-[(6-метил-5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(3-нитрофенил)-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил] -изотиоурония с характеристиками: температура плавления 155-158oC; c 2,1 (метиловый спирт); L-BOC-лейцинат (+)-S-[(6-метил-5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(3-нитрофенил)- 1,4-дигидропиридин-2-ил]-изотиоурония с характеристиками: температура плавления 136-137oC; c 2,5 (метиловый спирт).

Пример 5. Порошковый бикарбонат калия в количестве 17 г и 280 мл воды добавляли к перемешиваемой суспензии 70 г хлорида ()-S-[(6-метил-5-нитро-4-(3-нитрофенил)-3-карбоэтокси-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиоурония в 280 мл этилового спирта, охлаждаемой до +10/+20oC. Спустя 1 ч при комнатной температуре твердое вещество отфильтровывали и промывали водой в количестве 300 мл, получая в результате 64 г ()-S-[(6-метил-5-нитро-4-(мета-нитрофенил)-3-карбоэтокси-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил] -изотиомочевины с температурой плавления 143-144oC, которую добавляли к раствору 24 г L-(+)-миндальной кислоты в 800 мл ацетонитрила. Смесь подогревали до 40-50oC до получения прозрачного раствора, который затем фильтровали, охлаждали и оставляли на ночь при комнатной температуре.

Собранный осадок в количестве 33,4 г с характеристиками: температура плавления 145-147oC; []D -27,5o; c 2,1 (диметилформамид), рекристаллизовали из ацетонитрила 270 мл и получали 32,7 г L-манделата (-)-S-[(6-метил-5-нитро-4-(3-нитрофенил)-3-карбоэтокси-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил] -изотиоурония с характеристиками: температура плавления 147-148oC; []D= -29,5, []578= -35,0, c 2,0 (диметилформамид).

Первые маточные растворы выпаривали досуха; 53 г неочищенного остатка обрабатывали смесью, содержащей 200 мл этилового спирта, 10,5 г бикарбоната калия и 300 мл воды, для выделения 35,2 г твердого вещества, которое растворяли в растворе 13,3 г D-(-)-миндальной кислоты в 390 мл ацетонитрила. После выдерживания при 4oC на протяжении ночи 36,7 г полученного твердого вещества с характеристиками: температура плавления 146-147oC; []D 29o; c 2,0 (диметилформамид), его подвергали рекристаллизации из ацетонитрила с целью получения 35,3 г L-манделата (+)-S-[(6-метил-5-нитро-4-(3-нитрофенил)-4-карбоэтокси-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил] -изотиоурония с характеристиками: температура плавления 146-147oC; []D= +29,0, []578= +34,0; c 1,9 (диметилформамид).

Пример 6. Раствор 37 г ()-S-[(6-метил-5-циано-4-(3-нитрофенил)-3-карбоэтокси-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил] -изотиомочевины и 13,9 г L-(+)-миндальной кислоты в 400 мл ацетонитрила перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. На следующее утро 10,2 г твердого вещества с характеристиками: []D +128-5o; c 1,2 (метиловый спирт), отфильтровывали при 4oC, после чего маточные растворы выпаривали досуха под вакуумом. Раствор неочищенного остатка в 100 мл 1,2-дихлорэтана перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи для выделения второго кристаллического сбора с характеристиками: количество 9,9 г; []D +119,5o; c 1,3 (метиловый спирт). Кристаллические вещества, собранные вместе, подвергали рекристаллизации из ацетонитрила в количестве 100 мл и получали 18,2 г L-манделата (+)-S-[(6-метил-5-циано-4-(3-нитрофенил)-3-карбоэтокси-1,4-дигидропиридин -2-ил)-метил] -изотиоурония с характеристиками: температура плавления 161-163oC; c 0,97 (метиловый спирт). Характеристики изотиомочевины в свободном состоянии: c 0,7 (CH2Cl2).

Маточные 1,2-дихлорэтановые растворы обрабатывали 5% водным раствором бикарбоната натрия (2 порции по 100 мл), водой (2 порции по 50 мл), обезвоживали на сульфате натрия, присоединяли к ним 21,3 г 0,0-дибензоил-L-винной кислоты, а затем выпаривали досуха под вакуумом. Из перемешиваемого раствора полученного остатка в 600 мл ацетонитрила спустя 4 ч при комнатной температуре выделяли 34 г кристаллического осадка с характеристиками: []D -99,9o; c 1,2 (метиловый спирт), который подвергали рекристаллизации из 600 мл ацетонитрила с целью получения 32 г 0,0'-дибензоил-тартрата (-)-S-[(6-метил-5-циано-4-(3-нитрофенил)-3-карбоэтокси-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил] -изотиоурония с характеристиками: температура плавления 156-158oC; c 1,0 (метиловый спирт).

Характеристики изотиомочевины в виде свободного основания: c 0,5 (CH2Cl2).

Пример 7. При комнатной температуре в условиях непрерывного перемешивания в 600 мл раствора 20 г хлорида ()-S-[(6-метил-3-карбоэтокси-5-карбометокси-4-(2,3- дихлорфенил)-1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиоурония в ацетонитриле вводили 3,4 г тонкоизмельченного бикарбоната натрия. Через 30 мин органическую фазу промывали водой (3 порции по 100 мл), 5% водным раствором бикарбоната натрия (3 порции по 100 мл) и рассолом (2 порции по 50 мл) и проводили конечное обезвоживание на сульфате натрия. Органическую фазу делили на две части по 300 мл каждая, которые соответственно обрабатывали 0,0'-дибензоил-L-винной кислоты в количестве 7,6 г и 0,0'-дибензоил-винной кислотой также в количестве 7,6 г. Оба раствора оставляли при комнатной температуре на ночь, а затем фильтровали, получив соответственно 11,3 г левовращающей соли с характеристиками: []D -90o; c 0,5 (метиловый спирт), и 11,1 г правовращающей соли с характеристиками: []D +89o; c 0,5 (метиловый спирт). После кристаллизации из 220 мл горячего метилового спирта из этих солей соответственно были получены: 0,0'-дибензоил-L-тартрат (-)-S-[(6-метил-3-карбоэтокси-5-карбометокси-4-(2,3-дихлорфенил)-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил] -изотиоурония с характеристиками: c 0,5 (метиловый спирт), и 0,0'-дибензоил-L-тартрат (+)-S-[(6-метил-5-карбоэтокси-5-карбометокси-4-(2,3-дихлорфенил)-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил] -изотиоурония с характеристиками: c 0,5 (метиловый спирт).

Инверсия знака вращения плоскости поляризации света наблюдалось, когда изотиомочевины в виде свободных оснований были отделены от их изотиоурониевых солей.

(+)-S-[(6-метил-3-карбоэтокси-5-карбометокси-4-(2,3-дихлорфенил)-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиомочевина с характеристиками: c 0,2 (метиловый спирт), была получена из левовращающей соли, а именно, из 0,0'-дибензоил-L-тартрата (-)-изотиоурония, тогда как левовращающая (-)-S-[(6-метил-3-каpбоэтокси-5-карбометокси-4-(2,3-дихлорфенил)-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил] -изотиомочевина с характеристиками: c 0,3 (метиловый спирт), была получена из D-соли, а именно, из 0,0'-дибензоил-D-тартрата (+)-изотиоурония.

Пример 8. С использованием процедур, описанных в примерах 1-7, были получены чистые (S) и (R) энантиомеры таких изотиомочевин, как:
-S-[(6-метил-5-циано-4-(3-нитрофенил)-3-карбоэтокси-1,4-дигидропиридин-2- ил)-метил]-изотиомочевина;
-S-[(6-метил-5-ацетил-4-фенил-3-карбоэтокси-1,4-дигидропиридин-2-ил)- метил]-изотиомочевина;
-S-[(6-метил-5-карбоизопропокси-4-(3-нитрофенил)-3-карбоэтокси-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиомочевина;
-S-[(6-метил-3,5-дикарбоэтокси-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидропиридин-2-ил)- метил]-изотиомочевина;
-S-[(6-метил-5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(2-хлорфенил)41,4- дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиомочевина;
-S-[(6-метил-5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(3-хлорфенил)-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиомочевина;
-S-[(6-метил-3,5-дикарбоэтокси-4-(2-трифторметилфенил)-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиомочевина;
-S-[(6-метил-5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(2-трифторметилфенил)-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиомочевина;
-S-[(6-метил-3-карбоэтокси-5-циано-4-(2-трифторметилфенил)-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиомочевина;
-S-[(6-метил-5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(4-фторфенил)-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиомочевина;
-S-[(6-метил-5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(3-трифторметилфенил)-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиомочевина;
-S-[(6-метил-5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-фенил-1,4-дигидропиридин -2-ил)- метил-N,N'-диметилизотиомочевина;
-S-[(6-метил-5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(4-нитрофенил)-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиомочевина;
-S-[(6-метил-5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(2-нитрофенил)-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиомочевина;
-2-[(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)-тио] -метил-5-карбометокси-3- карбоэтокси-6-метил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин;
-2-[(4,5-дигидроимидазол-2-ил)-тио] -метил-3,5-дикарбометокси-4-(3- трифторметилфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин;
-2-[(4,5-дигидроимидазол-2-ил)-тио]-метил-3,5-дикарбоэтокси-4-(3- нитрофенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин;
-2-[(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)-тио] -метил-5 -трет. бутоксикарбонил-3- этоксикарбонил-4-(3-нитрофенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин;
-2-[(1-метил-4,5-дигидроимидазол-2-ил)-тио] -метил-3,5 -дикарбоэтокси-4-(3- хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин;
-2-[(1-метил-4,5-дигидроимидазол-2-ил)-тио] -метил-3-карбоэтокси-5- карбометокси-4-(3-цианофенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин;
-2-[(1-метил-4,5-дигидроимидазол-2-ил)-тио] -метил-3-карбоэтокси-5- карбометокси-4-(2,3-дихлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин;
-2-[(1-метил-4,5-дигидроимидазол-2-ил)-тио] -метил-3,5-дикарбоэтокси-4- (3-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин;
-2-[1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)тио]-метил-5-[2-(N-бензил-N-метил)- амино]-этоксикарбонил-3-этоксикарбонил-4-(3-нитрофенил)-6-метил-1,4- дигидропиридин;
-2-[(4,5-дигидроимидазол-2-ил)тио] -метил-3-карбоэтокси-5-нитро-4-(3- трифторметилфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин;
-S-[(6-фторметил-3,5-дикарбометокси-4-(3-нитрофенил)-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиомочевина;
-S-[(6-этоксикарбонил-3,5-дикарбоэтокси-4-(3-хлорфенил) -1,4-дигидропиридин2-ил)-метил]-изотиомочевина;
-S-[(6-диэтоксиметил-3-карбоэтокси-5-нитро-4-(бета-пиридинил)-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиомочевина;
-S-[(6-циано-3-карбоэтокси-5-(2-метоксиэтокси)-карбонил-4-(3-тиенил)-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиомочевина;
-S-[(6-циано-5-карбоэтокси-3-карбоизопропокси-4-(бензо-[b]-1,4-диоксан-5 -ил)-1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиомочевина;
-S-[(6-циано-3,5-дикарбоэтокси-4-(бензо-[c] -фуразан-4-ил) -1,4-дигидропиридин2-ил)-метил]-изотиомочевина;
-S-[(6-циано-3,5-дикарбометокси-4-(3-трифторметилфенил) -1,4-дигидропиридин2-ил)-метил]-изотиомочевина;
-S-[(6-метил-3-карбоэтокси-5-аллилоксикарбонил-4-(3-нитрофенил)-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиомочевина;
-S-[(6-метил-3-карбометокси-5-(2-бутеноксикарбонил)-4-(2-хлорфенил)-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиомочевина;
-S-[(6-метил-3-карбоэтокси-5-трет. бутоксикарбонил-4-(3-нитрофенил)-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиомочевина;
-S-[(6-метил-3-карбометокси-5-аллилоксикарбонил-4-(3-нитрофенил)-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиомочевина;
-S-[(6-метил-3-аллилоксикарбонил-5-карбометокси-4-(3-нитрофенил)-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиомочевина;
-S-[(6-метил-3,5-диаалилоксикарбонил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин2-ил)-метил]-изотиомочевина;
-S-[(6-метил-3-карбометокси-5-аллилоксикарбонил-4-(2,3-дихлорфенил)- 1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиомочевина;
-S-[(6-метил-3-карбоэтокси-5-ацетил-4-(2-тиенил)-1,4-дигидропиридин -2-ил)- метил]-изотиомочевина;
-S-[(6-метил-3-карбоэтокси-5-бензоил-4-(2-тиенил) -1,4-дигидропиридин-2-ил) -метил]-изотиомочевина;
-S-[(6-метил-3-карбоэтокси-5-(2-фенилацетил)-4-(пиридин-4-ил-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиомочевина;
-(-)-S-[(6-метил-3-карбоэтокси-5-карбометокси-4-(бензо-[c] -фуразан-4- ил)-1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиомочевина;
-(-)-S-[(6-метил-3-аллилоксикарбонил-5-карбометокси-4-бензо-[c] - фуразан-1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиомочевина;
-S-[(6-метил-3-аллилоксикарбонил-5-трет.бутоксикарбонил-4 -(3-нитрофенил)- 1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиомочевина;
-S-[(6-метил-3-аллилоксикарбонил-4-трет. бутоксикарбонил -(2,3-дихлорфенил)- 1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиомочевина.

