Арилалкиламины и фармацевтическая композиция на их основе

 

Использование: в медицине в качестве антагонистов рецепторов нейрокинина А. Сущность изобретения: Продукты арилалкиламины ф-лы, где Y - группа , в которой C_y - фенил, незамещенный или замещенный гидроксилом, алкоксигруппой С₁-C₄, циклоалкил С₃-C₆, пиримидил, Аr'- незамещенный или замещенный фенил, R - водород, С₁-C₃-алкил, Т - группа -СО- или -СОNH, m=2 или 3, Z - M или ОМ, где М - C₁-C₄-алкил. Реагент 1: Соединение ф-лы 2. Реагент 2: НСО-Z или О=C=N-Z. 3 с. и 8 з.п.ф-лы, 13 табл.

Соединение 1 Соединение 2

Изобретение относится к новым производным арилалкиламинов, а также к содержащей их фармкомпозиции, которая может найти применение при патологиях, в которых задействована система нейрокининов.

Рецепторы нейрокининов обнаружены во многих препаратах, и в настоящее время классифицируются на три типа: НК₁, НК₂ и НК₃. В большинстве изученных препаратов имеются несколько типов рецепторов, например, в подвздошной кишке морской свинки (НК₁, НК₂ и НК₃), но некоторые из препаратов имеют только один тип рецептора, такие как сонная артерия собаки (НК₁), легочная артерия кролика без эндотелия (НК₂) и воротная вена крысы (НК₃).

Известны эндогенные лиганды к рецепторам таких нейрокининов, как вещество Р (SP), нейрокинин А (NKA) и нейрокинин В (NKB).

Известно также, что рецептор НК₂ и нейрокинин А участвуют например, при нейрогенных воспалениях дыхательных путей (P.J.Barnes, Arch. Int. Pharmacodyn. 1990, , 67 82, и G.F.Joos et al. Arch. Int. Pharmacodyn. 1990, , 132 146).

В настоящее время известны только пептидные антагонисты рецепторов НК₂. Например, публикация С. А. Maggi и др. Br.J.Pharmacol. 1990, , 588 592 описывает пептиды, которые являются селективными антагонистами рецепторов НК₂.

В заявке на европейский патент 0347802 описаны производные пептидных антагонистов нейрокинина А, рекомендуемые в качестве иммунодепрессантов при лечении артрита, астмы, воспалительных болей, желудочно-кишечной гипермоторики, болезни Хантингтона, психозов, гипертонии, мигреней, крапивницы и т. д.

Заявка на европейский патент 0336230 также описывает производные пептидных антагонистов вещества Р и нейрокинина А, используемые при лечении и профилактике астмы.

Заявителем разработан новый класс производных арилалкиламинов, которые являются непептидными антагонистами рецепторов нейрокинина А и могут использоваться при различных нейрокинин А зависимых патологиях.

Изобретение относится, в частности, к производным арилалкиламинов общей формулы I: в которой: Y означает либо группу , в которой: C_y означает фенил, незамещенный или замещенный гидроксилом или алкоксигруппой C₁-C₄, циклоалкил C₃-C₆, пиримидил, либо группу: в которой Ar означает фенил, незамещенный или замещенный один или несколько раз одним из заместителей, выбранных из группы: атом галогена, гидроксил, алкокси С₁-C₄, трифторметил, алкил С₁- C₄, причем указанные заместители могут быть идентичными или различными, пиридил или тиенил, n=0 или 1, Х означает гидроксил, алкоксигруппу С₁-C₄, гидроксиалкил, в котором алкил является остатком С₁-C₄, ацилоксигруппу С₁-C₄, карбоксигруппу, фенилацилокси, карбалкокси С₁-C₄, цианогруппу, аминоалкилен, в котором алкилен является остатком С₁ -C₃, группу -NH-CO-Алк, где Алк означает C₁- C₄-алкил, группу Алк₁-NH-CO-Алк₂, где Алк₁ означает С₁-C₃-алкилен и Алк₂ означает С₁ -C₄-алкил, ацил C₁-C₄, или же Х образует вместе с атомом углерода, с которым он связан в гетероцикле, двойную связь, m=2 или 3,
Ar' означает фенил, незамещенный или замещенный один или несколько раз галогеном, предпочтительно хлором, бензотиенил, нафтил, индолил или индолил N-замещенный алкилом С₁-C₃,
R означает водород, алкил С₁-C₃,
T означает С-О- или -СО-NH-,
Z означает М или ОМ, где М означает алкил С₁-C₄, фенил, который может быть замещен один или несколько раз галогеном, алкилом С₁-C₄ или группой алкокси С₁-C₄, нафтил, который может быть замещен галогеном, фенилалкил, в котором алкильная часть означает остаток С₁-C₃, и который может быть замещен на ароматическом ядре галогеном, алкилом С₁-C₄ или алкоксилом С₁- C₄, тиенил, фурил, пирролил, тиадиазолил, а также их соли с органическими или минеральными кислотами.

