Производные 20,21-диноребурнаменина, или их оптические изомеры, или соли с органическими кислотами

 

Использование: в качестве веществ, обладающих сродством к адренергическим рецепторам. Сущность: продукт: производные 20,21-диноребурнаменина общей формулы I: где R - -C₁-C₆-алкил возможно замещенный гидрокси-, циано- или карбоксигруппой, возможно этерифицированной, С₂-C₄-алкенил, С₂-C₄-алкинил или свободная или этерифицированная карбоксигруппа, R₁ - группа = CR₈R₉, где R₈ и R₉ - оба водорода или один водород, а другой - цианогруппа, или их оптические изомеры, или соли с органическими кислотами. 3 табл.

Изобретение относится к новым производным диноребурнаменина формулы (I): (1) где X₁, X₂ и X₃ идентичные или разные, представляют атом водорода, атом галогена, радикал алкила, алкенила или алкинила, причем эти радикалы, являясь линейными или разветвленными, содержат не более 18 атомов углерода, которые могут быть замещены, линейный или разветвленный радикал алкилоксила, в котором содержится не более 7 атомов углерода, который может быть замещен, радикал гидроксила, трифторметила или нитро, радикал амино, моно- или диалкиламино или радикал фенила, который может быть замещен, и в которой представляет А) либо группу где R представляет: а) радикал алкила, алкенила или алкинила, линейный или разветвленный, содержит в себе не более 7 атомов углерода, и возможно замещенные
б) радикал фенила, который может быть замещен,
в) свободную карбоксигруппу, в виде соли или эфиропроизводного
Б) либо группу
где R₁ представляет одну из двух групп


в которых:
R₈ и R₉ идентичные или разные, являются такими, что один выбран из группы, образованной: а) атомом водорода, б) радикалом алкила, алкенила или алкинила, линейным или разветвленным, содержащим не более 6 атомов углерода, возможно замещенным, в) радикалом фенила, возможно замещенным, г) радикалом эфиропроизводного карбоксила, д) цианорадикалом, е) радикалом ацила, содержащим от 2 до 6 атомов углерода; а другой выбран из группы, образованной: а) атомом водорода, б) радикалом алкила, алкенила или алкинила, линейным или разветвленным, содержащим не более 6 атомов углерода, возможно замещен, в) радикалом фенила, впоследствии замещенного, и R₁₀ представляет: а) атом водорода, б) радикал алкила, алкенила или алкинила, линейный или разветвленный, содержащий не более 6 атомов углерода, замещается, в) радикал фенила, вспоследствии замещенный, причем названные продукты формулы (1) являются всеми возможными изомерами как в виде рацематов, так и в виде оптически активных изомеров, а также в виде солей органических или неорганических кислот или оснований продуктов формулы (I).

Предметом данного изобретения являются также, в частности диноребурнменин формулы (1_A):

где X₁, X₂ и X₃ указанные ниже и
представляет либо группу
в которой R_A имеет значение, указанное выше для R, кроме свободного карбоксила, в виде соли или эфиропроизводного, либо группу ,
где R₁ указан выше.

В продуктах (1) и(1_A атом водорода в положении 3 и атом водорода в положении 16 могут каждый занимать положения альфа или бета, что определяет существование цис- и транс-стереоизомеров.

В продуктах (1) и (1_A) и в последующих:
атом галогена, преимущественно означает атом хлора или фтора, но может также представлять атом брома или иода,
радикал линейного или разветвленного алкила, преимущественно означает радикалы метила, этила, н-пропила или изопропила, но может также представлять радикал н-бутила, изобутила, втор.-бутила, t-бутила или н-пентила,
радикал алкилокси в линейной или разветвленной форме означает, преимущественно радикалы метокси или этокси, но может также представлять пропокси, изопропокси, линейный, вторичный или третичный бутоксирадикалы,
радикал моноалкила или диалкиламина означает, преимущественно радикалы моноалкила или диалкиламина, где линейные или разветвленные алкилы содержат от 1 до 5 атомов углерода и, в частности радикалы метила, этила или изопропила,
радикал линейного или разветвленного алкенила означает, преимущественно радикал винила, аллила, 1-пропенила, бутенила или пентенила,
радикал линейного или разветвленного алкинила означает, преимущественно радикал этинила, пропаргила, бутинила или пентинила,
радикал ацила с 2-6 атомами углерода означает, преимущественно радикал ацетила, пропионила, бутирила или бензоила, а также радикал валерила, гексаноила, акрилоила, кротоноила или карбамоила,
карбоксиэфиропроизводное означает, преимущественно низшую группу алкилоксикарбонила, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил или бензилоксикарбонил.

Соли органических или неорганических кислот продуктов формулы (I) и (I_A) могут быть, например солями таких кислот, как соляная, бромистая, иодистая, азотная, серная, фосфорная, пропионовая, уксусная, муравьиная, бензойная, малеиновая, фумариновая, янтарная, тартратная, лимонная, оксалиновая, глиоксилиновая, аспарагиновая, аскорбиновая, а также таких алкилмоносульфоновых кислот, как метансульфоновая, этансульфоновая, пропансульфоновая, алкилдисульфоновых кислот, как например метандисульфоновая, альфа- или бета-дисульфоновая, и арилмоносульфоновых кислот, таких как бензенсульфоновая, а также арилдисульфоновых кислот.

Когда R представляет карбоксильную группу, то она может быть в виде соли или содержать остаток основания. В таком случае можно получить натриевую, калиевую соль, соль лития, кальция, магния или аммония. В ряду органических оснований можно назвать метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, N, N-диметилэтаномин, трис(гидроксилметил)аминометан, этаноламин, пиридин, пиколин, дициклогексамин, морфолин, бензиламин, прокаин, лизин, аргинин, гистидин, N-метилглюкамин.

Радикалы алкила, алкенила или алкинила могут быть незамещенными или иметь несколько замещающих групп, как например следующие радикалы: гидрокси, арил, например фенил или нафтил, арилалкил (бензил или фенэтил), циклоалкил, например циклопропил, циклопентил или циклогексил, алкилокси, например метокси, этокси, пропокси или изопропокси, как например в группах метоксиметил или 1-этоксиэтил, арилокси(фенокси), (арилалкил)окси, например бензилокси, меркапто, алкилтио, например метилтио или этилтио, арилтио, аралкилтио, амино, например как в группе 2-аминоэтил, замещенный амино, как например метиламино, этиламино или диметиламино, галоген, например хлор или бром, как например 2-бромэтил, нитро, азидо, карбамоил, замещенный карбамоил с группой первичный N-моноалкил карбамоил, такой как N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил, первичный-диалкилкарбамоил, как N,N-диметилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, первичный N-(гидроксилалкил)карбамоил, как N-(гидроксиметил)карбамоил, N-(-гидроксиэтил)карбамоил, первичный алкил карбамоил, как карбамоилметил, карбамоилэтил, карбокси, карбоксиэфир, например метоксикарбонил или этоксикарбонил, формил, ацил, например ацетил, пропионил или бензоил, ацилокси, например ацетокси или пропионилокси, циано, фталимидо, ациламидо, например ацетамидо или бензамидо, алкилоксикарбониламино, например метоксикарбониламино или этоксикарбониламино, или (арилалкил) оксикарбониламино, например бензилоксикарбониламино.

Радикалы арила или арилалкила могут быть замещенными или содержать один или несколько замещающих групп, как например следующие радикалы: гидрокси, галоген, алкил, например метил, этил, изопропил или тертбутил, алкилокси, например метокси, этокси или изопропокси, алкилтил, например метилтио или этилтио, нитро, амино, замещенный амино, как моноалкиламино и диалкиламино, например метиламино, этиламино или диметиламино.

Когда X₁, X₂ или X₃ представляют радикал алкила или замещенный алкилокси, то этот радикал может быть замещен, по преимуществу одним или несколькими гидроксильными радикалами, карбокси- или карбоксиэфирпроизводными, например метоксикарбонил или этоксикарбонил, и радикал алкила может также быть замещен радикалом линейного или разветвленного алкилоксила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода, например метокси, этокси или изопропокси.