Пример 9. В газовой среде азота в перемешиваемый раствор 10 г 0,0'-дибензоил-L-тартрата (-)-S-[(6-метил-5-циано-4-(3-нитрофенил)-3-карбоэтокси-1,4 -дигидропиридин2-ил)-метил] -изотиуpония и 6,56 г гидробромида 2-бромэтиламина в 50 мл смеси этилового спирта и воды (1:1) вводили 11,5 мл 20% водного раствора гидроксида натрия. Спустя 1 ч смесь разбавляли при комнатной температуре водой в количестве 100 мл и проводили экстрагирование этилацетатом (5 порций по 50 мл).

Соединенные вместе органические фазы несколько раз экстрагировали 7% водным раствором уксусной кислоты (4 порции по 50 мл), а затем удаляли. Соединенные вместе водные экстракты подвергали повторному экстрагированию с использованием Et2O (3 порции по 30 мл) для удаления нейтральных примесей. Далее раствору придавали щелочные свойства введением водного раствора бикарбоната натрия до рН 8-5 и подвергали рабочий раствор окончательному экстрагированию этилацетатом (4 порции по 40 мл). Указанные органические экстракты соединяли вместе, обезвоживали и выпаривали досуха. В результате хроматографической очистки остатка на силикагелевой хроматографической колонке (30 г силикагеля; промывочная жидкость: CHCl3/метиловый спирт 95:5) было получено 3,4 г (-)-2-(аминоэтилтио)-метил-3-карбоэтокси-5-циано-4-(3-нитрофенил) -6-метил-1,4- дигидропиридина с характеристиками: температура плавления 142-144oC,этилацетат; c 1,0 (метиловый спирт).

С использованием той же процедуры были получены 4 г манделата (+)-S-[(6-метил-3-карбоэтокси-5-циано-4-(3-нитрофенил)-1,4 -дигидропиридин-2-ил)-метил] -изотиоурония и 2,4 г (+)-S-2-(аминоэтил)-тиометил-3-карбоэтокси-5-циано-4 -(3-нитрофенил)-6- метил-1,4-дигидропиридин с характеристиками: температура плавления 140-144oC; c 0,9 (метиловый спирт).

Пример 10. В течение 50 мин при комнатной температуре перемешивали раствор 8,5 г L-манделата (+)-S-[(6-метил-5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(3-нитрофенил)-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил] -изотиоурония, 2,8 г N-(2-хлорэтил)-N-(2-цианоэтил)-формамида в 70 мл диметилформамида, после чего раствор приливали к 300 мл насыщенного водного раствора дигидрофосфата натрия со льдом и экстрагировали этилацетатом (3 порции по 20 мл), обезвоживали на сульфате натрия и выпаривали досуха под вакуумом. После очистки 7,9 г оставшегося вещества методом хроматографии (250 г силикагеля, промывочная жидкость: Et2O) получили 5,8 г (-)-2[2-N-формил-N-(2-цианоэтил)-аминоэтилтио] -метил-3 -карбоэтокси-5-карбометокси-4-(3-нитрофенил)-6-метил-1,4-дигидропиридина в виде аморфного твердого вещества с характеристиками: []D -25,2o, c 1,6 (CH2Cl2).

Пример 11. С использованием N-(2-хлорэтил)-формамида вместо -(2-хлорэтил)-N-(2-цианоэтил)-формамида согласно процедуре примера 10 были получены следующие соединения: (-)-2-[2-(N-формил)-аминоэтилтио]-3-карбоэтокси-5-карбометокси-4- (3-нитрофенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин с характеристиками: []D -14o; c 1,3 (метиловый спирт); температура плавления 80-82oC; цвет: белый из Et2O, желтый кристаллизация из водной среды;
(+)-2-[2-(N-формил)-аминоэтилтио] -3-карбоэтокси-5-карбометокси-4- (3-нитрофенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин с характеристиками: []D +13,70o; c 1,3 (метиловый спирт); температура плавления 81-83oC; цвет из Et2O: белый.

Пример 12. Интенсивно перемешивали в течение 10 мин смесь 4,0 г D-манделата (+)-S-[(6-метил-5-нитро-4-(3-нитрофенил)-3-карбоэтокси-1,4 -дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиоурония, 10,7 г гидробромида 2-бромэтиламина, 1,0 г бромида гексадецилтрибутилфосфония, 40 мл бензола и 11,4 мл 20% водного раствора гидроксида натрия. Далее полученную смесь разбавляли смесью 200 мл воды и 100 мл этилацетата. После разделения фаз водную фазу подвергали повторному экстрагированию этилацетатом (2 порции по 30 мл) и удаляли. Органические фазы собирали вместе, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2 порции по 50 мл), осушали на сульфате натрия, а затем выпаривали досуха в присутствии 15 г кремнезема. Остаточное вещество промывали в хроматографической колонке (60 г силикагеля) с использованием промывочной жидкости с соотношением компонентов: метиловый спирт/CHCl3=1:9. Промывочные фракции, содержание искомый амин, собирали вместе и после добавления 0,6 г фумаровой кислоты выпаривали досуха под вакуумом.

Посредством растирания с Et2O получили 2,2 г гемифумарата (+)-2-(2-аминоэтилтио)-метил-5-нитро-4-(3-нитрофенид)-6-метил -3-карбоэтокси-1,4-дигидропиридина с характеристиками: []D +56o, c 2,0 (диметилформамид).

С использованием в той же самой совокупности операций левовращающей соли изотиоурония получили гемифумарат (-)-2-(2-аминоэтилтио)-метил-5-нитро-4-(3-нитрофенил)-3 -карбоэтокси-6-метил-1,4- дигидропиридина с характеристиками: []D 54o; c 2,0 (диметилформамид).

Пример 13. К раствору 5,1 г (-)-2-[(6-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)-тиометил] 3,5-дикарбоэтокси4-(3-нитрофенил)-6-метил-1,4-дигидропиридина (свободное основание, изолированное от соли миндальной кислоты обрабатываемой смесью этилацетата с водным раствором карбоната натрия) в 15 мл обезвоженного тетрагидрофурана, охлажденному до 0oC, добавляли по каплям имеющий температуру 0oC раствор 0,80 мл 1-формилимидазола, полученного в результате реакции 3,3 г карбонилдиимидазола с муравьиной кислотой, а 30 мл тетрагидрофурана.

Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, разбавляли водой в количестве 150 мл и экстрагировали диэтиловым эфиром (3 порции по 30 мл). Соединенные вместе органические фазы обезвоживали на сульфате натрия и выпаривали в вакууме. Остаточное вещество растирали с холодным этиловым спиртом и получили 4,5 г (-)-2-[(1-формил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)-тио]-метил-3,5- карбоэтокси-4-(3-нитрофенил)-6-метил-1,4-дигидропиридина.

Показатели ЯМР (IH NMR): CDCl3; : 1,0-1,2 (6Н); 1,8-2,3 (5Н); 4,4-4,8 (6Н); 5,1(1Н); 6,9 (1Н); 7,1-8,2 (4Н); 9,2 (1Н).

Пример 14. В течение 2 ч при комнатной температуре перемешивали смесь 500 мг хлорида (+)-S-[(5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(3-нитрофенил)-6-метил-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиоурония, 230 мг хлорацетата трет. бутила, 2 мл 35% водного раствора гидроксида натрия, 73 мг бромида бензилтриэтиламмония. Затем смесь разбавляли водой в количестве 5 мл. Органическую фазу отделяли, промывали водой (4 порции по 3 мл), обезвоживали на сульфате натрия и выпаривали под вакуумом с целью кристаллизации из диэтилового эфира 0,48 г (+)-2-(трет.бутоксикарбонилметилтио)-метил-3-карбоэтокси-5-карбометокси4-(3-нитрофенил)-6-метил-1,4-дигидропиридина.

Показатели ЯМР (IH NMR), CDCl3; d: 0,9-1,2 (12Н); 2,1 (3Н); 3,3-3,8 (4Н); 2,1 (3Н); 3,3-3,8 (4Н); 4,3-4,8 (6Н); 5,1 (1Н); 7,0-8,2 (5Н).

Пример 15. При комнатной температуре в течение 15 мин перемешивали смесь 500 мл (-)-S-[(5-циано-3-карбоэтокси-4-(3-нитрофенил)-6-метил-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиомочевины, 190 г гидрохлорида 3-хлорметилпиридина, 80 г хлорида бензилтриэтиламмония, 2 мл 4М гидроксида калия и 5 мл бензола с целью выделения осадка, который отфильтровывали и растирали с диэтиловым эфиром для получения 450 г (-)-2-(3-пиридинилметилтио)-метил-5-циано-3-карбоэтокси-4- (3-нитрофенил)-6-метил-1,4-дигидропиридина.

Показатели ЯМР (IH NMR), CDCl3; d: 1,9-1,1 (3Н); 2,3 (3Н); 4,3-4,9 (6Н); 5,1 (1Н); 6,8 (1Н); 7,2-8,2 (4Н).

Пример 16. При комнатной температуре в течение 6 ч перемешивали смесь 500 мл (+)-S-[(5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(3-нитрофенил)-6-метил-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил] -изотиомочевины, 242 мг тетрафторбората 2,4-дифторбензолдиазония, 440 мг карбоната калия, 73 мг хлорида бензилтриэтиламмония и 5 мг бензола. После проведения обычных операций, а также хроматографической очистки на 15 г силикагеля, последовательно промываемого вначале смесью гексана и диизопропилового эфира (1:1), а затем смесью гексана и этилацетата (8:2). В результате получили 30 мг (+)-2-(2,4-дифторфенилтио)-метил-3-карбоэтокси-5-карбометокси-4- (мета-нитрофенил)-6-метил-1,4-дигидропиридина в виде аморфного твердого вещества.

Показателями ЯМР (IH NMR), CDCl3, d: 8,05-6,65 (8Н, m); 5,05 (1Н, s); 4,41 (2Н, b); 4,10 (2Н, q); 3,60 (3Н, S); 2,18 (3Н, S); 1,14 (3H, t).