В настоящем описании алкильные группы или алкоксигруппы являются линейными или разветвленными.

Соли соединений с формулой (I) в соответствии с настоящим изобретением включают как соли с минеральными или органическими кислотами, которые обеспечивают разделение или подходящую кристаллизацию соединений с формулой (I), такими как пикриновая кислота или щавелевая кислота или оптически активная кислота, например миндальная или камфосульфоновая кислота, так и соли, которые являются фармацевтически приемлемыми, такими как хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, гидросульфат, дигидрофосфат, метансульфонат, метилсульфат, малеат, фумарат, 2-нафталинсульфонат, гликолят, глюконат, цитрат, изатионат.

Особенно предпочтительным соединением является N-метил-N-/4-(4-фенил-4-ацетиламинопиперидинил)-2- (3,4-дихлорфенил)-бутил/-бензамид в виде рацемата или одного из его энантиомеров (+) или (-), а также его соли с минеральными или органическими кислотами.

Соединения согласно изобретению и их соли могут быть получены способом, который заключается в том, что
а) свободный амин формулы:

в которой m, Ar' и R являются такими, как определено выше, а Е представляет собой О-защитную группу, такую так, например, 2-тетрагидропиранилоксигруппа, или группу

в которой Y имеет указанные выше значения, причем, если Y представляет собой группу

где Х является гидроксилом, то этот гидроксил может быть защищен:
обрабатывают
либо функциональным производным кислоты формулы:
HO-CO-Z (III)
в которой Z имеет указанные выше значения, когда нужно получить соединение формулы (I), где Т является группой -CO-,
либо изоцианатом формулы:
O=C=N-Z (III')
в которой Z имеет указанные выше значения, когда нужно получить соединение с формулой (I), где Т является группой -CO-NH-,
с получением соединения формулы:
(IV)
б) затем, когда Е представляет собой тетрагидропиранилоксигруппу, отщепляют тетрагидропропиранил под действием кислоты,
в) обрабатывают полученный таким образом N-замещенный алканоламин формулы:
(V)
метансульфонилхлоридом,
г) осуществляют взаимодействие полученного мезилата формулы:
(VI)
со вторичным амином формулы:
(VII)
в которой Y имеет указанные выше значения, и полученный продукт, после возможного снятия защиты с гидроксила, переводят в случае необходимости в одну из его солей.

В качестве функционального производного кислоты (III) используют саму кислоту, активированную подходящим образом, например, при помощи циклогексилкарбодиимида или при помощи гексафторфосфата бензотриазолил-N-окситрисдиметиламинофосфония (БОФ), или же одно из функциональных производных, которые реагируют с аминами, например, ангидрид, смешанный ангидрид, хлорангидрид или активированный сложный эфир. Когда Z является группой ОМ, то соответствующая кислота является угольной кислотой, а в качестве функционального производного используют монохлорид, а именно: хлорформиат CI-CO-OM.