Предметом настоящего изобретения является способ приготовления продуктов формулы (I) или (1_A) так, как они определены ниже, где X₁, X₂ и X₃ представляют атом водорода, названные продукты формулы (1) или (1_A) являются всеми возможными изомерами как в виде рацематов, так и в виде оптически активных изомеров, а также в виде солей органических или неорганических кислот или оснований названных продуктов формулы (I).

В частности, предметом настоящего изобретения является способ приготовления продуктов формулы (I) или (I_A) так, как они определены выше, где один или несколько заместителей, которые могут содержать радикалы алкила, алкилокси, алкенила или алкинила, выбираются из группы, образованной радикалом гидроксила; атомами галогенов; атомами галогенов, радикалами алкилокси, содержащих от 1 до 6 атомов углерода; радикалами формила и ацила, содержащих от 2 до 6 атомов углерода и радикал бензоила; радикалами либо свободного карбоксила, либо карбоксиэфира, образованного линейным или разветвленным алкилом, содержащим не более 5 атомов углерода; радикалом циано; радикалом карбамоила, впоследствии замещенным; радикалом фенила, впоследствии замещенным; радикалом ,
в котором R₅ и R₆, идентичные или разные, представляют:
атом водорода;
линейный или разветвленный радикал алкила, содержащего не более 7 атомов углерода, впоследствии замещаемого одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, образованной радикалом гидрокси, линейными или разветвленными радикалами алкилокси, содержащего не более 5 атомов углерода, и радикалами либо свободного карбоксила, либо карбоксиэфира, образованного линейным или разветвленным алкилом, содержащим не более 5 атомов углерода;
радикал арила или арилалкила, содержащего от 7 до 12 атомов углерода, эти радикалы могут быть замещены,
или R₅ и R₆ образуют с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл из пяти или шести звеньев, содержащий второй гетероатом, выбранный из кислорода, серы или азота, возможно замещенный на атоме азота, не связанным с R₅ и R₆:
линейным или разветвленным радикалом алкила, содержащим не более 5 атомов углерода, возможно замещенным радикалом гидрокси, атомом галогена или радикалом алкилокси, содержащим от 1 до 4 атомов углерода;
радикалом арила или радикалом арилалкила, содержащим от 7 до 12 атомов углерода, возможно замещенным названными продуктами формулы (I) или являются всевозможными изомерами как в виде рацематов, так и в виде оптически активных изомеров, а также в виде солей органических или неорганических кислот или оснований названных продуктов формулы (1):
Наиболее интересны продукты формулы (I) или (I_а), где один или несколько заместителей, которые могут содержать радикалы фенила, арила и арилалкила, выбирают из группы, образованной атомами галогена, радикала гидрокси, линейных или разветвленных радикалов алкила и алкилокси, содержащих не более 5 атомов углерода, радикалов метилтио, нитро, амино, моноалкил- и диалкиламино, названные продукты формулы (I) и (I_а) могут находиться в форме всех возможных изомеров в виде рацематов, а также в виде оптически активных изомеров, а также их соли с органическими или неорганическими кислотами или основаниями.

В продуктах формулы (I) или (I_а) и далее:
арилалкиловым радикалом, содержащим от 7 до 12 атомов углерода, обозначается, по преимуществу, радикал бензила или фенэтила и среди возможных заместителей радикалы фенила, арила и арилалкила находятся, по преимуществу, в ряду радикалов метила, этила, изопропила и терт-бутила, метокси, этокси и пропокси;
в том случае, когда R₅ и R₆ образуют с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, то речь идет, например, о циклах пирролидино, пиперидино, морфолино, пиперазинил, метилпиперазинил, этилпиперазинил, пропилпиперазинил, фенилпиперазинил или бензилпиперазинил, в том случае, когда R₅ и R₆ представляет два последних радикала, то радикалы фенила и бензила могут впоследствии быть замещены вышеупомянутыми заместителями, в отношении арила и арилалкила.

Более конкретно речь идет о следующих продуктах:
оксалат [16 альфа, (±)]-15-(1-пропинил)-20,21-диноребурнаменина;
[16 альфа, (±)]-15-метил-20,21-диноребурнаменина;
малеатная кислота [16 альфа, (±)]-14,15-дигидро-15-метилен-20,21-диноребурнаменина;
малеат [16 альфа, (±)]-20,21-диноребурнаменина-15-этилацетат;
малеатная кислота [16 альфа, (±)]-20,21-диноребурнаменина-15-метанол;
малеатная кислота [16 альфа, (±)]-N,N-диметил-20,21-диноребурнаменина-15-метанамин.

Способ получения новых соединений заключается в том, что вводят во взаимодействие продукт формулы (II):

где X_1p, X_2p и X_3p представляют X₁, X₂ и X₃, которые обозначены выше, и в которых реакционные группы могут быть защищены,
А) либо с галогенидом формулы (III)
R' V Hal (III)
где V представляет атом магния или цинка и Hal представляет атом галогена,
или с органометаллическим соединением формулы (IV)
R'- W (IV)
где W представляет атом лития, натрия или калия, а в формулах (III) и (IV) R' представляет либо значения, указанные выше для R за исключением свободного карбоксила, в виде соли или эфиропроизводного, либо указанные значения для R, в которых реакционные группы защищены, для получения соединения формулы (V):

где R' имеет указанное выше значение, которое подвергают реакции дегидратации и при необходимости реакции удаления защитных групп с реакционных групп, которые могут нести X_1p, X_2p и X_3p и R', для получения соединения части формулы (I_a1):

где X₁, X₂ и X₃ и R' обозначены выше, полученный продукт формулы (I_a1), который в случае, когда R представляет радикал CH₂OH окисляют для получения продукта формулы (I_a2):

где X₁, X₂ и X₃ обозначены выше и Z представляет атом водорода или остаток эфирной группы, которую по необходимости или по желанию подвергают одной из двух нижеследующих реакций:
гидролизу эфирной группы;
этерификации или солеобразованию карбоксильной группы с помощью основания,
Б) либо с производным трифенилфосфорана формулы (VI):

или с фосфонатом формулы (VI'):

где R₁₂ представляет радикал алкилокси, а в формулах (VI) и (VI') R₈R₉ обозначены выше, что в соответствии с рабочими условиями и при последующем удалении защитных групп с реакционных групп, которые могут нести X_1р, X_2р и X_3р, приводит к получению вещества формулы (I_b1):

или вещества формулы (I_a3):

где X₁, X₂, X₃, R₈ и R₉ обозначены выше,
В) либо с ацетиленовым производным формулы (VII):
R₁₀-C ≡ CH (VII)
где R₁₀ обозначен выше, для получения продукта формулы (VIII):

где X_1р, X_2р и X_3р и R₁₀ обозначены выше, который после активации гидроксила и возможной защиты реакционных групп, которые может иметь R₁₀, подвергают реакции восстановления при необходимости, с последующим удалением защитных групп для получения вещества формулы (I_b2):

где X₁, X₂ и X₃ и R₁₀ обозначены выше, и обрабатывают по желанию продукты формул (I_a1), (I_a3), (I_b1) и (I_b2) органической или неорганической кислотами для получения соответствующей соли, указанные продукты формулы (I) являются всеми возможными изомерами в виде рацематов или энантиомеров.

В оптимальных условиях для реализации данного изобретения, описываемый процесс протекает следующим образом:
при реакции в том виде, как она описана выше в пункте А), приготовление магнийорганических или цинковых соединений формулы (III) и их реакция с продуктами формулы (А) могут реализовываться в обычных условиях.

Атомом галогена галогенида магния или цинка формулы (III) может быть атом брома, как например в бромиде фенилмагния, а также атом иода или хлора.

Получение галогенида магния может осуществляться, например реакцией магния с органическим галогенидом в инертной, слегка поляризованной среде, как например эфир в соответствии со способом приготовления магнийорганических галогенидов или реактивов Гриньяра.

Реакция продукта формулы (II) с галогенидом магния формулы (III) для получения продуктов формулы (V) протекает, по преимуществу в органических растворителях типа эфира или тетрагидрофурана при комнатной температуре или при рефлюксе.

Получение мателлоорганических веществ по формуле (IV), где W представлен атомом лития, натрия или калия и их реакция с продуктом формулы (II) протекает в обычных условиях.

Получение литийорганических веществ по формуле (IV) можно реализовать, например реакцией органического галогенида с основанием, например диизопропиллития или бутиллития, например в этиловом эфире или тетрагидрофуране при низкой температуре.