Пример 17. При комнатной температуре перемешивали смесь 2 г (-)-2-[(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)-тио]-метил-3-карбоэтокси-5- карбометокси-4-(мета-нитрофенил)-6-метил-1,4-дигидропиридина, 180 г бромида гексадецилтрибутилфосфония, 900 мг 2-бромэтиламингидробромида, 8 мл 35% гидроксида натрия с бензолом. После проведения обычных операций получили маслянистый остаток, который растворяли в этилацетате и обрабатывали фумаровой кислотой с целью получения 1,9 фумарата (-)-2-(аминоэтилтио)-метил-3-карбоэтокси-5-карбометокси-4-(3-нитрофенил)-6- метил-1,4-дигидропиридина с характеристиками: температура плавления 104-110oC; []D -11o; c 4 (метиловый спирт).

Пример 18. С использованием в операциях, описанных в примерах 13-17, растворителя, выбранного из группы, включающей бензол, толуол, 1,2-дихлорэтан, метиленхлорид, этилацетат; основания, выбранного из группы, включающей и гидроксиды калия и натрия, а также с использованием катализатора "фазового переноса", выбранного из группы, включающей бромид тетрабутиламмония, хлорид бензилтриэтиламмония, бромид бензилтриэтиламмония, бромид додецилтриметиламмония, в ходе реакции подходящего электрофильного реагента, выбранного из группы, включающей галид, сульфат или сульфат алкила, или из группы соединений типа акцептора Майкла (Michael), таких как альфа- или бета-ненасыщенные сложные эфиры, кетоны и/или нитрилы, с рацемической солью S-(1,4-дигидропиридин-2-ил-метил)-изотиоурония, описанной выше в процессах синтеза 1-5, и/или диастереоизомерически чистой солью изотиоурония и/или с энантиомерически чистой S-(1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил-изотиомочевиной примеров 2-8, были получены в виде чистых энантиомеров и/или рацематов (-) следующие 6-метил-1,4-дигидропиридины:
-2-(2-цианоэтилтиометил)-5-циано-3-карбоэтокси-4-(3-нитрофенил); (+), температура плавления 136-137oC;
-2-(2-цианоэтилтиометил)-5-карбоизопропокси-3-карбоэтокси-4 -(3-нитрофенил); (+), температура плавления 95-98oC;
-2-(2-цианоэтилтиометил)-3,5-дикарбоэтокси-4-(2-хлорфенил);
-2-(-цианоэтилтиометил)-5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(2-хлофенил);
-2-(2-цианоэтилтиометил)-5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(3-хлорфенил);
-2-(2-цианоэтилтиометил)-3,5-дикарбоэтокси-4-(трифторметилфенил);
-2-(2-цианоэтилтиометил)-5-карбометокси-3-карбоэтокси -4-(2-трифторметилфенил);
-2-(2-цианоэтилтиометил)-5-карбометокси-3-карбоэтокси -4-(3-трифторметилфенил);
-2-(2-цианоэтилтиометил)-5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(фенил);
-2-(2-цианоэтилтиометил)-5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(4-нитрофенил);
-2-(2-цианоэтилтиометил)-5-карбометокси-4-(2-нитрофенил);
-2-(2-цианоэтилтио)-метил-5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(3-метоксифенил); (+), температура плавления 124-130oC (фумарат);
-2-(2-аминоэтилтио)-метил-5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(3-цианофенил), (+), температура плавления 172-174oC (фумарат), 99-100oC (основание);
-2-(2-аминоэтилтио)-метил-5-карбометокси-3-карбоэтокси -4-(2,3-дихлорфенил), (+), температура плавления 128-130oC (фумарат);
-2-(2-аминоэтилтио)-метил-5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(4-хлорфенил); (+), температура плавления 89-91oC (основание);
-2-(2-аминоэтилтио)-метил-5-нитро-3-карбоэтокси-4-(3-нитрофенил); (+), температура плавления 182-185oC (фумарат);
-2-(2-N, N-диметиламиноэтилтио)-метил-5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(3- нитрофенил); (+), температура плавления 191-194oC (гидрохлорид);
-2-(2-N-метиламиноэтил)-метил-5-карбометокси-3 -карбоэтокси-4-(3-нитрофенил); (+), температура плавления 205-207oC (фумарат);
-2-(2-N-бутиламиноэтилтио)-метил-3,5-дикарбоэтокси-4-(3-нитрофенил); (+), температура плавления 129-131oC (гидрохлорид);
-2-(2-N-ацетиламиноэтилтио)-метил-5-карбоэтокси-3-карбометокси-4-(3-нитрофенил); (+), температура плавления 115-116oC;
-2-(2-N-формиламиноэтилтио)-метил-5-карбоэтокси-3 -карбометокси-4-(3-нитрофенил); (+), температура плавления 111-112oC;
-2-(2-N-(2-цианоэтил)-аминоэтилтио)-метил-3,5-дикарбоэтокси-4-(3-нитрофенил); (+), температура плавления 105-107oC (фумарат);
-2-[2-N-формил-N-(2-цианоэтил)-аминоэтилтио] -метил-5-карбометокси-3 -карбоэтокси-4-(3-нитрофенил); (+), температура плавления 114-115oC;
-2-(2,3-дигидроксиэтилтио)метил-3,5-дикарбоэтокси-4-(3-нитрофенил); (+), температура плавления 98-102oC;
-2-(2,3-дигидроксиэтилтио)-метил-5-карбометокси-3 -карбоэтокси-4-(2-хлорфенил);
-2-(2-гидроксиэтилтио)-метил-3,5-дикарбоэтокси-4-(3-нитрофенил); (-), температура плавления 119-120oC; (+), температура плавления 127-128oC; []D -8,1o; (+), температура плавления 128-129oC; []D +9o; c 1, (метиловый спирт); -2-аллилтиометил-5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(3-нитрофенил); (+), 74-77oC;
-2-(2-пропаргилтиометил)-5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(3-нитрофенил); (+), температура плавления 110-112oC;
-2-этилтиометил-3,5-дикарбоэтокси-4-(3-нитрофенил); (+), температура плавления 120-121oC;
-2-бензилтиометил-3,5-дикарбоэтокси-4-(3-нитрофенил); (+), температура плавления 91-93oC;
-2-фенилэтилтиометил-3,5-дикарбоэтокси-4-(3-нитрофенил); (+), температура плавления 73-75oC;
-2-(2-нитрофенилтио)-метил-3,5-дикарбоэтокси-4-(3-нитрофенил); (+), температура плавления 135-136oC;
-2-фурфурилтиометил-3,5-дикарбоэтокси-4-(3-нитрофенил); (+), температура плавления 73-75oC;
-2-(3-пиридинилметил)-тиометил-3,5-дикарбоэтокси-4-(3-хлорфенил);
-2-фурфурилтиометил-3,5-дикарбоэтокси-4-(3-хлорфенил);
-2-[2-фенил-2-оксоэтил)-тио] -метил-3-карбоэтокси-5 -карбометокси-4-(3-нитрофенил); (+), температура плавления 152-154oC;
-2-[(оксиран-2-ил)-метилтио] -метил-3,5-дикарбоэтокси-4-(3-нитрофенил), (+), температура плавления 107-109oC;
-2-[(оксиран-2-ил)-метилтио] -метил -3-карбоэтокси-5-карбометокси-4-(3-хлорфенил); (+), температура плавления 80-84oC;
-2-[4-(N-фталимидо)-бутилтио] -метил -3-карбоэтокси-5-карбометокси-4-(3-нитрофенил); (+), температура плавления 125-127oC;
-2-(2-аминоэтилтио)-метил-5-[2 -(N-бензил-N-метил)-амино] -этоксикарбонил-4- (3-нитрофенил); (+), температура плавления 135-136oC (2HClH2O);
-2-[2-N, N-бутиламино)-этилтио]-метил-3-карбоэтокси-5-нитрофенил-4- (3-нитрофенил); (+), температура плавления 198-200oC (фумарат);
-2-(2-аминоэтилтио)-метил-3-карбоэтокси-5-нитро-4-(3-трифторметил-фенил); (+), температура плавления 152-155oC (фумарат);
-2-(2-моноэтилтио)-метил-3-карбоэтокси-5-циано-4-(3-нитрофенил); (+), температура плавления 181-183oC (фумарат);
-2-(2-аминоэтилтио)-метил-5-трет. бутоксикарбонил-3-этоксикарбонил-4- (3-нитрофенил);
-(+)-2-[2-N-формиламино)-этилтио] -метил-3-карбоэтокси -5-циано-4-(3-нитрофенил); температура плавления 143-146oC; []D +164,5o; c 1,4, метиловый спирт;
-(-)-2-(2-N-формиламиноэтилтио)-3-карбоэтокси-5-циано-4-(метанитрофенил); температура плавления 143-145oC; []D -165o; с 1,5, метиловый спирт;
-(+)-2-(2-N-формил-N-2-цианоэтиламиноэтилтио)-метил -3-карбоэтокси-5-циано-4- (3-нитрофенил); []D +113o; с 0,7, метиловый спирт;
-(-)-2-(2-N-формил-N-2-цианоэтиламиноэтилтио)-метил -3-карбоэтокси-5-циано-4- (3-нитрофенил); []D -111o; с 1,7, метиловый спирт;
-(+)-2-(аминоэтилтио)-метил-3-карбоэтокси-5 -карбометокси-4-(3-нитрофенил)- фумарат; []D +13o; с 4; метиловый спирт;
-(-)-2-(аминоэтилтио)-метил-3 -карбоэтокси-5-карбометокси-4-(3-нитрофенил)- фумарат; []D -11o; с 4, метиловый спирт;
-(+)-2-(N-формиламиноэтилтио)-3-карбоэтокси-5-нитро-4-(3-нитрофенил); []D +6,2o; с 2,0, диметилформамид;
-(-)-2-(2-N-формиламиноэтилтио)-3-карбоэтокси-5-нитро-4-(3-нитрофенил); []D -5,7o; с 2,07 диметилформамид;
-(+)-2-(2-цианоэтилтио)-метил-5-карбометокси-3 -карбоэтокси-4-(2-хлорфенил);
-(-)-2-(цианоэтилтио)-метил-5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(2-хлорфенил);
-(+)-2-(метилтио)-метил-5-нитро-3-карбоэтокси-4-(3-нитрофенил);
-(-)-2-(метилтио)-метил-5-нитро-3-карбоэтокси-4-(3-нитрофенил);
-(+)-2-(метилтио)-метил-5-нитро-3-карбометокси-4-(2-трифторметилфенил);
-(-)-2-(метилтио(-метил-5-нитро-3-карбометокси-4-(2-трифторметилфенил);
-(+)-2-(метилтио)-метил-5-циано-3-карбометокси-4-(2-трифторметилфенил;
-(-)-2-(метилтио)-метил-5-циано-3-карбометокси-4-(2-трифторметилфенил);
-(+)-2-(метилтио)-метил-5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(3-нитрофенил); температура плавления 87-88oC; c 2,1, этиловый спирт;
-(-)-2-(метилтио)-метил-5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(3-нитрофенил); температура плавления 88-89oC; c 2,1, метиловый спирт;
-(+)-2-(бензилтио)-метил-5-нитро-3-карбоэтокси-4-(бензодиоксан-5-ил);
-(-)-2-(бензилтио)-метил-5-нитро-3-карбоэтокси-4-(1,4-бензодиоксан-5-ил);
-(+)-2-бензилтио)метил-5-циано-3-карбоэтокси-4-(1,4-бензодиоксан-5-ил);
-(-)-2-(бензилтио)-метил-5-циано-3-карбоэтокси-4-(1,4-бензодиоксан-5-ил);
-(+)-2-(бензилтио)-метил-3,5-дикарбоэтокси-4-(бензодиоксан-5-ил);
-(-)-2-(бензилтио)-метил-3,5-дикарбоэтокси-4-(бензодиоксан-5-ил);
-(+)-2-(3-пиридинилметил)-тиометил-3,5-дикарбометокси-4 -(бензодиоксан-6-ил);
-(-)-2-(3-пиридинилметил)-тиометил-3,5 -дикарбометокси-4-(бензодиоксан-6-ил);
-(+)-2-(3-пиридинилметил)-тиометил-3,5 -дикарбометокси-4-(бензофуразан-4-ил);
-(+)-2-(3-пиридинилметил)-тиометил-5-циано-3 -карбометокси-4-(бензофуразан-4-ил);
-(-)-2-(3-пиридинилметил)-тиометил-5 -циано-3-карбометокси-4-(бензофуразан-4-ил);
-(+)-2-(3-пиридинилметил)-тиометил-5-нитро-3 -карботрет, бутокси-4-(бензофуразан-4-ил);
-(-)-2-(3-пиридинилметил)-тиометил-5-нитро-3 -карботрет. бутокси-4-(бензофуразан-4-ил);
-(+)-2-(трет.бутоксикарбонилтио)-метил-5-нитро-3-карбоэтокси-4-(2,3- дихлорфенил);
-(-)-2-(трет.бутоксикарбонилтио)-метил-5-нитро-3-карбоэтокси-4-(2,3- дихлорфенил);
-(+)-2-(трет.бутоксикарбонилтио)-метил-5-циано-3-карбоэтокси-4-(2,3- дихлорфенил);
-(-)-2-(трет.бутоксикарбонилтио)-метил-5-циано-3-карбоэтокси-4-(2,3- дихлорфенил);
-(-)-2-(трет. бутоксикарбонилтио)-метил -5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(2,3- дихлорфенил);
-(+)-2-(аминоэтилтио)-метил-3 -карбоэтокси-5-карбометокси-4-(3-нитрофенил)- фумарат; температура плавления 105-112oC, []D +3,6o, MeOH, c 9,4;
-(-)-2-(аминоэтилтио)-метил-3-карбоэтокси-5-карбометокси-4-(3-нитрофенил)- фумарат; температура плавления 104-115oC; []D -3,4o, MeOH, c 9,7;
-(-)-2-(2-аминоэтилтио)-метил-3-карбоэтокси -5-карбометокси-4-(3-хлорфенил);
-(-)-2-(2-аминоэтилтио)-метил-3-карбоэтокси -5-карбометокси-4-(3-хлорфенил);
-(+)-2-(2-аминоэтилтио)-метил-3-карбоэтокси -5-аллилоксикарбонил-4-(3-хлорфенил);
-(-)-2-(2-аминоэтилтио)-метил-3-карбоэтокси-5 -аллилоксикарбонил-4-(3-хлорфенил);
-(+)-2-(2-аминоэтилтио)-метил-3-карбоэтокси -5-трет.бутоксикарбонил-4-(3-нитрофенил);
-(-)-2-(2-аминоэтилтио)-метил-3-карбоэтокси -5-трет.бутоксикарбонил-4-(3-нитрофенил);
-(+)-2-(2-N-формиламиноэтилтио)-метил-3 -трет.бутоксикарбонил-5-циано-4-(3-нитрофенил);
-(-)-2-(2-N-формиламиноэтилтио)-метил-3 -трет.бутоксикарбонил-5-циано-4-(3-нитрофенил);
-(+)-2-(2-N-формиламиноэтилтио)-метил-3 -трут.бутоксикарбонил-5-нитро-4-(2-трифторметилфенил);
-(-)-2-(2-N-формиламиноэтилтио)-метил-3 -трет.бутоксикарбонил-5-нитро-4-(2-трифторметилфенил);
-(+)-2-(2-N-ацетиламиноэтилтио)-метил-3-карбоэтокси -5-карбометокси-4-(3-нитрофенил); температура плавления 127-131oC; []D +15,3o, метиловый спирт, с 3,3;
-(-)-2-(2-ацетиламиноэтилтио)-метил-3-карбоэтокси -5-карбометокси-4-(3-нитрофенил); температура плавления 125-128oC; []D -15,0o, метиловый спирт, с 3,7;
-(+)-2-(2-аминоэтилтиометил)-3-карбоэтокси-5-карбометокси-4-(3-пиридинил);
-(-)-2-(2-аминоэтилтиометил)-3-карбоэтокси-5-карбометокси-4-(3-пиридинил);
-(+)-2-(2-N-формиламиноэтилтио)-метил-3-карбоэтокси-5-нитро-4-(3-пиридинил);
-(-)-2-(2-N-формиламиноэтилтио)-метил-3-карбоэтокси-5-нитро-4-(3-пиридинил);
-(+)-2-(2-N-формиламиноэтилтио)-метил-3-карбоэтокси-5-циано-4-(2-фуранил);
-(-)-2-(2-N-формиламиноэтилтио)-метил-3 -карбоэтокси-5-циано-4-(2-фуранил);
-(+)-2-(бензилтио)-метил-3-карбоэтокси-5-циано-4-(2-фенил);
-(-)-2-(бензилтио)-метил-3-карбоэтокси-5-циано-4-(2-фенил);
-(+)-2-(бензилтио)-метил-3,5-дикарбоэтокси-4-(3-нитрофенил), с 2,1 (CH2Cl2);
-(-)-2-(бензилтио)-метил-3,5-дикарбоэтокси-4-(3-нитрофенил); с 2,8 (CH2Cl2);
а также следующие двузамещенные 1,4-дигидропиридины:
-(+)-2-(бензилтио)-метил-3-карбоэтокси-5-карбометокси-4-(3-нитрофенил)- 6-фторфенил-1,4-дигидропиридин;
-(-)-2-(бензилтио)-метил-3,5-дикарбоэтокси-4-(3-нитрофенил)-6-фторметил -1,4-дигидропиридин;
-(+)-2-(2-аминоэтилтио)-метил-3-карбоэтокси-5-карбометокси -4-(3-нитрофенил)-6-фторметил-1,4-дигидропиридин;
-(-)-2-(2-аминоэтилтио)-метил-3-карбоэтокси-5 -карбометокси-4-(3-нитрофенил)-6-фторметил-1,4-дигидропиридин;
-(+)-2-(2-N-формиламиноэтилтио)-метил-3-карбоэтокси-5-карбометокси-4 -(3-нитрофенил)-6-фторметил-1,4-дигидропиридин;
-(+)-2-(2-N-формиламиноэтилтио)-метил-3-карбоэтокси-5-карбометокси-4- (3-нитрофенил)-6-фторметил-1,4-дигидропиридин;
-(+)-2-(2-аминоэтилтио)-метил-3,5-дикарбоэтокси-4-(3-хлорфенил) -6-формил1,4-дигидропиридин;
-(-)-2-(2-аминоэтилтио)-метил3,5-дикарбоэтокси-4-(3-хлорфенил)-6-формил-1,4-дигидропиридин;
-(+)-2-(2-N-формиламиноэтилтио)-метил-3-карбоэтокси-5-нитро-4-(3-пиридинил)- 6-диэтоксиметил-1,4-дигидропиридин;
-(-)-2-(2-N-формиламиноэтилтио)-метил-3 -карбоэтокси-5-нитро-4-(3-пиридинил)- 6-диэтоксиметил-1,4-дигидропиридин;
-(+)-2-(бензилтио)-метил-3-карбоэтокси-5-(2-метоксиэтокси)-4-(3-тиенил)- 6-циано-1,4-дигидропиридин;
-(-)-2-(бензилтио)-метил-3-карбоэтокси-5-(2-метоксиэтокси)-4-(3-тиенил)- 6-циано-1,4-дигидропиридин;
-(+)-2-(2-аминоэтилтио)-метил-3,5-дикарбоэтокси-4 -(3-хлорфенил)-6-циано1,4-дигидропиридин;
-(-)-2-(2-аминоэтилтио)-метил-3,5-дикарбоэтокси-4 -(3-хлорфенил)-6-циано1,4-дигидропиридин;
-2-(2-аминоэтилтио)-метил-3-карбоэтокси-5-карбометокси -4-фенил-6-метил1,4-дигидропиридин.