Когда в качестве исходного продукта применяют соединение формулы (II), где Е представляет собой группу
Схема I

В приведенной выше формуле (IIIa) рассматривают хлорангидрид кислоты в качестве реакционноспособного функционального производного кислоты (III). Однако можно использовать другое функциональное производное или можно исходить из свободной кислоты (III), осуществляя взаимодействие соединения (II') с БОФ (гексафторфосфатом бензотриазолил-N-окситрисдиметил-аминофосфония), затем присоединяя кислоту (III) в присутствии органического основания, такого как, например, триэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид, при комнатной температуре, далее полученные соединения (I) изолируются и очищаются в соответствии с обычными методами, такими как, например, хроматография или перекристаллизация.

Можно также проводить реакцию соединения (II') с изоцианатом O=C=N-Z (III') в безводном инертном растворителе, таком как, например, бензол, в течение ночи при комнатной температуре с последующей обработкой реакционной смеси в соответствии с обычными методами.

Когда в качестве исходного соединения используют соединение формулы (II), где Е представляет собой тетрагидропиранилоксигруппу, то способ по настоящему изобретению может быть представлен и проиллюстрирован схемой 2.

Реакции соединения (II'') с реагентами (IIIa) и (III') протекают, как описано выше для схемы I, причем хлорангидрид кислоты (IIIa) может быть заменен другим функциональным производным или свободной кислотой, активированной, например, при помощи БОФ.

Полученное указанным образом промежуточное соединение (IV') подвергается снятию защиты в результате мягкого кислотного гидролиза с целью образования свободного гидроксилированного соединения (V). Снятие гидролизом группы тетрагидропиранилокси может быть осуществлено непосредственно с соединения II''. Получают таким образом гидроксилированное соединение II''', которое подвергают реакции непосредственно с реактивами IIIа и III', как описано в схеме 2 для получения соединения V.

Исходя из соединения V получают мезилаты VI, замещают его вторичным амином формулы VII и получают соединения формулы I.

Полученные таким образом продукты с формулой (I) изолируются в виде свободного основания или соли в соответствии с классическими методами.

Соединения по настоящему изобретению являются малотоксичными: в частности, их слабая токсичность совместима с их применением в качестве медикаментов. Для такого применения вводят млекопитающим эффективное количество соединения с формулой (I) или одной из его солей, являющихся фармацевтически приемлемыми.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного компонента соединение формулы (I) или одну из его фармацевтически приемлемых солей.

В фармацевтических композициях для орального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, трасндермического, локального или ректального введения активные ингредиенты могут вводиться в виде единичных форм введения в смеси с классическими фармацевтическими носителями. Соответствующие единичные формы введения включают формы для орального приема, такие как таблетки, желатиновые капсулы, порошки, гранулы и оральные растворы или суспензии, формы для подъязычного и защечного приема, формы для подкожного, внутримышечного, внутривенного, интраназального или внутриглазного введения, формы для ректального введения, формы для введения путем ингаляции и путем обработки слизистой оболочки, например, носа, горла или бронхов, например, при помощи аэрозоля, содержащего активный компонент в виде жидкости для пульверизации или сухого порошка.

Доза активного компонента может варьироваться между 0,25 и 1000 мг в день, предпочтительно между 2 и 250 мг.

Каждая единичная доза может содержать от 0,25 до 250 мг активного компонента, предпочтительно от 1 до 125 мг, в комбинации с фармацевтическим носителем. Эта единичная доза может вводиться от 1 до 4 раза в день.

Когда приготавливают твердую композицию в виде таблеток, то смешивают активный ингредиент с фармацевтическим носителем, таким как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик. На таблетки можно наносить покрытие из сахарозы или других соответствующих веществ или же можно их обрабатывать таким образом, чтобы они имели пролонгированную активность или активность замедленного действия и чтобы они непрерывно выcвобождали предопределенное количество активного компонента.