Реакция продукта формулы (II) с литийорганическим веществом формулы (IV) можно реализовать, например в тетрагидрофуране или в эфире при низкой температуре от -70 до -10^oC или же в диметоксиметане.

Дегидратация продукта формулы (V) для получения продукта формулы (I_a1) протекает в органическом растворителе, например толуоле или ксилоле, но эту роль может выполнять также тетрагидрофуран в присутствии, например P₂O₅ или солей Берджесса. Подобная реакция дегидратации может также протекать за счет активации спирта, в основном домезилата, хлоридом метансульфонила с последующей обработкой сильным основанием, как например диазабициклоандецен или диазобициклононен.

Окисление продукта формулы (I_a1), приводящее к получению продукта формулы (I_a2), происходит обычными способами с использованием, например солей хрома, оксидов селена или с помощью реакции Сверна.

Гидролиз эфирной группы, последующая этерификация или солеобразование продукта формулы (I_a2) осуществляется обычными способами.

В реакции, описанной выше в пунктах В) 1) трифенилфосфоран формулы (VI) получается в результате реакции трифенилфосфина с соответствующим галогенидом, в котором атом галогена является, в основном, атомом брома и ведет к образованию соли фосфония, которая вступает в реакцию с таким основанием, как например тербутилат калия или бутиллитий, для получения искомого продукта формулы (VI). Реакция протекает в органическом растворителе, например тетрагидрофуране или эфире, при температуре 0^oC и рефлюксе.

Реакция продукта формулы (II) с трифенилфосфораном формулы (VI) для получения продуктов формулы (I_b1) протекает при температурах от -70 до 0^oC.

Приготовление реактива формулы (VI) и его реакция с продуктом формулы (II) осуществляются классическими методами.

Реакция продукта формулы (II) и фосфоната формулы (VI') для получения продукта формулы (I_b1) протекает в присутствии гидрида натрия или слабого основания, как например карбонат натрия или калия, в таком растворителе как тетрагидрофуран.

При использовании эквимолярной смеси продукта формулы (II) и фосфоната формулы (VI') в основном будут получены искомые вещества формулы (I_b1), тогда как избыток илюра и щелочной среды приведут к получению веществ формулы (I_a3):
В наиболее благоприятных условиях проведения реакции в качестве фосфорного производного, используемого для получения веществ формулы (I_b1), где R₈ и R₉ представляют собой возможно замещенный радикал алкила или фенила, используется фосфоран.

В тех случаях, где R₈ и R₉ содержат одну или несколько эфирных, циано или алкильных групп, то в качестве фосфорного производного используется, в основном, фосфонат.

В реакции, как она определена в пункте В), продукта формулы (II) с ацетиленовым производным формулы (VII) для получения вещества формулы (VIII) такое ацетиленовое производное, как например ацетилен или пропин, активизируется в форме аниона в щелочной среде, например алкоголят натрия или калия, как например тербутаноат калия, или основанием лития, как например бутиллитий. Реакция происходит в таком органическом растворителе, как например тетрагидрофуран или эфир.

В реакции, как она определена в пункте В), восстановление продукта формулы (VIII) происходит с помощью гидрида, а именно, гидридной смеси, как например гидридов смесь гидридов линия и алюминия или диэтилгидрида натрия и алюминия. Можно также использовать в качестве реактива борогидрид натрия или калия или цианоборогидрид натрия в присутствии такого спирта, как например метанол или этанол.

Активация гидроксильной группы вещества формулы (VIII) может быть реализована, например с помощью такого галогенида, как хлорид метансульфонила в щелочной среде, например триэтиламин, или пиридин в таком органическом растворителе, как например тетрагидрофуран или дихлорметан.

Реакция восстановления активированного вещества формулы (VIII) для получения вещества формулы (I_b2) происходит, в основном, в безводной среде, как например гидрид лития и алюминия в тетрагидрофуране или в эфире.

В том случае, где R₁₀ содержит одну или несколько карбоксиэфирных групп, последние могут, благодаря реакции восстановления вещества формулы (VIII), указанной выше, трансформироваться в алкогольную группу и в подобных случаях эти полученные алкогольные группы, могут по желанию вторично окисляться для вторичного получения исходных карбоксиэфирных групп: подобное вторичное окисление может происходить, например с помощью окиси хрома или солей хрома, например бихромата пиридина или хлорхромата пиридина, в таком растворителе, как например дихлорметан или диметилформамид.

Для получения продуктов формулы (I) в том виде, в каком она определены выше и, где

представляет группу

и R₇ представляет радикал метила, возможно замещенный радикалом гидрокси, атомом галогена или радикалом ,
где R₅ и R₆ имеют значение, указанное выше, или R₇ представляет свободный радикал карбокси в виде соли или эфиропроизводного, в реакцию вступает продукт формулы (II):

где X_1p, X_2p и X_3p имеет значения, обозначенные выше, с галогеновым производным метилоксосульфония формулы (IX):

в щелочной среде для получения реакционноспособного эпоксида, соответствующего формуле (Х):

где X_1p, X_2p и X_3p имеют значения, обозначенные выше, который обрабатывают:
либо основанием для получения спирта, соответствующего формуле (Х'):

где X_1p, X_2p и X_3p имеют значения, обозначенные выше, и, который по необходимости подвергают реакции удаления защитных групп с реактивных групп, которые могут содержать X_1p, X_2p и X_3p, для получения продукта формулы (I_a4):

где X_1p, X_2p и X_3p имеют значения, обозначенные выше, и при необходимости или по желанию полученный продукт (I_a4) обрабатывают с помощью окислителя для получения продукта формулы (I_a2):

где X_1p, X_2p и X_3p и Z имеют значения, обозначенные выше, и, который при необходимости или по желанию подвергают одной из двух нижеследующих реакций: гидролизу эфирной группы, солеобразованию или этерификации карбоксильной группы, с помощью основания
или амином формулы (XI):

где R₅ и R₆ имеют значения, указанные выше, для получения вещества формулы (XII):

где X_1p, X_2p и X_3p имеют значения, указанные выше, причем эти вещества формул (X') и (XII) подвергаются после активации радикала гидроксила:
либо в случае вещества (X') реакции с амином формулы (XV) в таком виде, в каком она описана выше,
либо в случае вещества (XII) реакции дегидратации для получения в обоих случаях и после удаления при необходимости защитных групп с реакционных групп, которые могут содержать X_1p, X_2p и X_3p вещества формулы (I_a5):

где X₁, X₂, X₃; R₅ и R₆ имеют значения, обозначенные выше,
или галогенидом тетрабутиламмония для получения продукта формулы (XIII):

где Hal представляет атом галогена, затем подвергается реакции дегидратации для получения (после удаления при необходимости защитных групп с реакционных групп, которые могут содержать X_1p, X_2p и X_3p) вещества формулы (I_a6):

где X₁, X₂, X₃ и Hal имеют значения, указанные выше, и обрабатывают по желанию продукт формулы (I_a3), (I_a5) и (I_a6) органической или неорганической кислотой для получения соответствующей соли, причем названные продукты формулы (I) являются всеми возможными изомерами в виде рацематов или энантиомеров.

В оптимальных условиях вышеописанный способ реализуется следующим образом:
реакция в том виде, как она описана выше, для продукта формулы (II) с галогеновым производным метилоксосульфония формулы (IX), как например иодид триметилоксосульфония, для получения веществ формулы (Х) проводится в щелочной среде, например тербутилата калия или бутиллитиума, в присутствии такого органического растворителя как тетрагидрофуран или эфир.

Раскрытие реакционноспособного эпоксида по формуле (Х), ведущее к получению продукта формулы (X') реализуется, например в растворе диизопропиламида лития в тетрагидрофуране при температуре около -70^oC, которая затем повышается до комнатной температуры.

Окисление продукта формулы (I_a4), приводящее к получению продукта формулы (I_a2), происходит так, как это указано выше, для окисления продуктов (I_a1).

Гидролиз эфирной группы, возможная этерификация или солеобразование осуществляются обычными известными способами.

Реакция раскрытия эпоксида формулы (Х) при добавлении амина формулы (XI), приводящая к получению вещества формулы (XII), реализуется в таком спиртовом растворителе как метанол или этанол при рефлюксе используемого спирта.