Пример 19. В инертной газовой среде перемешиваемую суспензию 6,4 г (+)-2-(2-хлорэтил)-3-карбоэтокси-5-карбометокси -4-(2,3-дихлорфенил)-6-метил1,4-дигидропиридина и 1,5 тиомочевины в 25 мл N-метилпирролидона нагревали при 95-105oC для достижения полного растворения. Через 20 мин смесь охлаждали до 40-50oC, разбавляли этилацетатом в количестве 40 мл и фильтровали с целью получения 6,2 г хлорида (+)-S-[(6-метил-3-карбоэтокси-5-карбометокси-4-(2,3-дихлорфенил)- дигидропиридин-2-ил]-этил)-изотиоурония.

В течение 15 мин в интенсивно перемешиваемую суспензию изотиурониевой соли в смеси, содержащей 60 мл этилацетата и 20 мл воды, постепенно высыпали тонкоизмельченный порошок бикарбоната натрия. Далее смесь перемешивали до полного растворения реагентов. Водную фазу удаляли. После выполнения обычных операций из органической фазы методом кристаллизации из смеси E2O с метиловым спиртом получили 5,6 г (+)-S-[(6-метил-3-карбоэтокси-5-карбометокси-4-(2,3-дихлорфенил)-1,4- дигидропиридин-2-ил)-этил]-изотиомочевины.

Раствор тиомочевины в 50 мл ацетонитрила обрабатывали L-миндальной кислотой в количестве 2,05 г с целью получения 2,3 г L-манделата (+)-S-[(6-метил-3-карбоэтокси-5-карбометокси-4-(2,3-дихлорфенил)-этил] - изотиоурония.

В инертной газовой среде перемешиваемый раствор этой соли в 10 мл диметилформамида обрабатывали карбонатом калия в количестве 0,8 г, а спустя 10 мин суспензией никелевого реагента Рэйни, а именно водной суспензией в количестве 10 г в 10 мл диметилформамида. После выдерживания в течение 1 ч при комнатной температуре смесь фильтровали на целите (celite), представляющем собой броунмиллерит. Фильтрат концентрировали под вакуумом до малого объема (5 мл), разбавляли водой в количестве 50 мл и экстрагировали этилацетатом (4 порции по 10 мл). После обычных операций выпариванием растворителя и кристаллизацией из Et2O получили 1,1 г (+)-2-этил-6-метил-3-карбоэтокси-5-карбометокси-(2,3-дихлорфенил)- 1,4-дигидропиридина. Применяя в том же самом процессе энантиомер: D-миндальную кислоту, получили (-)-2-этил-6-метил-3-карбоэтокси-5-карбометокси-4-(2,3-дихлорфенил)- 1,4-дигидропиридин.

Пример 20. В инертной газовой среде в перемешиваемую суспензию, содержащую 13 г никелевого реагента Рэйни в этиловом спирте, по каплям вводили раствор 6,5 г (-)-2-[(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)-тио]-метил-3-карбоэтокси-5- карбометокси-4-(3-фторметилфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридина в 20 мл этилового спирта, содержащий также 0,4 г карбоната калия. Через 30 мин раствор фильтровали, выпаривали досуха под вакуумом, а оставшееся вещество распределяли между 30 мл этилацетата и водой.

После выполнения обычных операций и кристаллизации из Et2O получили в виде кристаллической фазы 1,9 г (-)-2,6-диметил-3-карбоэтокси-5-карбометокси-4-(3-трифторметилфенил)-1,4- дигидропиридина с температурой плавления 134-135oC.

Пример 21. В результате десульфирования раствора 3 г 1-0,0'-дибензоилтартрата (-)-S-[6-метил-3-карбоэтокси-5-карбометокси-4-(2,3-дихлорфенил)- 1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил] -изотиоурония в 10 мл диметилформамида с добавкой 0,61 г карбоната калия посредством суспензии 10 г никелевого реагента Рэйни в 10 мл диметилформамида при комнатной температуре в течение 1 ч получили 1,09 г (-)-2,6-диметил-#-карбоэтокси-5-карбометокси-4 -(2,3-дихлорфенил1,4-дигидропиридина с характеристиками: температура плавления 140-141oC, []D -4,4, с 4,1 (CН2Cl2).