Препарат в желатиновых капсулах получают, смешивая активный ингредиент с разбавителем и приливая полученную смесь в мягкие или твердые желатиновые капсулы.

Препарат в виде сиропа или эликсира может содержать активный компонент вместе с подсластителем, предпочтительно некалорийным, с метилпарабеном и пропилпарабеном в качестве антисептика, а также с придающим вкус агентом и с подходящим красителем.

Порошки и гранулы, диспергируемые в воде, могут содержать активный ингредиент в смеси с диспергирующими агентами или со смачивающими агентами или с агентами для перевода в суспензию, как например, поливинилпирролидон, а также с подсластителями или с корректорами вкуса.

Для ректального введения используют свечи, которые приготавливаются со связующими, плавящимися при ректальной температуре, например, масло какао или полиэтиленгликоли.

Для парентерального, интраназального или внутриглазного введения используют водные суспензии, солевые изотонические растворы или стерильные растворы, предназначенные для инъекций, которые содержат диспергирующие агенты и/или смачивающие агенты, фармакологически совместимые, например, пропиленгликоль или бутиленгликоль.

Для введения путем ингаляции используют аэрозоль, содержащий, например, триолеат сорбитана или олеиновую кислоту, а также трихлорфторметан, дихлордифторметан, дихлортетрафторэтан или любой другой биологически совместимый выталкивающий газ.

Активный компонент может также вводиться в виде микрокапсул, в случае необходимости, с одним или несколькими носителями или добавками.

Указанные выше композиции могут также содержать другие активные соединения, такие как, например, бронходилятаторы, противокашлевые или антигистаминные средства.

Последующие примеры иллюстрируют изобретение, вместе с тем не ограничивая его.

В приведенных ниже примерах были использованы следующие сокращения:
Ас: ацетил,
АсО: ацетоксигруппа,
Т_пл: мгновенная температура плавления, выраженная в градусах Цельсия.

Спектры ЯМР были получены при 200 МГ2 в дейтерированном диметилсульфоксиде:
м: массив,
с: синглет,
рс: расширенный синглет,
т: триплет,
М: мультиплет.

Пример 1.

Хлоргидрат N-(2-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-гидрокси-4-фенилпиперидинил) -бутил)-2,4-дихлорбензамида.

m=2; R=H;
а) α -(2-тетрагидропиранилоксиэтил)-3,4-дихлорбензолацетонитрил.

16,5 г гидрида натрия с содержанием 80% в жидком масле переводят в суспензии в 200 мл сухого тетрагидрофурана. При температуре 20^oС прибавляют по капле за 30 минут раствор, содержащий 100 г 3,4-дихлорбензолацетонитрила в 500 мл тетрагидрофурана, затем перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь охлаждается до температуры -20^oС и прибавляют раствор 118 г 1-бром-2-тетрагидропиранилоксиэтана в 100 мл тетрагидрофурана, дают смеси вернуться к комнатной температуре и спустя 2 часа прибавляют раствор 50 г хлорида аммония в 3 литрах воды. Экстрагируют при помощи 1,5 литров эфира, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, декантируют, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом.

Остаток хроматографируется нар силикагеле, элюент: дихлорметан, затем дихлорметан-этилацетат 95 5 (об/об). Фракции чистого продукта концентрируют под вакуумом, в результате чего получают 118 г жидкого масла.

в) b -(2-тетрагидропиранилоксиэтил)-3,4-дихлорбензолэтанамин.

Растворяют 118 г полученного выше нитрила в 700 мл абсолютного этанола. Прибавляют 300 мл концентрированного гидроксида аммония, затем при продувании азотом добавляют никель Ренея (10% от количества исходного нитрила). Затем гидрогенируют в атмосфере водорода при комнатной температуре и обычном давлении.

За 4 часа поглощаются 16 литров водорода, Катализатор отделяют в результате фильтрования на целите, фильтрат концентрируют под вакуумом, остаток поглощают насыщенным раствором хлорида натрия. После экстракции эфиром и сушки над MgSO₄ получают 112 г жидкого масла.