Гидроксил веществ формулы (Х') и (VII) может активизироваться, например с помощью хлорида метила или хлорида трифторацетила, в растворе тетрагидрофурана в присутствии такого основания как пиридин или триэтиламин.

Дегидратация активированного вещества формулы (XII), приводящего к получению продукта формулы (I_a5), протекает в таком органическом растворителе как, например толуол, в присутствии такого сильного основания как диазабициклоундецен или диазабициклонен при рефлюксе.

Продукт формулы (I_a5) можно также получить путем добавления амина формулы (XI) к активированному веществу формулы (Х'): реакция протекает в таком растворителе как толуол или ксилол или в таком спирте, как например метанол или этанол, смесь доводится до рефлюкса.

Галогенидом, используемым для получения продукта формулы (XIII), является, например фторид тетрабутиламмония в органическом растворителе.

Для получения продуктов формулы (I), в которой:

представляет группу

где R₁₁ представляет ацентиленовый радикал формулы:
R₁₀-C ≡ C -
где R₁₀ имеет значение, указанное выше, продукт формулы (VIII):

где X_1p, X_2p, X_3p и R₁₀ имеют значение, указанное выше, подвергают после активации радикала гидроксила реакции дегидратации для получения после удаления при необходимости защитных групп с реакционных групп, которые могут содержать X_1p, X_2p и X_3p вещества типа энина формулы (I_a7):

где X_1p, X_2p, X_3p и R₁₀ имеют значения, указанные выше, и обрабатывают по желанию продукт формулы (I_a7) органической или неорганической кислотой, причем указанные продукты формулы (I) являются всеми возможными изомерами в виде рацематов или энантиомеров.

Реакция дегидратации вещества формулы (VIII) с активированной гидроксильной группой, активированный, например как указано выше, до мезилата или ацетата, протекает в основном в таком органическом растворителе как, например толуол, в присутствии такого основания как, например диазабициклоундецен или диазабициклононен.

Различные реакционные группы, которые могут содержать некоторые из вышеуказанных веществ, могут быть при необходимости защищены, речь идет, например, о радикалах гидроксила, ацила, свободных карбокси- или амино- и моноалкиламино радикалов, которые могут быть защищены соответствующими защитными группами.

Ниже следует неполный перечень примеров защитных групп:
гидроксигруппы могут быть защищены, например радикалами триметилсилила, терт-бутилдиметилсилила, дигидропирана или метоксиметила,
аминогруппы могут быть защищены, например радикалами тритила, бензила, терт-бутоксикарбонила, фталимидо или другими радикалами, известными из химии пептидов,
такие группы ацила как формил могут, например, быть защищены в виде циклических или нециклических кеталей как диметил или диэтилкеталь или этилендиоксикеталь,
карбоксигруппы могут быть, например, защищены в виде сложных эфиров, образованных с легкорасщепляемыми сложными эфирами, например бензиловым или терт-бутиловыми сложными эфирами.

Удаление этих защитных групп протекает в обычных условиях, а именно при кислотном гидролизе с участием таких кислот как соляная кислота, бензолсульфоновая или паратолуолсульфоновая, муравьиная или трифторуксусная кислота.

Группа фталимидо удаляется гидразином. В патенте BF N 2499995 дается перечень различных используемых защитных групп.

Оптически активные формы продуктов формулы (I) можно получить путем разделения рацематов в соответствии с применяемыми способами или, используя в качестве исходных продуктов оптически активные продукты формулы (II).

Вещества формулы (I) или (I_A) в том виде как они определены выше, а также и их соли с кислотами проявляют интересные фармакологические свойства.

Некоторые продукты обладают сродством к альфа 2 адренергическим рецепторам.

Некоторые продукты также могут проявлять интересные свойства, а именно: антиамнезические, антидепрессивные, антианоксические и антиишемические.

Новые соединения не являются токсичными.

Эти свойства позволяют использовать продукты формулы (I) или (I_A) во всех возможных формах изомеров как в виде рацематов или в виде оптически активных изомеров, так и их солей с кислотами или основаниями, приемлемых с фармацевтической точки зрения в качестве медикаментов.

В ряду медикаментов в соответствии с данным изобретением особое внимание обращается на вещества формулы (I) или (I_A), названия которых перечисляются ниже: оксалат 16 альфа (±)-15-(1-пропинил)-20,21-диноребурнаменин; 16 альфа (±)-15-метил-20,21-диноребурнаменин; малеиновая кислота 16 альфа, (±)-14-15-дигидро-15-метилен-20,21-диноребурнаменин; малеат 16 альфа, (±)-15-метил-20,21-диноребурнаменин-15-этилацетат; малеиновая кислота 16 альфа, (±)-N, N-диметил-20,21-диноребурнаменин-15-метанамин, а также в случае надобности их соли с органическими и неорганическими, фармацевтически приемлемыми кислотами.

Медикаменты в соответствии с изобретением могут использоваться при лечении мозговой недостаточности аноксического или ишемического происхождения, при нарушениях памяти и внимания. Они могут также использоваться в качестве антидепрессивных средств.

Вещества формул (I) или (I_A), а также их соли с кислотами и основаниями, фармацевтически приемлемых, могут использоваться для получения фармацевтических составов, содержащих их в качестве активного компонента.

Эти фармацевтические составы могут вводить орально, ректально, парентерально или местными топическими нанесениями на кожу и слизистую оболочку.

Эти составы могут быть в твердом или жидком виде и применяться в любых распространенных фармацевтических формах, обычно используемых в медицине, а именно: таблетки, драже, пилюли, гранулы, свечи, препараты для инъекций, мази, кремы, гели и препараты в аэрозолях, все они приготовляются по общепринятым методам. Активный компонент может быть включен в наполнители, обычно применяемые в фармацевтических составах, например тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или безводные носители, животные или растительные жиры, парафиновые производные, гликоли, различные увлажняющие, диспергирующие или эмульсионные агенты, консерванты.

Обычная доза, зависящая от используемого продукта, от самого заболевания и от пациента может составлять для взрослого человека 50 кг в день орально.

Исходное соединение формулы (II_a), в которой три заместителя X₁, X₂ и X₃ представляют атомы водорода, описано в европейском патенте N 0013315.

Исходные соединения формулы (II):

где , идентичные или разные, представляют X₁, X₂ и X₃, при условии, что хотя бы один из не представляет атом водорода, могут быть получены по способу, описанному в вышеупомянутом патенте, с замещенными триптаминами в качестве исходных веществ.

Ниже приводятся примеры, которые иллюстрируют изобретение, при этом не ограничивая его рамки.

Пример 1.16 альфа, (±)}-15-этинил-20,21-диноребурнаменин.

Стадия А: 16 альфа, (±)}-14,15-дигидро-16-этинил-20,21-диноребурнаменин-15-ол.

Ацетилен барботируют в течение 30 мин при 0^oC в 600 см³ молярного раствора тербутилата калия в тетрагидрофуране. Затем при температуре 0^oC добавляют раствор 6 г16 альфа, (±)}-20,21-диноребурнаменин-15(14Н)-она в 140 см³ тетрагидрофурана. В течение 3 ч его перемешивают при комнатной температуре. Вливают в воду, экстрагируют метиленхлоридом, сушат и выпаривают досуха под пониженным давлением и получают 5,4 г продукта, который используют в полученном виде на следующей стадии.

Стадия Б: 16 альфа, (±)}-14,15-дигидро-15-этинил-20,21-диноребурнаменин-15-метан-сульфонат.

К раствору 3,1 г продукта, полученного на стадии А, в 125 см³ тетрагидрофурана добавляют 3,7 см³ триэтиламина. Перемешивают в течение 20 мин и медленно добавляют 0,8 см³ хлорида метансульфонила. Перемешивают в течение полутора часов при комнатной температуре. Фильтруют и концентрируют фильтрат досуха. Полученные 3,8 г продукта используют для следующей стадии.

RMN: (CDCl₃) 250 мГц
N-CH₂-C 5,18 ppm (d, j 11 Гц)
-O-Mes 3,28 (S)
Ацетиленовый 3,06 (S)
Ароматические соединения 7,1 7,5 (m)
Стадия В:16 альфа, (±)}-15-этинил-20,21-диноребурнаменин.