Пример 22. В среде азота в условиях перемешивания охлажденный до 30oC раствор 0,85 г (+)-2-этилтиометил-3-карбоэтокси-5-карбометокси-4-(3-хлорфенил)- 6-метил-1,4-дигидропиридина в 15 мл метилового спирта обрабатывали дигидрофосфатом натрия в количестве 1,4 г и натрий-ртутной амальгамой в количестве 2,64 г, содержащей 10% натрия. Через 15 мин раствор фильтровали и выпаривали до небольшого объема под вакуумом. Оставшееся вещество распределяли между 20 мл воды и этилацетатом (3 порции по 30 мл). Органические фазы собирали вместе, с тем чтобы после проведения обычных операций получить 0,56 г (+)-2,6-диметил-4-(3-хлорфенил)-3-карбоэтокси-5-карбометокси -1,4-дигидропиридина с характеристиками: []D +5,5o; с 4,1 (CH2Cl2).

Пример 23. В среде азота перемешиваемый раствор 1,1 г (+)-2-этилтиометил-3-карбоэтокси-5-карбометокси -5-аллилоксикарбонил-4-(2,3-дихлорфенил)-метил-1,4-дигидропиридина, 0,4 формата аммония и 0,02 г трифенилфосфина в 15 мл диоксана обрабатывали 0,03 г палладия (10%) на углеродном носителе и нагревали при температуре перегонки в течение 1 ч. Смесь фильтровали, концентрировали до малого объема, разбавляли 30 мл 1Н гидроксида натрия с 10 г льда и на конечной операции экстрагировали этилацетатом (2 порции по 8 мл). Органические экстракты удаляли, тогда как водную фазу подкисляли 2Н серной кислотой до рН 1,2.

Далее фильтрованием отбирали осадок (+)-2-этилтиометил-3-карбоэтокси-5-карбокси-4-(2,3-дихлорфенил)-5- метил-1,4-дигидропиридина в количестве 0,78 г, который высушивали под вакуумом.

Пример 24. В инертной газовой среде перемешиваемую водную суспензию 3 г никелевого препарата Рэйни добавляли к раствору 1,5 г (-)-S-[6-метил-3-карбометокси-5-нитро-4-(2-трифторметилфенил)-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиомочевины в 12 мл диметилформамида. Через 20 мин при комнатной температуре смесь фильтровали, разбавляли водой, подкисляли 2Н соляной кислотой до рН 2,3 и экстрагировали этилацетатом (3 порции по 20 мл). После обычной обработки органической фазы получили 1,04 г (-)-2,6-диметил-3-карбометокси-5-нитро-4-(2-трифторметилфенил)-1,4- дигидропиридин с характеристиками: температура плавления 131 133oC; []D=-22,1, []516=-32,7, с 1,88 (диоксан).

Пример 25. С использованием процедуры примера 24 и О,О'-дибензоил-L-тартрата (-)-S-[6-метил-3-карбометокси-5-нитро-4-(2-трифторметилфенил)-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил] -изотиоурония с характеристиками: температура плавления 163 164oC; []D -72; c 2,03; (метиловый спирт) были получены при 40 45% -ном выходе такие изотиомочевины, как: (-)-S-[6-метил-3-карбометокси-5-нитро-4-(3-нитрофенил)- 1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиомочевина и (-)-S-[6-метил-3-карбоэтокси-5-карбометокси-4-(3-нитрофенил)- 1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил] -изотиомочевина, а также такие6; -дигидропиридины, как: (+)-2,6-диметил-3-карбометокси-5-нитро-4-(2-трифторметилфенил)- 1,4-дигидропиридин с характеристиками: температура плавления 65 67oC; []D +20,1o; c 1,91 (диоксан), 2,6-диметил-3-карбометокси-5-нитро-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин и 2,6-диметил-3-карбоэтокси-5-карбометокси-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин с характеристиками: температура плавления 158 159oC; []D +16,3o; c 2,1 (этиловый спирт).

Пример 26. В среде азота при комнатной температуре в течение 30 мин перемешиваемый раствор 1,5 г (+)-2-метилтиометил-5-метил-3-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(3-нитрофенил)- 1,4-дигидропиридина в безводном 1,2-диметоксиэтане обрабатывали тетрафторборатом триметилоксония в количестве 1,6 г с целью выделения 1,8 г кристаллического осадка тетрафторбората (+)-S-диметил-[6-метил-5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(3-нитрофенил)-1,4- дигидропиридин-2-ил]-метилсульфоксония с температурой плавления 165 - 166oC.

Пример 27. С использованием в процедуре примера 26 2-алкилтиометил- и 2-бензилтиометил-1,4-дигидропиридинов были получены также следующие соли сульфония: тетрафторборат (-)-S-метил, этил-[6-метил-5-циано-3-карбоэтокси-4-(3-нитрофенил) -1,4-дигидропиридин-2-ил] -метилсульфония; тетрафторборат (+)-S-метил, бензил-[6-метил-5-нитро-3-карбоэтокси-4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)- 1,4-дигидропиридин-2-ил] -метилсульфония; тетрафторборат (-)-S-[N-2-формидамино] -этил, метил-[6-метил-5-карбометокси-3- карбоэтокси-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-2-ил]-метилсульфония.

Пример 28.

Растворы солей сульфония из примеров 26 и 27, например перемешиваемый раствор 1,8 г тетрафторбората (+)-S-метил-бензил-[6-метил-5-нитро-3-карбоэтокси-4 -(1,4-бензордиоксан5-ил)-1,4-дигидропиридин-2-ил]-метилсульфония в 16 мл диметилсульфоксида, охлажденный до 5 10oC, обрабатывали борогидридом натрия в количестве 0,15 г, который добавляли малыми порциями. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре еще в течение 15 мин, разбавляли 100 мл воды и экстрагировали этилацетатом (3 порции по 30 мл). Из органической фазы после обычной обработки и кристаллизации из этилового эфира получили 1,1 г (+)-2,6-диметил-5-нитро-3-карбоэтокси-4-(1,4-бензодиоксан-5-ил)-1,4- дигидропиридин. Аналогично были получены следующие соединения: (+)-2,6-диметил-5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(3-нитрофенил)-1,4- дигидропиридин; (+)-2,6-диметил-5-циано-3-карбоэтокси-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин; (-)-2,6-диметил-5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(3-нитрофенил)-1,4- дигидропиридин.

Пример 29. Смесь 1,9 г (+)-2-метилтиометил-6-метил-5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(3-нитрофенил)- 1,4-дигидропиридина и 19 мл метилиодида нагревали при температуре перегонки в течение 48 ч. После фильтрования раствор выпаривали досуха, а остаток растворяли в 20 мл диметилформамида. Далее перемешиваемый раствор, охлажденный до 0 5oC, обрабатывали борогидридом натрия в количестве 0,18 г, который вводили малыми порциями. Затем смесь оставляли при комнатной температуре на 30 мин, после чего разбавляли ее водой в количестве 100 мл и экстрагировали этилацетатом. После обычной обработки и кристаллизации из Et2O получили 1,6 г (+)-2,6-диметил-5-карбометокси-3-карбоэтокси-4-(3-нитрофенил)-1,4- дигидропиридина с характеристиками: температура плавления 158 159oC; []D=+16,3, []546=+20,5; c 2,1 (этиловый спирт).

Пример 30. Путем десульфирования энантиомерически чистой изотиомочевины и/или энантиомерически чистой соли изотиоурония согласно одной из процедур примеров 28 и 19, или же путем десульфирования энантиомерически чистого 2-тиоалкил-1,4-дигидропиридина, полученного согласно одной из процедур примеров 9 19, с использованием в качестве начальной точки синтеза одной из изотиомочевин и/или одной из солей изотиоурония, полученных согласно процедурам примеров 9 19, были синтезированы следующие энантиомерически чистые 1,4-дигидропиридины:
(+)-2,6-диметил-3-карбоэтокси-5-карбометокси-4-(2,3-дихлорфенил)-1,4- дигидропиридин с характеристиками: температура плавления 139 141oC; []D=+3,9, []546=-4,9; c 4 (CH2Cl2);
2-метил-3-изопропоксикарбонил-5-карбометокси-4-(2,3-дихлорфенил)-6- фторметил-1,4-дигидропиридин; энантиомер (+) с показателем []D +43o; энантиомер (-) с характеристиками: []D -42,8o; c 5 (диметилформамид);
(+)-2,6-диметил-3-изопропоксикарбонил-5-карбометокси-4-(бензофуразан-4- ил)-1,4-дигидропиридин;
(-)-2,6-диметил-3-карбоэтокси-5-карбометокси-4-(3-нитрофенил)-1,4- дигидропиридин с характеристиками: температура плавления 158 159oC; []D -15,8; c 2,1 (этиловый спирт);
2,6-диметил-3-карбометокси-5-изопропоксикарбонил-4-(3-нитрофенил)-1,4- дигидропиридин с температурой плавления 133 136oC; энантиомер (+) с показателем []D +22; энантиомер (-) с характеристиками: []D -23,5; c 2,7 (этиловый спирт);
(-)-2,6-диметил-3-карбоэтокси-5-изопропоксикарбонил-4-(3-нитрофенил)-1,4- дигидропиридин с температурой плавления 139 141oC.

Пример 31. При комнатной температуре в газовой среде азота перемешиваемый раствор 13 г (-)-S-[6-метил-3-аллилоксикарбонил-5-карбометокси-4-(3-нитрофенил)-1,4- дигидропиридин-2-ил] -метилизотиомочевины в 120 мл метилового спирта обрабатывали метилиодидом в количестве 4,3 г и 15-ю миллилитрами 10% водного раствора гидроксида натрия, после чего продолжали перемешивание в течение 4 ч.

Смесь концентрировали до малого объема под вакуумом, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3 порции по 40 мл) и после обычной обработки получили 11,9 г (-)-2-метилтиометил-6-метил-3-аллилоксикарбонил-5-карбометокси -4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридина. Перемешиваемый раствор этого соединения в 80 мл безводного 1,2-диметоксиэтана охлаждали до 0 5oC и обрабатывали тетрафторборатом триметилоксония в количестве 12,3 г, для того чтобы при комнатной температуре через 45 мин выделился осадок тетрафторбората (-)-S-диметил-[6-метил-3-аллилоксикарбонил-5-карбометокси-4-(3- нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-2-ил] -метилсульфония в количестве 12,2 г. Этот осадок отфильтровывали и растворяли в 60 мл диметилформамида. В перемешиваемый раствор, охлаждаемый до 5 10oC, вводили малыми порциями 1,3 г борогидрида натрия в течение 5 мин. Через 45 мин смесь разбавляли водой в количестве 340 мл и экстрагировали этилацетатом. После обычной обработки получили 9,7 г (-)-2,6-диметил-3-аллилоксикарбонил-5-карбометокси-4-(3-нитрофенил)- 1,4-дигидропиридина.

Раствор 8 г данного соединения в 100 мл диоксана обрабатывали трифенилфосфином в количестве 0,15 г, форматом аммония в количестве 3,2 г и палладием (10%) на углеродном носителе в количестве 0,25 г. Смесь подвергали перегонке в течение 1 ч. После охлаждения и фильтрования фильтрат концентрировали до малого объема, разбавляли водой, добавлением 1Н гидроксида натрия регулировали рН до 8,2 8,5 и осуществляли экстрагирование с использованием Et2O (3 порции по 25 мл) для удаления нейтральных примесей. Далее основную водную фазу подкисляли 2Н серной кислотой, для того чтобы при рН 1,2 выделить 6,4 г кристаллического осадка (-)-2,6-диметил-3-карбометокси-5-карбокси-4-(3-нитрофенил)-1,4- дигидропиридина с характеристиками: температура плавления 215-217oC, []D -20o; c 0,7 (ацетон).

Пример 32.