с) N-/2-(3,4-дихлорфенил)-4-(2-тетрагидропиранилокси)-бутил/ -2,4-дихлорбензамид.

Растворяют 80 г полученного выше амина в 800 мл дихлорметана. Раствор охлаждают до температуры 0^oС, прибавляют 38,4 мл триэтиламина, затем 55 г хлорангидрида 2,4-ди-хлорбензойной кислоты. Потом реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа, затем промывают водой. Органическую фазу декантируют, сушат над MgSO₄ и концентрируют под вакуумом, в результате чего получают 120 г жидкого масла.

d) N-/2-(3,4-дихлорфенил)-4-гидроксибутил/-2,4-дихлорбензамид.

Растворяют 120 г полученного выше продукта в 1 литре метанола в присутствии 12 г пара-толуолсульфоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре, затем концентрируют под вакуумом. Остаток извлекают в дихлорметане и промывают 10%-ным раствором карбоната натрия. Органическую фазу декантируют и сушат над MgSO₄, в результате чего получают 106 г жидкого масла.

е) N-/4-метансульфонилокси-2-(3,4-дихлорфенил)-бутил/ -2,4-дихлорбензамид.

Растворяют 106 г полученного выше спирта в 1 л дихлорметана, затем прибавляют к охлажденному до температуры 0^oС раствору 44 мл триэтиламина и 24,2 мл метансульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0^oС в течение 45 минут, промывают 3 раза ледяной водой, декантируют, сушат над MgSO₄ и концентрируют под вакуумом.

Остаток перекристаллизовывают из изопропилового эфира.

m=95 г
Т_пл=93^oС
f) Соединение 1.

Cмесь, состоящую из 1 г полученного выше продукта, 0,8 г 4-гидрокси-4-фенилпиперидина и 1 мл диметилформамида, нагревают при температуре 60^oС в течение 2 часов. После охлаждения разбавляют эфиром, промывают разбавленным раствором гидроксида натрия, затем водой. После сушки над MgSO₄ выпаривают растворители и хроматографируют остаток на 40 г кремнезема; элюирование: дихлорметан, затем дихлорметан/ метанол 90/10 (об/об). Концентрирование чистых фракций приводит к получению 0,9 г продукта, который превращают в хлоргидрат в дихлорметане, прибавляя раствор хлороводорода в эфире до pH=1. Осадок отделяют фильтрованием, затем сгущают в эфире.

m=0,95 г
ЯМР: 8,75 (т,1Н), 7,7 7 (М,11Н), 5,4 (с,1Н), 3,6 2,6 (м,9Н), 2,6 - 1,6 (м,6Н).

Пример 2.

Хлоргидрат N-/2-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-гидрокси-4-фенилпиперидинил)- бутил/-ацетамида.

m=2, R=H; T-Z=
Получают N-/2-(3,4-дихлорфенил)-4-мезилоксибутил/-ацетамид, поступая как это описано в примере 1 на стадиях а), в) с), d), и е), но заменяя на стадии с) хлорангидрид 2,4-дихлорбензойной кислоты на ацетилхлорид.

Соединение 2.

Нагревают до температуры 60^oС смесь, состоящую из 6,5 г полученного выше продукта, 6,8 г 4-гидрокси-4-фенил-пиперидина и 10 мл диметилформамида.

Спустя один час реакционную смесь приливают к воде и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу декантируют сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле; элюент: метанол/дихлорметан 10/90 (об/об). Концентрирование фракций чистого продукта приводит к остатку, который превращают в соль при помощи раствора хлороводорода в эфире, в результате получают 6 г хлоргидрата.

ЯМР: 7,95 (т,1Н), 7,7 7,0 (м,8Н), 3,6 2,6 (м,9Н), 2,6 1,3 (м, 9Н).

Пример 3.