К раствору 3,8 г продукта, полученного на стадии Б, в 125 см₃ толуола, добавляют 3,3 см³ диазабицикло5,4,0} ундек-7-ена (DBU), перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, затем в течение 8 ч при температуре 50^oC толуол выпаривают и извлекают остаток 200 см³ этилацетата, промывают водой, высушивают и выпаривают досуха. Остаток подвергают хроматографии (4,2 г) на двуокиси кремния (элюент метиленхлорида - метанол (98-2)), получают 2,3 г продукта, который снова хроматографируют на двуокиси кремния (элюент: гексан этилацетат (8-22)). Получают 1,6 г искомого продукта, т.пл. 106^oC.

Спектр ИК (СНСl₃)
-C ≡ C - H 3306 см^-1
Диапазон Болманна
Сопряженная система
1654 см^-1
1654 см^-1
Ароматические соединения
1594 см^-1 (F)
1569 см^-1
Пример 2.16 альфа, ±-15-(1-пропинил)-20,21-диноребурнаменин и его оксалат.

Стадия А: 16 альфа, (±)} -14,15-дигидро-15-(1-пропинил)-20,21-диноребурнаменин-15-ол.

Операция протекает таким же образом, как на стадии А, в примере 1, но за исходное вещество берут 3 г16 альфа, (±)}-20,21-диноребурнаменин-15(14Н)-она, вместо ацетилена используется пропин. Получают 2,01 г продукта F > 260^oC, который после сгущения в ацетоне, используется в полученном виде на следующей стадии.

Стадия Б:16 альфа, (±)}-14,15-дигидро-15-(1-пропинил)-20,21 -диноребурнаменин-15-метан-сульфонат.

Операция протекает таким же образом как на стадии Б в примере 1, но за исходное вещество берут 0,750 г продукта, полученного на стадии А, в результате получают 0,6 г искомого продукта и в таком виде его используют для следующей стадии.

Стадия В: 16 альфа, (±)}-15- (1-пропинил)-20,21-диноребурнаменин и его оксалат.

К раствору 0,6 г продукта, полученного на стадии Б, в 30 см³ толуола добавляют 0,22 см³ диазабицикло{5,4,0}ундек-7-ен (DBU), затем смешивают в течение 20 ч при 50^oC. Толуол выпаривают и хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюент: этилацетат-гексан (2-8). Получают 0,270 г искомого продукта в виде основания. F > 260^oC.

Солеобразование: к раствору 0,1 г продукта, полученного как описано выше, в 20 см³ этилацетата в горячем состоянии, добавляют 32 г раствора щавелевой кислоты в 2 см³ горячего этилацетата. Смешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, фильтруют, промывают 10 см³ этилацетата. Получают 0,097 г искомого продукта. Т.пл. 220^oC.

Анализ C₂₀H₂₀N₂, C₂H₂O₄
Рассчитано, С 69,82; Н 5,86; N 7,4
Найдено, С 69,7; Н 5,7; N 7,2
Спектр ИК (СНСl₃)

Ароматические соединения 1563 см^-1
Диапазоны Болмана
Пример 3.16 альфа, (±)}-14,15-дигидро-15-этинилиден-20,21-диноребурнаменин и его малеат.

К суспензии алюмогидрида лития в 30 см³ тетрагидрофурана медленно добавляют, не превышая 50^oC, раствор 0,44 г продукта, полученного на стадии Б в примере 1, в 70 см³ тетрагидрофурана. Смешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Избыток гидрида разрушают с помощью 15 см³ смеси тетрагидрофуран-вода (2/3 1/3). Тетрагидрофуран выпаривают и извлекают остаток с помощью 100 см³ этилацетата, фильтруют, промывают фильтрат водой, сушат и выпаривают досуха. Остаток (0,650 г) хроматографируют на двуокиси кремния (элюент: метилен-хлорид метанол (98 2)). Получают 0,210 г искомого продукта в виде основания. F 138^oC.

Солеобразование: к раствору 0,210 г основания, полученного выше, в 100 см³ этилацетата, добавляют в горячем виде 88 мг малеиновой кислоты, растворенных в 5 см³ этилацетата. Смешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Фильтруют и промывают 3 см³ этилацетата. Получают искомых продукт 0,240 г. Т.пл. 196^oC.

Анализ С₁₉H₂₀N₂, C₄H₄O₄
Рассчитанo, С 70,39; Н 6,16; N 7,13
Найдено, C 70,2; H 6,1; N 7,0
Спектр ИК (СНСl₃)
1963 см^-1
Пример 4.16 альфа, (±)}-15-фенил-20,21-диноребурнаменин и его малеат.

Стадия А:16 альфа, (±)}-14,15-дигидро-15-фенил-20,21-диноребурнаменинол.

К суспензии 5,34 г магния в 50 см³ эфира добавляют 21,6 см³ раствора бромбензола в 200 см³ эфира. Перемешивают при комнатной температуре до полного исчезновения магния (примерно 4 ч). Охлаждают до 10^oC и добавляют в течение 50 мин при +10^oC, раствор 10 г (16 альфа) 20,21-диноребурнаменин-15(14Н)-она (ЕР 0013315) в 300 см³ тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, вливается в 400 см³ воды, содержащей хлорид аммония, экстрагирую этилацеатом, высушивают досуха, выпаривают при пониженном давлении, остаток (13 г) хроматографируют на двуокиси кремния (элюант: хлорметилен-ацетон (8 - 2)). Получают 2,05 г искомого продукта (изомер А), т.пл. > 260^oC.

Стадия Б:16 альфа, (±)}-15-фенил-20,21-диноребурнаменин и его малеат.

К суспензии 0,8 г продукта, полученного на стадии А, в 30 см³ безводного толуола добавляют 0,66 г пятиокиси фосфора. Нагревают в течение 7 ч при рефлюксе, охлаждают и вливают в 150 см³ воды, подщелачивают концентрированным гидратом окиси аммония и экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат и выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток (0,8 г) хроматографируют на двуокиси кремния (элюант метиленхлорид-этилацетат (9 1) и получают 0,350 г продукта в виде основания. F 148^oC.

Солеобразование: 0,6 г полученного выше основания растворяют в 20 см этилацетата в горячем виде, добавляют 0,252 г малеиновой кислоты и смешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Отжимают и промывают 3 см этилацетата. Получают 0,785 г искомого продукта. Т.пл. 260^oC.

Анализ С₂₃H₂₂N₂ C₄H₄O₄
Рассчитано, C 73,28; H 5,92; N 6,33
Найдено, С 73,6; Н 5,9, N 6,1
Спектр ИК (СНСl₃)
C C 1650 см^-1

Диапазон Болмана
Пример 5.16 альфа, (+)}-15-метил-20,21-диноребурнаменин.

Стадия А:16 альфа, (+)}-14,15-дигидро-15-метил-20,21-диноребурнаменин-15-ол.

Оперируя, как и на стадии А примера 4, но используя в качестве исходного вещества 5,33 г (16 альфа), 20,21-диноребурнаменин-15(14Н)-она (ЕП 0013315) и применяя 40 см³ толуолового раствора (1,5 М) метилбромида магния получают после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: метиленхлорид-ацетон (1 1)), 3,6 г искомого продукта.

Стадия Б:16 альфа, (+)}-15-метил-20,21-диноребурнаменин.

К раствору 3,5 г продукта, полученного на стадии А, в 100 см³ тетрагидрофурана добавляют 4,3 см³ триэтиламина, затем 1,56 г хлорида мезила. Смешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, фильтруют нерастворившуюся часть и концентрируют фильтрат насухо под пониженным давлением. Остаток растворяют в 100 см³ диоксана и добавляют 3,7 см³ диазобицикло-ундецилена, смешивают в течение 16 ч при рефлюксе, затем охлаждают и смешивают в течение 48 ч при комнатной температуре. Выпаривают досуха под пониженным давлением и хроматографируют на двуокиси кремния (элюент: метиленхлорид-ацетон (1 1)). Получают 0,6 г искомого продукта. Т.пл. 110^oC.