С использованием процедуры примера 30 и энантиомерической изотиомочевины получили после высушивания под вакуумом (+)-2,6-диметил-3-карбометокси-5-карбокси-4-(3-нитрофенил)-1,4- дигидропиридин с характеристиками: температура плавления 214 218oC; []D +21o; c 0,7 (ацетон). Далее проводили реакцию раствора 0,8 г данного соединения в 10 мл дихлорметана с 0,42 г PCl5 при 0oC в течение 15 мин, а затем при комнатной температуре в течение 1 ч. После этого смесь охлаждали до 30oC и обрабатывали раствором 2,89 г 2-(N-бензил, N-метил-амино)-этилового спирта в метиленхлориде, для того чтобы после обычной обработки и очистки в колонке (силикагель; Et2O; этилацетат 9 1) получить 0,3 г (-)-2,6-диметил-3-карбометокси-5-[2-(N-бензил-N-метил) -этокси]-карбонил-4-(3-нитрофенил)1,4-дигидропиридина с характеристиками: температура плавления 105 107oC; []D -26o; c 5 (метиловый спирт).

Пример 33.

В течение 1 ч перемешивали в газовой среде азота при комнатной температуре раствор 6,7 г L-манделата-S-[6-метил-3-трет.бутоксикарбонил-5-аллил-оксикарбонил-4- (2,3-дихлорфенил)-1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиоурония, 1,35 г гидроксида лития и 1,4 г бензилхлорида в 40 мл диметилформамида. Затем раствор разбавляли 400 мл 10% водного раствора дигидрофосфата натрия. После нескольких экстракций с использованием Et2O (6 порций по 25 мл) собранные вместе органические фазы промывали водой, обезвоживали и выпаривали досуха. Оставшиеся 4,97 г 2-бензил-тиометил-6-метил-3-трет.бутоксикарбонил-5-аллилоксикарбонил-4- (2,3-дихлорфенил)-1,4-дигидропиридина растворяли в 35 мл 1,2 диметоксиэтана. Раствор охлаждали до 0 3oC и обрабатывали тетрафторборатом триэтилоксония в количестве 1,7 г. Выпадающие в осадок 5,04 г -бензилэтил-[6-метил-3-трет. бутоксикарбонил-5-аллилоксикарбонил-4- (2,3-дихлорфенил)-1,4-дигидропиридин-2-ил]-сульфония растворяли в диметилфорамиде и обрабатывали борогидридом натрия в количестве 0,4 г, для того чтобы получить 3,9 г энантиомерически чистого 2,6-диметил-3-трет.бутоксикарбонил-5-аллилоксикарбонил-4-(2,3-дихлорфенил)- 1,4-дигидропиридин.

Пример 34. Раствор 0,7 г (+)-2-этилтиометил-5-карбокси-4-(2,3-дихлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридина в 20 мл этилового спирта, а также 0,21 г бикарбоната калия добавляли к перемешиваемой суспензии никелевого реагента Рэйни в 10 мл этилового спирта. Через 30 мин катализатор отфильтровывали, а фильтрат концентрировали до малого объема, разбавляли водой и подкисляли 2Н серной кислотой до рН 1,2. Фильтрованием и высушиванием под вакуумом собирали 0,47 г кристаллического осадка, представляющего собой (+)-2,6-диметил-3-карбоэтокси-5-карбокси-4 -(2,3-дихлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин.

Пример 35. С использованием процедур примеров 23, 31 34, а также с использованием подходящего сложного аллилэфира 3- и/или 5-карбокси-1,4-дигидропиридина были получены следующие энантиомерически чистые карбоновые кислоты:
2,6-диметил-3-карбометокси-5-карбокси -4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин;
2,6-диметил-3-карбоэтокси-5-карбокси -4-(2-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин;
2-метил-6-фторметил-3-карбоэтокси-5 -карбокси-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин;
2-метил-6-фторметил-3-карбоэтокси-5 -карбокси-4-(2-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин;
2-метил-6-формил-3-карбоэтокси-5 -карбокси-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин;
2,6-диметил-3-карбометокси-5-карбокси-4 -(3-метоксифенил)-1,4-дигидропиридин с характеристиками: температура плавления 235 236oC; энантиомер (+) с показателем []D +1,5o; энантиомер (-) с характеристиками: []D -1,7o; c 5 (диметилформамид);
2,6-диметил-3-карбометокси-5-карбокси-4-(3-хлорфенил)-1,4-дигидропиридин с температурой плавления 213oC; энантиомер (+) с показателем []D +9,5o; энантиомер (-) с характеристиками: []D -7,5o; c 4,7 (диметилформамид);
(+)-2,6-диметил-3-карбокси-5-нитро-4-(3-пиридинил)-1,4-дигидропиридин;
2,6-диметил-3-карбометокси-5-карбокси-4 -(бензофуразан-4-ил)-1,4-дигидропиридин;
2,6-диметил-3-карбометокси-5-карбокси-4 -(бензодиоксан-5-ил)-1,4-дигидропиридин;
2,6-диметил-3-карбометокси-5-карбокси-4 -(бензодиоксан-6-ил)-1,4-дигидропиридин;
(-)-2,6-диметил-3-изопропоксикарбонил-5 -карбокси-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин с характеристиками: температура плавления 194 195oC; []D -30; c 5 (диметилформамид);
2,6-диметил-3-карбокси-5-циано-4-(2,3-дихлорфенил)-1,4-дигидропиридин;
2,6-диметил-3-карбокси-5-нитро-4-(2,3-дихлорфенил)-1,4-дигидропиридин;
2,6-диметил-3-трет. бутоксикарбонил-5-карбокси -4-(2,3-дихлорфенил)-1,4-дигидропиридин.

Указанные выше соединения затем по желанию переводят в активированные формы соответствующих карбоновых кислот (смешанные ангидриды, хлориды, имидазолиды, сложные сукцинимидные эфиры), после чего проводят реакцию с подходящим первичным или вторичным амином и/или подходящим спиртом с целью получения амидов и сложных эфиров упомянутых кислот.

Пример 36. В среде инертного газа перемешиваемый раствор 1 г L-манделата (+)-[(6-метил-3-карбокси-5-карбометокси-4-(3-нитрофенил) -1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил] -изотиоурония в 7 мл диметилформамида добавляли по каплям к суспензии, содержащей в 3 мл диметилформамида 10 г никелевого реагента Рэйни и 0,19 г бикарбоната калия. Через час раствор фильтровали, добавляли к нему 200 мл воды и экстрагировали этилацетатом (3 порции по 40 мл). Полученную органическую фазу промывали водой (3 порции по 100 мл), обезвоживали на сульфате натрия, после чего выпаривали растворитель под пониженным давлением. Из неочищенной смеси, рекристаллируемой из Et2O, получили 430 мг (-)-2,6-диметил-3-карбоэтокси-5-карбометокси -4-(3-аминофенил)-1,4-дигидропиридина с характеристиками: температура плавления 176 179oC; c 2,4 (CH2Cl2).

Пример 37. В среде инертного газа при непрерывном перемешивании суспензию 4 г никелевого реагента Рэйни в 15 мл ацетона нагревали при температуре перегонки в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры к суспензии катализатора добавляли раствор 1,5 г (-)-[(6-метил-3-карбоэтокси-5-карбометокси-4-(3-нитрофенил) -1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил]-изотиомочевины в 10 мл ацетона. Смесь перемешивали в течение 2 ч, фильтровали и выпаривали досуха. Оставшееся вещество разделяли между 30 мл этилацетата и 4Н водным раствором серной кислоты. Органическую фазу экстрагировали 4Н водным раствором серной кислоты несколько раз (8 порций по 5 мл). Далее раствор обрабатывали водой до нейтрального состояния, после чего обезвоживали на сульфате натрия. Выпариванием растворителя с последующей кристаллизацией из Et2O получили 0,65 г (+)-2,6-диметил-3-карбоэтокси-5-карбометокси-4-(3-нитрофенил) -1,4-дигидропиридина с характеристиками: []D +15,3o; c 0,7 (этиловый спирт).

Кислотные экстракты собирали вместе и подвергали щелочной обработке до рН 7 8 водным 2Н раствором гидроксида натрия, после чего экстрагировали этилацетатом (3 порции по 20 мл). После обычной обработки из органической фазы получили 0,42 г (+)-2,6-диметил-3-карбоэтокси-5-карбометокси-4-(4-аминофенил)-1,4- дигидропиридина с характеристиками: []D +7o; c 2,3 (CH2Cl2). Последующее ацилирование позволило получить (-)-2,6-диметил-3-карбоэтокси-5-карбометокси-4-(3-ацетиламинофенил)-1,4- дигидропиридин с характеристиками: []D -1,1o; c 2,3 (диметилформамид).

Пример 38. В инертной газовой среде к перемешиваемому раствору 100 мг (-)-2,6-диметил-3-карбоэтокси-5-карбометокси-4-(3-аминофенил)-1,4- дигидропиридина в 1 л пиридина добавляли 43 мкл Ar2O. Через 90 мин раствор разбавляли водой в количестве 50 мл и экстрагировали этилацетатом (3 порции по 10 мл). После кристаллизации из смеси Et2O и этилового спирта при соотношении компонентов 7 1 получили 85 г (+)-2,6-диметил-3-карбоэтокси-5-карбометокси-4-(3-ацетиламинофенил)-1,4- дигидропиридина с характеристиками: температура плавления 197 199oC; c 2,2 (диметилформамид).

Пример 39. В инертной газовой среде к перемешиваемому раствору 0,7 г О, О'-дибензоил-D-тартрата (+)-[(6-метил-3-карбоэтокси-4-(2,3-дихлорфенил)-1,4-дигидропиридин-2-ил)- метил]-изотиоурония в 7 мл бензола добавляли 1,93 мл 4Н водного раствора гидроксила натрия. Через 5 мин смесь подкисляли уксусной кислотой до рН 5, отделяли органическую фазу и промывали ее водой (3 порции по 5 мл), затем обезвоживали на сульфате натрия, после чего выпаривали растворитель при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали в хроматографической колонке с силикагелем (30/1; промывочная жидкость смесь трихлорметана с гексаном в соотношении 9 2) и получили 240 г маслянистого (+)-2-меркаптометил-3-карбоэтокси-5-карбометокси-4-(2,3-дихлорфенил)-1,4- дигидропиридина с характеристиками: c 2,8 (CH2Cl2).

Пример 40. В инертной газовой среде перемешиваемый раствор 0,55 г О, О'-дибензоил-L-тартрата (-)-[(6-метил-3-карбоэтокси-5-карбометокси-4-(2,3-дихлорфенил)-1,4- дигидропиридин-2-ил)-метил] -изотиоурония и 46 мг хлорида триэтилбензиламмония в 6 мл бензола обрабатывали 1,5 мл 4Н водного раствора гидроксида натрия, а через 5 мин ледяной уксусной кислотой до рН 5. Органическую фазу отделяли, промывали водой (3 порции по 5 мл) и обезвоживали на сульфате натрия. Неочищенный остаток обрабатывали в 6 мл пиридина 95 мкл Ac2O. Через 40 мин реакционную смесь разбавляли водой в количестве 100 мл и экстрагировали с использованием Et2O (3 порции по 10 мл). Соединенные вместе органические фазы промывали водой (5 порций по 20 мл) и обезвоживали на сульфате натрия. После удаления растворителя в вакууме неочищенный остаток подвергали кристаллизации из смеси гексана и Et2O при соотношении компонентов смеси 5 1 и получили 240 мг (-)-2-ацетилтиометил-3-карбоэтокси-5-карбометокси-4-(2,3-дихлорфенил)- 1,4-дигидропиридина с характеристиками: температура плавления 155 157oC; c 2,5 (CH2Cl2).

Пример 41. Суспензию 0,27 г 2-метилтиометил-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3 -карбоэтокси-5-карбоаллилокси1,4-дигидропиридина, 6 мг палладия (10%) на углеродном носителе, 71 мг формата аммония и 3 мг трифенилфосфина нагревали при температуре перегонки в течение 8 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в водный раствор соляной кислоты (рН 2), после чего экстрагировали этилацетатом (2 порции по 20 мл). Соединенные вместе органические экстракты промывали 1Н водным раствором карбоната натрия (3 порции по 10 мл), основные промывочные воды собирали вместе и подкисляли до рН 5 6 разбавленным водным раствором соляной кислоты. Полученную в результате суспензию экстрагировали этилацетатом (2 порции по 25 мл). Собранные вместе органические экстракты обезвоживали на сульфате натрия и после выпаривания под пониженным давлением получили 160 мг 5-карбокси-2-метилтиометил-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3-карбоэтокси-1,4- дигидропиридина в виде аморфного твердого вещества.