Оперируя по принципу примера Б и, пользуясь надлежащим изомером 20,21-диноребурнамин-15(14Н)-она, получают нижеприведенные продукты:
Пример 6.16 альфа, (+)}-15-метил-20,21-диноребурнаменин
F 140^oC.альфа}_D + 313^o ± 5^o (C 0,5% CHCl₃)
Пример 6.3 альфа, (±)}-15-метил-20,21-диноребурнаменин. Т.пл. 140^oC. альфа}_D -311^o±5^o (C 0,5 CHCl₃)
Оперируя, как в примере 5, используя надлежащий бромид алкила магния, получают продукты, описанные в нижеследующих примерах.

Пример 8.16 альфа (±)}-15-этил-20,21-диноребурнаменин. Т.пл. 112^oC.

Пример 9. Кислый малеат16 альфа, (±)}-15-(1-метилэтил)-20,21-диноребурнаменин. Т.пл. 200^oC.

Пример 10.

16 альфа, (±)}-14,15-дигидро-15-этилиден-20,21-диноребурнаменин и его оксалат.

К смеси 2,51 г тербутилата калия и 8,35 г бромидэтилтрифенил фосфония, полностью обезвоженной, добавляют 40 см³ тетрагидрофурана и смешивают в течение 30 мин. В раствор 80 см³ тетрагидрофурана добавляют 3 г (16 альфа)-2,21-диноребурyаменин-15(14Н)-она (ЕР 0013315). Затем в течение 1 ч смешивают, фильтруют и выпаривают фильтрат досуха. Остаток извлекают с помощью этилацетата, фильтрат доводят до сухого состояния, остаток сгущают в изопропиловом эфире, фильтруют и фильтрат выпаривают досуха. К полученному остатку добавляют 100 см³ этилацетата и 1,008 г щавелевой кислоты. Полученный оксалат фильтруют. Его растворяют в воде и подщелачивают аммонием при 0^oС, смешивают в течение 15 мин, отжимают и сгущают в 60 см³ пентана. Получают 1,8 г искомого продукта в виде основания. Т.пл. 138^oC.

Cолеобразование: к раствору 1,8 г полученного как описано выше основания в 120 см³ этилацетата добавляют при 45^oC 10 см³ этанола и доводят до рефлюкса. Добавляют 0,581 г раствора щавелевой кислоты в 15 см³ горячего этилацетата и 5 см³ этанола. Смешивают в течение полутора часов при комнатной температуре, фильтруют, промывают 20 см³ этилацетата, затем 3 см³ этанола. Получают 1,87 г искомого продукта. Т.пл. 225^oC.

Анализ С₁₉H₂₂N₂, C₂H₂O₄.

Рассчитано, C 68,46; H 6,56; N 7,6
Найдено, C 68,4; H 6,7; N 7,6
ЯМР CDCl₃ 300 МГц
Смесь дельта Е/дельта Z 35/65
1,79 ppm CH₃-CH=
1,88 ppm
4,43 ppm (J 14 Hz, d) N-CH₂-C= изомер мажоритерный
4,97 ppm (J 14 Hz, d) N-CH₂-C= изомер миноритерный
4,44 ppm (система АВ)
5,53 ppm (9 1)CH-CH₃
5,82 ppm (91)
от 7,06 до 7,5 ppm(m) 4H: ароматические соединения
Пример 11.16 альфа, (±)}-14,15-дигидро-15-метилен-20,21-диноребурнаменин и его кислый малеат.

Оперируют таким же образом как в примере 10, но исходя из 2 г16 альфа, (±)} -20,21-диноребурнаменин-15(14Н)-он (ЕР 0013315) и используя 5,36 г бромометилтрифенилфосфония. Получают 2 г искомого продукта в виде основания.

Солеобразованиe: 2 г полученного выше продукта растворяют в 100 см³ этилацетата и добавляют 872 мг раствора малеиновой кислоты в 50 см³ кипящего этилацетата. Помешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, отжимают, промывают в этилацетате. Получают 2,32 г искомого продукта. Т.пл. 208^oC.

Анализ С₂₂H₂₄N₂O₄
Расчетные, С 69,46; Н 6,36; N 7,36
Найденные. C 69,4; H 6,2; N 7,3
Спектр ИК (СНСl₃)

Диапазоны Болмана
Пример 12. 16 альфа, (±)}-20,21-диноребурнаменин-15-этилацетат и его малеат.

Работают, как в примере 10, но берут в качестве исходного вещества 2,5 г (16 альфа)-20,21-диноребурнаменин-15(14Н)-она (ЕР 0013315) и используют 0,9 г 50% -го гидрида натрия в жидком масле и 3,72 см³ диэтилового фосфоната этилацетата. Получают 1,1 г искомого продукта в виде основания.

Солеобразование: к раствору 1,1 г основания, полученного выше, в 60 см³ горячего этилацетата добавляют 0,379 г раствора малеиновой кислоты в 10 см³ горячего этилацетата. Смешивают в течение 2 ч, фильтруют и промывают этилацетатом. Получают 1 г искомого продукта. Т.пл. 180^oC.

Анализ С₂₁H₂₄N₂O₂, C₄H₄O₄
Рассчитано, C 66,36; H 6,24; N 6,19
Найдено, C 66,4; H 6,1; N 6,2
Спектр ИК (СНСl₃)
1728 см^-1 > 0 несопряженная система
1653 см^-1 (F) C C
Пример 13:16 альфа, (±)}-20,21-диноребурнаменин-15-метанол и его кислый малеат.

Стадия А: [16 альфа, (±)]спиро-20,21-диноребурнаменин-15-(14Н)-2' окись этилена (изомер А) и его малеат.

К смеси 19 г иодида триметил оксосульфония и 9,6 г тербутилата безводного калия добавляют 100 см³ тетрагидрофурана и смешивают в течение 2 ч 30 мин при 55^oC. Затем в течение 20 мин добавляют 15 г раствора (16 альфа)-20,21-диноребурнаменин-15(14)-она (ЕП 0013315) в 100 см³ тетрагидрофурана и смешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Фильтруют осадок и выпаривают фильтрат досуха, остаток промывают водой, затем хроматографируют на двуокиси кремния (элюент этилацетат), получают 10,54 г изомера А (т.пл. 182^oC) и 2 г изомера В (Т.пл. 167^oC).

Солеобразование: к 1,39 г раствора основания, полученного выше (изомер А), в 100 см³ этилацетата добавляют 575 г раствора малеиновой кислоты в 50 см³ этилацетата. Смешивают в течение 4 ч, обезвоживают и промывают 100 см³ этилацетата. Получают 1,66 г искомого продукта. Т.пл. 200^oC.

Стадия Б:16 альфа, (±)}-20,21-диноребурнаменин-15-метанол и его малеат.

а) Получение диизопропиламида лития
К раствору 6 см³ диизопропиламида в 100 см³ тетрагидрофурана перемешиваемому при -70^oC, добавляют по каплям 28,3 см³ бутиллития. Перемешивают в течение 20 мин при 0^oC/+10^oC.

б) Раствор охлаждают до -70^oC и при этой температуре добавляют раствор 9,9 г изомера А (16 альфа)-20,21-диноребурнаменин-15(14Н)-2'-окись этилена в 150 см³ тетрагидрофурана, перемешивают в течение 30 мин при -70^oC, затем в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют 200 см³ ледяной воды и доводят до pН 7 путем добавления соляной кислоты N. Экстрагируют с помощью метилен хлорида, промывают в воде, высушивают и выпаривают досуха под пониженным давлением. Остаток извлекают с помощью смеси метиленхлорид-метанол (2 1), фильтруют раствор на флорициле, выпаривают фильтрат досуха и получают 9,38 г искомого продукта в виде основания. Т.пл. 188^oC.

Солеобразование: г раствору 1,38 г основания, полученного выше, в 200 см³ смеси этилацетата-метанола (1 1) добавляют раствор 571 г малеиновой кислоты в 50 см³ кипящего этанола. Смешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Обезвоживают, промывают этанолом, высушивают и получают 1,55 г искомого продукта, Т.пл. 220^oC.

Анализ C₂₂H₂₄N₂O₅
Раcсчитано, С 66,65; Н 6,10; N 7,07
Найдено, C 66,5; H 6,2; N 6,9
Спектр ИК (СНСl₃)

Диапазон Болмана
Пример 14.16 альфа, (+)}-N,N-диметил-20,21-диноребурнаменин-15-метанамин и его малеат.

Стадия А: 16 альфа, (+)} -14,15-дигидро-N, N-диметил-15-метанамин-20,21,15-диноребурнаменин -+5-ол.

В растворе 4 г продукта, полученного на стадии А в примере 14, в 80 см³ тетрагидрофурана барботируют метиламин вплоть до насыщения при 0 - 5^oC, нагревают в течение 24 ч под давлением при рефлюксе, доводят до сухого состояния, сгущают в воде, обезвоживают и высушивают под пониженным давлением при 70^oC. Получают 4,37 г искомого продукта. Т.пл. 200^oC, используется для следующей стадии.

Стадия Б:16 альфа, (+)}-15-хлоро-14,15-дигидро-N,N-диметил-20,21-диноребурнаменин-15-метанамин.

К раствору 2,75 г продукта, полученного на стадии А в 50 см³ тетрагидрофурана медленно добавляют при -20^oC 6,3 см³ раствора бутиллития 1,5 М и смешивают при 0^oC в течение 45 мин. Добавляют раствор 0,74 см³ метансульфонилхлорида в 10 см³ тетрагидрофурана, смешивают в течение 15 ч при комнатной температуре, фильтруют, промывают тетрагидрофураном и досуха концентрируют фильтрат. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюент: метиленхлорид-метанол (95-5) и получают 1,84 г искомого продукта. Т.пл. 140^oC.

Стадия В: 16 альфа, (+)}-N,N-диметил-20,21-диноребурнаменин-15-метанамин и его малеат.

К раствору 1,84 г продукта, полученного на стадии Б, в 100 см³ толуола добавляют 4 см³ диазабицикло-ундецена (DBU) и смешивают в течение 24 ч при рефлюксе. Охлаждают, промывают водой, сушат и выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюент: этилацетат с 3% триэтиламина), получают 1,07 г искомого продукта в виде основания. Т.пл. 111^oC.

Солеобразование: к раствору 447 г продукта, полученного выше, в 430 см³ этилацетата добавляют 337 мг раствора малеиновой кислоты в 10 см³ кипящего этанола, смешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, затем при 0^oC в течение 10 мин. Обезвоживают, промывают 2 х 10 см³ этанола. После сушки под пониженным давлением и при 60^oC получают 570 мг искомого продукта. Т.пл. 176^oC.

Диапазоны Болмана.

Микроанализ С₂₈H₃₃N₃O₈
Рассчитано, C 62,33; H 6,16; N 7,79
Найдено, C 62,0; H 6,3; N 7,8
Пример 15.15 альфа, (+)}-N-метил-20,21-диноребурнаменин-15-метанамин и его малеат.

Оперируя, как и в примере 14, используя в качестве исходного вещества 4 г продукта, полученного на стадии А в примере 13, и применяя моноэтиламин, получают искомый продукт.

Пример 16. 16 альфа, (+)}-20,21-диноребурнаминин-15-ацетонитрил и его малеат.

По каплям в условиях инертной атмосферы добавляют 1,35 см³ фосфоната диэтилцианометила в суспензию 0,396 г гидрида натрия в 25 см³ тетрагидрофурана. Смешивают в течение 30 мин, добавляют 1 г раствора (16 альфа)-20,21-диноребурнаменин-15(14Н)-она (ЕР 0013315) в 20 см³ тетрагидрофурана и смешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь вливают в ледяную воду, экстрагируют с помощью этилацетата, промывают в воде, высушивают, хроматографируют на двуокиси кремния (элюент: метиленхлорид-ацетонитрил 8-2) и получают 740 мг искомого продукта в виде основания. Растворяют в горячем виде 200 мг основания в 30 см³ этилацетата и 5 см³ этанола, добавляют 80 мг малеиновой кислоты, смешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, высушивают при 70^oC под пониженным давлением и получают 220 мг искомого продукта. Т.пл. 250^oC.

Спектр ИК (СНСl₃):
C=C ароматическое вещество: 1656, 1633 см^-1
C ≡ N 2250 см^-1
Диапазоны Болмана.

Микроанализ C₁₉H₁₉N₃, C₄H₄O₄ 405,456
Рассчитано, C 68,13; H 5,72; N 10,36
Найдено, C 68,3; H 5,7; N 10,4
Пример 17. 16 альфа, (+)}-14,15-дигидро-15-этилпропиолат-20,21-диноребурнаменин-15-ол.

6,4 см³ Диизопропиламина растворяют в 15 см³ тетрагидрофурана, добавляют при -10^oC/-20^oC в инертной атмосфере 30 см³ раствора 1,6 М бутиллития в гексане. Смешивают раствор в течение 2 ч при -20^oC, затем в течение 15 мин при 0^oC. Охлаждают до -50^oC, медленно добавляют 4,8 см³ этилпропиолата, смешивают в течение 30 мин при -50^oC, добавляют 4 г раствора (16 альфа) (±)-(20,21-диноребурнаменин-15(14Н)-она (ЕР 0013315) в 60 см³ тетрагидрофурана и смешивают при этой температуре в течение 1 ч. Вливают реакционную смесь в ледяную воду, экстрагируют этилацетатом, промывают органическую фазу водой, высушивают и удаляют растворители под пониженным давлением. Получают 6,1 г продукта, который очищают с помощью хроматографии на двуокиси кремния (элюент метиленхлорид-метанол 95-5). Получают 3,7 г искомого продукта. Т.пл. 228^oC.

Cпектр ИК (СНСl₃):
OH+ связанный: 3595 см^-1
C ≡ C 2444 см^-1
>C C 1710 см^-1 сопряженный эфир
C C ароматическое соединение: 1630, 1604, 1512 cм^-1
Стадия Б:16 альфа, (±)}(20,21-диноребурнаменин-15-ил) этилпропионат.

3,7 г Продукта, полученного на стадии А, растворяют в 30 см³ тетрагидрофурана, добавляют по каплям в инертной атмосфере 2,7 см³ триэтиламина, затем 0,97 см³ хлорида мезила. Перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, фильтруют суспензию, концентрируют фильтрат и получают 5,3 г мезилата. Продукт растворяют в 130 см³ толуола, добавляют 1,49 см³ диазабицикло-ундекена, смешивают в течение 4 ч при комнатной температуре и концентрируют реакционную смесь под пониженным давлением. Получают 6,5 г продукта, который очищают хроматографией на двуокиси кремния (элюент: гексан-этилацетат 8-2, затем метиленхлорид-метанол (95-5). Получают искомый продукт. Т.пл. 100^oC.

Микроанализ С₂₂H₂₂N₂O₂
Рассчитано, C 76,27; H 6,4; N 8,08
Найдено, C 76; H 6,4; N 7,4
Пример 18.16 альфа, (±)}20,21-диноребурнаменин-15-ацетамид и его малеат.

К 350 мг (16 альфа) (±) 20,21-диноребурнаменин-15-ацетонитрила, полученного как в примере 16, растворенного в 10 см³ метанола, добавляют 10 см³ 5N едкого натрия, затем 1 см³ перекиси водорода. Перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, добавляют в полученную взвесь 50 см³ воды, обезвоживают осадок, промывают водой, высушивают при 70^oC под пониженным давлением и получают 190 мг искомого продукта в виде основания. F 160^oC.

250 мг Полученного выше основания растворяют в смеси 10 см³ этилацетата и 10 см³ этанола. Добавляют 87 мг фумаровой кислоты, растворенной в 10 см³ кипящего этанола. Реакционную смесь смешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и после сушки под пониженным давлением и перекристаллизации в этаноле получают 140 мг искомого продукта. Т.пл. 230^oC.

Спектр ИК (вазелиновое масло):
C O: 1672 см^-1

Микроанализ С₁₉H₂₁N₃O, C₄H₄O₄
Рассчитано, C 65,24; H 5,59; N 9,92
Найдено, C 65,3; H 5,9 N 9,9
Пример 19. (16 альфа) (±) (14,15-дигидро-20,21-диноребурнаменин-15-илиден)-ацетонитрил и его малеат.

Оперируют, как в примере 16, но используя в качестве исходного вещества 0,54 см³ фосфонатат диэтилцианометила, 0,16 г гидрида натрия и 0,8 г (16 альфа) 20,21-диноребурнаменин 15(14)-он (ЕР 0013315). Получают 560 мг искомого продукта в виде основания, затем в виде 245 мг малеатной кислоты. Т. пл. 222^oC.