Показатели ЯМР (, CDCl3): 10,5 (sb, 1H), 8,3 8,0 (m, 2H), 7,7 7,4 (m, 2H), 7,2 (sb, 1H), 5,2 (s, 1H), 4,3 4,0 (2q, 4H), 2,4 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 1,25 (t, 3H) M 393.

Пример 42. Пробу 2,6-диметил-4-фенил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата (+)-трет. бутила, аллила обрабатывали в диоксане палладием (10%) на углеродном носителе. Форматом аммония и трифенилфосфином. В результате получили 2,6-диметил-4-фенил-5-карбокси-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат (+)-трет.бутила.

К перемешиваемому раствору 1,5 г указанной кислоты и 0,86 г N-гидроксисукцинимида в 15 мл обезвоженного тетрагидрофурана добавляли 0,63 мл 4-морфолино-этил-изонитрила, после чего раствор охлаждали до 0oC. Далее смесь перемешивали уже при комнатной температуре в течение 30 мин, разбавляли 1Н водным раствором соляной кислоты, концентрировали в вакууме и экстрагировали этилацетатом, с тем чтобы после обычной обработки получить пробы сложного эфира 2,6-диметил-4-фенил-3-трет. бутоксикарбонил-5-карбокси-1,4-дигидропиридина с N-гидроксисукцинимидом. Проведением реакции указанного сложного эфира с N-мектилпиперазином в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 1 ч разбавлением водой и обычной обработкой реакционной смеси удается получить N-метил-N-(2,6-диметил-4-фенил-трет. бутоксикарбонил -1,4-дигидропиридин-5-ил)-карбонил-пиперазин.

Пример 43. Проводили реакцию пробы 2,6-диметил-4-фенил-5-карбокси-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата (+)-трет.бутила с эфирным раствором диазометана для получения пробы 2,6-диметил-4,4-фенил-1,4-дигидропиридин-3,5-карбоксилата метил-4-фенил-5-карбокси-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата (+)-третбутила с эфирным раствором диазометана для получения образца 2,6-диметил-4-фенил-1,4-дигидропиридин-3,5-карбоксилата (+)-трет.бутила, метила. В перемешиваемый раствор 1,5 г указанного сложного диэфира и 15 мл хлороформа, охлажденный до -12oC, вводили по каплям в течение часа 0,53 мл раствора иодида триметилсилила в 4 мл хлороформа. После этого смесь выдерживали еще в течение часа при 0oC, затем разбавляли ее водным раствором сульфита натрия, подкисляли 2Н соляной кислотой и разбавляли водой. В результате фильтрования было получено 1,14 г белого кристаллического осадка метил-2,6-диметил-4-фенил-3-карбокси-1,4-дигидропиридин-5-карбоксилата.

Для того чтобы продемонстрировать изобретательский уровень энантиомерически чистых соединений формулы 1, заявитель прилагает фармакологические данные, показывающие, что активным является только один энантиомер (табл. 1).

Заявитель приводит фармакологические данные и данные по токсичности, представленные в виде табл. 2 и 3.


Формула изобретения

1. Способ получения энантиомерночистых 1,4-дигидропиридинов общей формулы I

где A водород, -SC-(=N-R21)-N-R22-R23, -SH, -S-(C1 C24)-ацил, -SR2 или соль сульфония общей формулы -S(+)R26R27Y(-);
R3 свободная или этерифицированная карбоксильная группа -CO2R31;
R4 радикал, выбранный из группы, содержащей фенил, необязательно замещенный 1 3 заместителями, независимо выбираемыми среди таких групп, как фтор, хлор, бром, йод, нитро, циано, -CF3, -CCl3, моно- или полифторалкил с 1 5 атомами углерода, формил, C1 C4-алкил, C1 C4-алкокси, фенокси, OCH2F, OCF3, моно- или полифтор-(C1 C5)-алкилтио, C1 C5-алкилсульфинил, -CONH2, -SO2NH2, -SO2NH-(C1 C4)-алкил, азидо C1 C4-алкилтио, C1 C4-ациламино, NH-SO2-(C1 C4)-алкил, -NHSO2C6H5, моно-(C1 C4)-алкиламино, ди-(С1 С4)-алкиламино, -CO2R31, цис- или транс-(C1 - C6)-алкенил-CO2R31, цис- или транс-(C2-C6)-алкенил-C N, (C2 - C6-алкинил-CO2R31, транс-(C2 - C6)-алкинил-C N; замещенный или незамещенный альфа- или бета-нафтил; 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный среди N, S и O, необязательно замещенное 1 3 заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей фенил-(C1 - C4)-алкил, C2 C4-алкенил, C2 C4-алкинил, C1 C4-алкилтио, C1 C4-алкокси, -CO2R31, C N, -CONH2, амино, моно-(C1 C4)-алкиламино, ди-(C1 C4)-алкиламино, хлор, бром, фтор, йод, моно- или полифтор-(С1 С5)-алкил, нитро, азидо, (C1 - C4)-ациламино, (C1 C4)-алкилсульфониламино, фенил, паратолилсульфониламино, -SO2NH2, SO2-(C1 - C4)-алкил, C=O, C=S или NO; бензосконденсированное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, такое же, что определено выше, предпочтительно присоединенное через фенильное кольцо;
R5 свободная или этерифицированная карбоксильная группа (-СО2R32), -C N, -NO2, -CO-NH-R51, -P(O)(OR51)2 или CO-R52, R6-(C1 C6)-алкил, (C1 C4)-галоидалкил, -CHO, -C N, сложный карбоксиэфир -CO2R33, ацеталь -CH(OR61)(OR62) или же линейный или циклический тиоацеталь -CH(SR61)(OR62); или линейный или циклический тиоацеталь -CH(SR61)-(SR62);
R2 радикал, выбранный из группы, содержащей фенил, необязательно замещенный, как указывалось выше; группу (CH2)1n-Het, где Het гетероциклическое кольцо, которое определено выше; C2 C6-алкенильная или алкинильная цепь; C1 C6-алкильная цепь, незамещенная или замещенная одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей свободную или этерифицированную карбоксильную группу -CO2R34, -C N, -O-R24, -S-R24-N-(R24)R25, хлор, бром, йод, фенил, необязательно замещенный, как указывалось выше, 5- или 6-членное циклоалифатическое кольцо, необязательно замещенное одним или более гетероатомами, выбранными среди N, S и O, карбонил, цис-или транс-оксиран и/или азиридин;
R21, R22 и R23 независимо выбираются среди таких радикалов, как водород, C1 C4-алкил, фенил-(C1 - C4)-алкил или C1 C4-ацил, или же радикалы R21 и R22, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу (CH2)1n, где n' 2 4 целое положительное число;
R24 и R25 независимо друг от друга водород, C1 - C4-алкил, фенил-(C1 C4)-алкил, циано-(C1 - C4)-алкил, C1 C4-алкоксикарбонил-(C1 - C4-алкил, бензоил; C1 C4-ацил;
R26 и R27 радикалы, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют (C1 C6)-алкил или арил-(C1 - C6)-алкил;
R31 R34 радикалы, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранные среди таких радикалов, как C1 C4-алкил, C1 C3-алкокси-(C1 C4)-алкил, C2 - C6-алкенил или фенил-(C2 C6)-алкенил, моно, ди- или тригалоидалкил;
R51 C1 C4-алкил, C1 - C3-алкокси-(C1 C4)-алкил, арил или арил-(C1 - C4)-алкил;
R52 C1 C4-алкил или фенил;
R61 и R62 C1 C4-алкил или фенил-(C1 - C4)-алкил, причем каждая из групп OR61, OR62, SR61, SR62 образуют вместе с атомом углерода, к которому она присоединена, соответственно кольцо 1,3-диоксолана или 1,3-дитиолана, которое может быть произвольно замещено C1 C3-алкилом или галоид-(C1 - C3)-алкилом;
Y(-) одновалентный анион, выбранный среди хлора, брома, йода и BF4(-);
C1 C24-ацил остаток алифатической, ароматической, циклоалифатической, арилалифатической, гетероциклической, гетероалифатической или гетероарилалифатической карбоновой кислоты;
n 1 4 целое положительное число,
обработкой рацемических смесей производных 1,4-дигидропиридинов хиральной кислотой HB* с последующим разделением диастереоизомерных солей, отличающийся тем, что в качестве производных 1,4-дигидропиридинов используют изотиоуреиды общей формулы

где R21 R23, R4, R6 и n имеют указанные значения;
R'3 и R'5имеют те же значения, что и R3 и R5, за исключением свободного гидроксила,
образованные после обработки изотиоуреидов хиральной кислотой диастереоизомерные соли изотиоурония общих формул

и

разделяют с последующим переводом этих солей в соответствующие изотиомочевины или другие соли изотиоурония с использованием ахиральных кислот, или переводом при желании соединений формул Ia1, Ia2 или их солей в соединения формулы I, где A SH, S-(C1 C24)-ацил, -SR2 или S+(R26)R27, где R2, R26 и R27 имеют указанные значения, или переводом при желании соединений формулы Ia1 и Ia2 в соединения формулы I, где A водород, путем десульфирования в подходящих условиях.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в случае получения соединений формулы I, где R5 группа CO2R31, один из радикалов R31 или R3 представляет собой аллильный остаток -CH2-CH= CH-R33, где R33 водород, C1 C3-алкил или фенил, после разделения солей изотиоурония, их подвергают избирательному гидролизу с удалением аллилоэфирной группы с последующей повторной этерификацией и гидролизом для удаления другой карбоксиэфирной группы, с последующей повторной этерификацией в подходящих условиях и в соответствующей последовательности с целью превращения изомера в другой путем инверсии радикалов R3 и R5.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что избирательный гидролиз сложного аллилового эфира проводят в условиях обменного гидрогенолиза в присутствии катализатора переноса водорода, а также фосфина и соли аммония или алкиламмония.

4. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что получают соединения формулы I, в которых одна из карбоксильных групп является трет-бутилкарбокси- или трихлорэтилкарбоксигруппой.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что получают соединения формулы I, где A водород, путем десульфирования соединений формулы I, где A группа -S+(R26)R27, с использованием гидридов металлов.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что получают соединения формулы I, где A водород, путем десульфирования соединений формулы I, где A SH, -SR2 или C1 C24-ацил, с использованием таких катализаторов, как никель Ренея или натрий-ртутные амальгамы.

7. Способ по пп.5 и 6, отличающийся тем, что получают оптические изомеры нитрендипина, нимодипина, низолдипина, накардипина, нилидипина, феладипина, израдипина, риодипина, амлодипина, нивалдипина или нилвадипина.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что получают оптические изомеры 1,4- дигидропиридинов формулы I, где A водород, путем десульфирования оптических изомеров 1,4-дигидропиридинов формулы I, где A группа S-(C21 - C24)-ацил, -SR2 или -S+(R26)R27.