Спектр ИК (СНСl₃):
C=C, C=N, ароматическое соединение: 1656, 1631 см^-1
C ≡ N 2224 см^-1
Диапазоны Болмана
Микроанализ для С₁₉H₁₉N₃, C₄H₄O₄
Рассчитано, C 68,13; H 5,72; N 10,36
Найдено, C 68,2; H 5,6; N 10,4
Пример 20. (16 альфа) (±) 20,21-диноребурнаменин-15-уксусная кислота и ее хлоргидрат.

(16 альфа) (±) 20,21-диноребурнаменин-15-этилацетат, полученный, как описано в примере 12, эмульгированный с 55 мл 2N гидроксила натрия, нагревают в течение 13 ч при 100^oC. Охлаждают при 0^oC, подкисляют с помощью концентрированной соляной кислоты, обезвоживают кристаллы, промывают этанолом и высушивают при 50^oC. Получают 0,87 г продукта брутто, который перекристаллизовывают в воде. Т.пл. > 260^oC.

Спектр ИК (вазелиновое масло):
O: 1724 (макс), 1700 см^-1 (eq)
сопряженная система
+ 1652, 1630, 1602, 1562 см^-1
ароматическое вещество
Микроанализ С₁₉H₂₀N₂O₂, HCl
Рассчитано, C 66,18; H 6,14; N 8,12; Cl 10,28
Найдено, C 65,9; H 6,0; N 8,1; Cl 10,1
Пример 21. (16 альфа) (±) 20,21-диноребурнаменин-15-ацетат-гексил и его оксалат.

0,8 г продукта, приготовленного в примере 20, эмульгированного в 75 см³ метиленхлорида, смешивают в течение 10 мин, добавляют 0,66 г хлоргидрата 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида.

Перемешивают в течение 10 мин, добавляют 0,28 г гексанола, смешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Суспензию вносят в воду, экстрагируют метиленхлоридом, промывают органическую фазу водным раствором бикарбоната натрия, затем водой, высушивают и удаляют растворители под пониженным давлением. После хроматографии на двуокиси кремния (элюент: метиленхлорид-ацетонитрил 9-1), получают 0,3 г искомого продукта в виде основания, 0,3 г основания растворяют в горячем виде в 10 см³ этилацетата и добавляют 70 мг щавелевой кислоты, растворенной в горячем виде в 5 см³ этилацетата. Полученную суспензию перемешивают в течение 1 ч, обезвоживают кристаллы, промывают их этилацетатом и высушивают. Получают 0,240 г искомой соли. Т.пл. F 190^oC.

Микроанализ: C₂₅H₃₂N₂O₂, C₂H₂O₄
Рассчитано, C 67,20; H 7,10; N 5,8
Найдено, C 67,4; H 7,1; N 5,5
Пример 22. (16 альфа) (±) 20,21-диноребурнаменин-15-ил-2-пропанон.

Оперируя, как в примере 12, взяв за исходное вещество (16 альфа) 20,21-диноребурнаменин 15+14Н-он (ЕР 0013315) и соответствующий фосфонат, получают искомый продукт.

Оперируя, как в примере 5, взяв за исходное вещество производное 20,21-диноребурнаменин-15 + 14Н-она и алкилбромид магния, получают следующие продукты:
Пример 23. (16 альфа) (±) 9-метокси-15-метил-20,21-диноребурнаменин.

Пример 24. (16 альфа) (±) 15-(трифторметил)-20,21-диноребурнаменин.

Продукты, приведенные ниже, можно также получить по способу, описанному выше в данном изобретении.

Пример 25. (16 альфа) (±) 15-(фторметил)-20,21-диноребурнаменин.

Пример 26. (16 альфа) (±) 20,21-диноребурнаменин-15-этилпропаноат.

Пример 27. (16 альфа) (±) 20,21-диноребурнаменин-15-этилкарбоксилат.

Пример 28. (3 альфа) 20,21-диноребурнаменин-15-этилацетат.

Пример 29. (16 альфа) 20,21-диноребурнаменин-15-этилацетат.

Пример 30. (16 альфа) (±) 20,21-диноребурнаменин-15-диметилэтилацетат.

Пример 31. (16 альфа) (±) альфа-метил-20,21-диноребурнаменин-15-этилацетат.

Пример 32. фармацевтический состав. Таблетки были приготовлены по следующей формуле:
Продукт примере 1 25 мг
Наполнитель для готовой таблетки 300 мг (элементы наполнителя: лактоза, тальк, крахмал, стеарат магния).

Пример 33. фармацевтический состав
Таблетки были приготовлены по следующей формуле:
продукт примера 12 25 мг
наполнитель для готовой таблетки 300 мг (элементы наполнителя: лактоза, тальк, крахмал, стеарат магния).

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
1) Средство к адренергическим рецепторам альфа 2:
Кору головного мозга 10 самцов крыс среднего веса 150 г гомогенизировали в 90 мл 0,32 М сахарозы. Затем 1000 г гомогенизированной смеси центрифугировали в течение 10 мин при 0 +4^oC. Осадок ресуспендировали в 240 мл буферного раствора Tris HCl 50 мM pН 7,7 и центрифугировали при 30000 g в течение 15 мин при 0^o±4^oC. Вновь полученный осадок был ресуспендирован в 480 мл буферного раствора NaKPO₄ pН 7,4 50 мM.

Затем 2 мл суспензии инкубировали в течение 45 мин при 25^oC в присутствии ³H раувольсина, концентрация которого равна 0,15 nM:
I) один
II) с возрастающими концентрациями проверяемого продукта или
III) для определения неспецифического связывания с нерадиоактивным фентоламином с концентрацией 10^-5 M.

Инкубированные суспензии фильтровали на Whatman GF/C и фильтры промывали три раза 5 мл буферного раствора NNaKPO₄ pН 7,4 при 0^oC. Радиоактивность фильтров измеряли жидкой сцинтилляцией.

Сродство исследуемого продукта к адренергическим рецепторам альфа 2 дается относительно фентоламина, который принимается за продукт-эталон.

C/D концентрация фентоламина, ингибирующего 50% специфического связывания ³H раувольсина.

СX концентрация проверяемого продукта, ингибирующего 50% специфического связывания ³H раувольсина.

Относительное сродство вычисляется по соотношению: ARL 100 (см.табл. 1)
Эти продукты проявляют высокое средство по отношению к адренергическим рецепторам альфа 2.

2) Аноксия гипобарическая
Крысы-самцы типа CD₁ CHARLES RIVER весом от 20 до 25 г, не евшие в течение 6 ч были помещены в 2-литровую камеру, в которой реализуется депрессия в 620 mmHg по кинетике (см. табл. 2)
Время выживания измеряется начиная с момента ТО, максимальная длительность составляет 3 мин: (70 сек у контрольных животных).

Ректальная температура измеряется непосредственно до определения времени выживания. Продукты вводятся внутрибрюшинно, доза составляет 10 мг/кг в объеме 10 мл/кг за 60 мин до начала опыта. Результаты даются в процентах возрастания времени выживания по отношению к контрольным животным (см. табл. 3).

Для сравнения по активности заявитель выбрал в качестве контрольного соединения [(±)(16 альфа)]-11-метил-20,21-диноребурнаменина]фумарат.

Сравнение проводилось в условиях теста на "сродство" к адренергическим рецепторам".

Показатель "ARZ" для соединения составляет 160.

Таким образом, новые соединения проявляют более высокое сродство к 2-альфа-адренергическим рецепторам.

Формула изобретения

Производные 20, 21-диноребурнаменина общей формулы

где
-группа радикал

или

где R C₁ C₆-алкил, возможно замещенный гидрокси-, циано-, CONH₂ или карбоксигруппой, возможно этерифицированной, C₂ - C₄-алкенил, C₂ C₄-алкинил или свободная или этерифицированная карбоксигруппа;
R₁ группаCR₈R₉, где R₈ и R₉ оба водород или один водород, а другой цианогруппа,
или их оптические изомеры, или соли с органическими кислотами.

РИСУНКИ

Рисунок 1

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 17.10.2003

Извещение опубликовано: 10.05.2005        БИ: 13/2005

---