9. Энантиомерночистые 1,4-дигидропиридины общей формулы I по п.1 при условии, что когда n 1, R3 карбоэтоксигруппа, R6 метильная группа и A не водород, если R4 метанитрофенильная группа, то R5 карбоэтоксигруппа, A группа -SR2, где R2 не водород, параметоксифенил, параацетамидофенил, парааминофенил, парафторфенил, 2,3-дигидроксипропил, 2-амино-2-карбоэтоксиэтил, хлорид изотиомочевины, 2-аминоэтил, 2-N-н-бутилоамино-этил, 2-N-бензиламиноэтил, 2-N,N'-диметиламино-этил, 3-пиридилметил, карбоэтоксиметил, 2-цианоэтил, оксиран-2-ил-метил, если R4 метанитрофенильная группа, то R5 - карбометоксигруппа, A группа SR2, где R2 не является таким радикалом, как 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 4-аминобутил, 2-аминопропил, 2-N-метиламиноэтил, 2-N-изопропиламиноэтил, 2-N-н-бутил-аминоэтил, пирролидин-2-ил-метил; если R4 метатрифторфенильная группа, то R5- карбометоксигруппа, A группа SR2, где R2 не является таким радикалом, как 2-аминоэтил, 2,3-диэтоксиэтил; если R4 - метахлорфенильная группа, то A группа SR2, где R2 не является 2-аминоэтильной группой; если R4 фенильная группа, то A группа SR2, где R2 не является 2-аминоэтильной группой; если R4 - ортонитрофенильная группа, то R5- карбоэтоксигруппа, A группа -SR2, где R2 не является фенильной группой; если R4
метахлорфенильная группа, то A группа SR2, где R2 не является оксиран-2-ил-метильной группой; если R4 метанитрофенильная группа, то R5 нитрогруппа, A группа SR2, где R2 не является такой группой, как бутил или 2,3-дигидроксипропил; если R4 - метанитрофенильная группа, то R5 цианогруппа, A группа SR2, где R2 не является парахлорфенильной группой; если R4 - метанитрофенильная группа, R5 карбоизопропоксигруппа, A группа SR2, где R2 не является 2-аминоэтильной группой; если R4 - метанитрофенильная группа, то R5 карбо-трет-бутоксигруппа, A группа SR2, где R2 не является 2-аминоэтильной группой; если R4 - метанитрофенильная группа, то R5 карбоэтоксиметоксигруппа, A группа SR2, где R2 не является 2-аминоэтильной группой; если R4 - ортохлорфенильная группа, то R5 карбоэтоксигруппа, A группа SR2, где R2 не является цианометильной группой.

10. Изотиоуреиды общей формулы

где R21 R23, R4, R6 и n имеют указанные значения;
R'3 и R'5 имеют те же значения, что и R3 и R5 для соединений формулы I по п.1, за исключением свободного гидроксила.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к нейрозащитным (противоишемическим и блокирующим возбуждаемого аминокислотой рецептора) аналогам 5-(1-окси-2-пиперидинопропил)-2-(1Н, 3Н)-индола, определяемым формулами (I), (II) и (III), представленными ниже; их фармацевтически приемлемым солям; способу использования этих соединений при лечении приступа, черепно-мозговой травмы или дегенеративных болезней ЦНС (центральной нервной системы), таких как болезнь Алзгеймера, старческое слабоумие Алзгеймеровского типа, болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона; и к некоторым их интермедиатам

Изобретение относится к области органической химии и касается способа получения новых производных имидазола

Изобретение относится к производным 5-арил изоксазола, композициям, содержащим их, способам их получения и их использованию в качестве гербицидов

Изобретение относится к новым оксазолиловым производным, имеющим формулу: к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям, и стереохимически изомерным формам, где А1 А2 А3 А4 представляет собой двухвалентный радикал, имеющий формулы -СН СН-СН СН- (а-1), -N CH-CH CH- (a-2) -CH N-CH CH- (a-3), -CH CH-N CH- (a-4), -CH CH-CH N- (a-5), -N CH-N CH- (a-6) или -CH N-CH N- (a-7), где один или два атома водорода в указанных радикалах (а-1)-(а-7) могут быть независимо замещенными атомом галогена, C1-С6-алкилом, С1-С6-алкилокси, гидрокси, или трифторметилом; R представляет собой водород или С1-С4-алкил; R1 представляет собой водород, С1-С6-алкил или гидрокси С1-С6-алкил; m 1 или 2; представляет собой С1-С4-алкандиил; B представляет собой R2, CH2, O, SO или SO2, где R2 является водородом или С1-4-алкилом; n 0, 1 или 2; L представляет собой водород; С1-2-алкил; С3-6-циклоалкил; С3-С6-алкенил, необязательно замещенный арилом; С1-С6-алкилкарбонил; С1-С6-алкилоксикарбонил; арилкарбонил; арил С1-С6-алкилокси-карбонил; или радикал формулы: -Alк-R3 (o-1); -Alк-Y-R4 (o-2); -Alк-Z1-C X-2-R5 (o-3); или -CH2-CHOH-CH2-O-R6 (o-4); где R3 представляет собой циано, арил или Het; R4 представляет собой водород, арил, Het, или С1-С6-алкил, необязательно замещенный арилом или Het; R5 представляет собой водород, арил, Het или С1-С6-алкил, необязательно замещенный арилом или Het; R6 представляет собой арил или нафталинил; Y представляет собой O, S, NR7, где R7 является водородом C1-С6-алкилом или С1-С6-алкилкарбонилом; Z1 и Z2, каждый независимо представляет собой O, S, NR8 или простую связь, где R8 является водородом или С1-С6-алкилом; Х представляет собой O, S или NR9, где R9 является водородом, С1-С6-алкилом или циано; Alк каждый независимо является С1-С6-алкандиилом; Het каждый представляет собой: (i) необязательно замещенное гетероциклическое кольцо с 5 или 6 членами, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при условии, что присутствует не более, чем 2 атома кислорода и/или серы; (ii) необязательно замещенное гетероциклическое кольцо с 5 или 6 членами, которое содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из атомов кислорода, серы и азота, и связанные с необязательно замещенными пяти- или шестичленным кольцом посредством 2 атомов углерода или 1 атома азота; и которое в остальной части конденсированного кольца содержит только атомы углерода; (iii) необязательно замещенное гетероциклическое кольцо с 5 или 6 членами, которое содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из атомов кислорода, серы и азота, и связанные с необязательно замещенными пяти- или шестичленным кольцом посредством 2 атомов углерода или 1 атома углерода и 1 атома азота; и которое в остальной части конденсированного кольца содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из атомов кислорода, серы и азота; причем, если Het является моноциклической кольцевой системой, то она может необязательно иметь до 4 заместителей; а если Het является бициклической кольцевой системой, то она может необязательно иметь до 6 заместителей, которые выбирают из галогена, амино, моно- и ди(С1-С6-алкил)амино, арил С1-С6-амино, нитро, циано, аминокарбонила, С1-С6-алкила, С1-С6 алкилокси, С1-С6-алкилтио, С1-С6-алкилоксикарбонила, С1-6-алкилокси-, С1-6-алкила, С1-6-алкилоксикарбонилС1-6-алкила, гидрокси, меркапто, гидрокси С1-С6-алкила, С1-С6-алкилкарбонилокси арила, рилС1-С6-алкиламинокарбониламино, ариламинокарбониламино, оксо или тио; каждый арил является необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, каждого из которых независимо выбирают из галогена, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилокси, С1-С6-алкилтио, меркапто, амино, моно- и ди-(С1-С6-алкил)амино, карбоксила, С1-6-алкилоксикарбонила, и С1-С6-алкилкарбонила

Изобретение относится к области органической химии и касается способа получения новых производных имидазола

Изобретение относится к новым (2-имидазолин-2-ил)тиено- фуропиридиновым соединениям, интермедиатам, используемым для получения указанных соединений, и способу борьбы с помощью этих соединений с нежелательными однолетними и многолетними растениями, а именно к 6-(2-имидазолин-2-ил)тиено- и фуро[2,3-b] и 5-(2-имидазолин-2-ил)тиено- и фуро[3,2-b]пиридиновым соединениям и соответствующим 2,3-дигидротиено и 2,3-дигидрофуросоединениям со структурными формулами (Ia) и (Ib): где представляет собой одинарную или двойную связь; R1 представляет собой С1-С4 алкил; R2 представляет собой С1-С4 алкил или С3-С6циклоалкил; R1 и R2 вместе с атомом углерода, с которым они соединены, могут образовывать С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный метилом; А представляет собой СООR3, CHO, CH2OH, COCH2ОH, CONHCH2CH2OH, CONHOH или R3 водород, С1-С12 алкил, который может быть разорван одним или более атомами кислорода или серы и необязательно замещен одной из следующих групп: С1-С3 алкокси, галогеном, гидроксилом, С3-С6 циклоалкилом, бензилокси, фурилом, фенилом, фурфурилом, галофенилом, низшим алкилфенилом, низшим алкоксифенилом, нитрофенилом, карбоксилом, низшим алкоксикарбонилом, циано, С1-С4 алкилтио или три (низший) алкиламмонием; С3-С6 алкенил, необязательно замещенный одной из следующих групп: С1-С3алкокси, фенилом, галогеном или двумя С1-С3 алкоксигруппами или двумя галогенными группами; С3-С6 циклоаклил, необязательно замещенный одной или двумя С1-С3 алкильными группами; С3-С10 алкинил, необязательно замещенный фенилом, галогеном или СН2ОН; или катион щелочного металла или щелочно-земельного металла, (Са, Ва) марганца, меди, железа, аммония или органического аммония; RС и RD представляют собой Н или СН3; В представляет собой Н; COR4 или SO2R5, при условии, что когда В представляет собой COR4 или SO2R5, а А представляет собой СOOR3, радикал R3 не может быть водородом или солеобразующим катионом; R4 представляет собой С1-С11 алкил, хлорметил или фенил, необязательно замещенный одной хлоро-, одной нитро-, одной метильной или одной метоксигруппой; R5представляет собой С1-С5 алкил или фенил, необязательно замещенный одной метильно, хлоро- или нитрогруппой; W представляет собой 0 или S; Х представляет собой 0, S или когда является одинарной связью, группу S 0; Y и Y', Z и Z' представляют собой водород, галоген, С1-С6алкил, С1-С4 окси (низший) алкил, С1-С6 алкокси, С1-С6 ацилокси, бензоилокси, необязательно замещенный одним или двумя С1-С4 алкильными, С1-С4 алкоксигруппами или галогеном; С1-С4 алкилтио, фенокси, С1-С4галоалкил, С1-С4 галоалкокси, нитро, циано, С1-С4 алкиламино, С1-С4 диалкиламино, С1-С4 алкилсульфонил или фенил, необязательно замещенный одним или более С1-С4 алкилом, С1-С4 алкокси, галогеном или любой комбинацией из этих двух групп, где Y и Z одинаковы при условии, что Y и Z представляют собой водород, галоген, алкил или алкокси, и когда Y и Y' или Z и Z' представляют собой одинаковые группы, то они являются водородом или алкилом; и взятые вместе Y и Z образуют кольцо, в котором YZ имеет структурную формулу -(CH2)n-, где n является целым числом, выбранным из 3 и 4; или -= -= где L, M, Q и R7 каждый представляют собой водород, галоген, нитро, С1-С4 низший алкил, С1-С4 низший алкокси, метокси, фенил и фенокси, при условии, что только один из радикалов L, M, Q или R7 может иметь значение, отличное от водорода, галогена, С1-С4 алкила или С1-С4алкокси; или их пиридин-N-оксидам, когда W представляет собой кислород или серу и А является COOR3; и когда R1 и R2 не одинаковы оптическим изомерам этих соединений, и за исключением того случая, когда R3представляет собой солеобразующий катион, их кислотноаддитивным солям

Изобретение относится к новым производным 3(2Н)-пиридазинона и к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибиторной активностью по отношению к агрегированию тромбоцитов, кардиотонической активностью, вазодилаторной активностью, противо-SRS-А-активностью, к способам их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим их в качестве активного компонента

Изобретение относится к новым производным 3(2Н)-пиридазинона и к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибиторной активностью по отношению к агрегированию тромбоцитов, кардиотонической активностью, вазодилаторной активностью, противо-SRS-А-активностью, к способам их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим их в качестве активного компонента

Изобретение относится к новым бензофуранилимидальным производным, к процессу их получения и к содержащим эти соединения фармацевтическим композициям
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2013-03-22T22:24:28
Наверх