Хлоргидрат N-этил-N-/2-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-гидрокси-4-фенилперидинил)- бутил/-2-тиофенкарбоксамида.

m=2, R=-CH₂CH₃, T-Z=
a) Хлоргидрат N-этил/4-гидрокси-4-фенилпиперидинил/- β -этил-3,4-дихлорбензолэтанамина.

К суспензии, состоящей из 0,96 г алюмогидрида лития в 10 мл тетрагидрофурана, прибавляют раствор, содержащий 5,5 г полученного перед этим соединения 2 в 20 мл тетрагидрофурана, затем реакционную смесь нагревают при температуре флегмы в течение 2 часов. Потом охлаждают и гидролизуют при помощи 4 мл 4 н раствора гидроксида натрия. Фильтруют от глинозема, промывают тетрагидрофураном и выпаривают. После образования соли при помощи раствора хлороводорода в эфире хлоргидрат уплотняют в смеси изопропанол/изопропиловый эфир, получают 4,7 г продукта.

в) Соединение 3.

При температуре 0^oС к раствору 2,45 г полученного выше продукта в дихлорметане, прибавляют 2,75 мл триэтиламина, затем 0,8 г 2-теноилхлорида. После гидролиза при помощи 0,1 н раствора гидроксида натрия и экстракции в дихлорметане продукт очищают методом хроматографии на кремнеземе Н, элюент: метанол/дихлорметан 2,5/97,5 (об/об). Чистый продукт переводят в соль при действии раствора хлороводорода в эфире и получают 1,0 г хлоргидрата.

ЯМР: 7,75 6,9 (м,11Н), 5,35 (с, 1Н), 3,9 2,55 (м,11Н), 2,55 1,5 (м,6Н), 0,95 (т,3Н).

Пример 4.

Хлоргидрат N-этил-N-/2-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-гидрокси-4-фенилпиперидинил)- бутил/-4-метоксибензамида.

Поступая в соответствии с примером 3, стадия в), исходя из соединения, полученного на стадии а), и заменяя 2-теноилхлорид на хлорангидрид-4-метоксибензойной кислоты, получают соединение 4.

Т.пл.165^oС.

Пример 5.

Дихлоргидрат N-[4-[4-гидрокси-4-(2-пиридинилметил)-пиперидинил] -2 -(3,4-дихлорфенил)-бутил]-2,4-дихлорбензамида.

m=2, R=H, T-Z=
a) N-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-(4,4-этилендиоксипиперидинил)- бутил]-2,4-дихлорбензамид.

Нагревают при температуре 100^oС в течение 15 минут смесь 12,1 г мезилата, полученного в примере 1 на стадии е), и 8,6 г 4,4-этилендиоксипиперидина. Смесь охлаждают, поглощают дихлорметаном, промывают водой. Органическую фазу декантируют, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле; элюент: метанол/дихлорметан 2/98 (об/об).

Концентрирование чистых фракций приводит к получению 12,15 г ожидаемого продукта.

в) N-/2-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-оксопиперидинил)- бутил/-2,4-дихлорбензамид.

Растворяют полученный выше продукт в 100 мл ацетона, затем прибавляют 100 мл 6 н хлороводородной кислоты. Спустя 2 часа прибавляют 1 литр воды и 1 литр эфира и извлекают водную фазу. Последнюю затем доводят до значения pH 10 в результате прибавления гидроксида натрия, потом экстрагируют при помощи одного литра эфира. После сушки и выпаривания органической фазы, получают 9,7 г чистого продукта.

с) Соединение 5.

При температуре 25^oС в атмосфере азота к раствору 1 г полученного выше продукта в 5 мл тетрагидрофурана, прибавляют 2,15 М раствор 2-пиколиллития в тетрагидрофуране до устойчивого красного окрашивания (См. Synthesis, стр. 43, 1974). После гидролиза и экстракции в эфире остаток хроматографируют на силикагеле: элюент: метанол/дихлорметан 15/85 (об/об). После выпаривания чистых фракций и перевода в соль остатка при действии раствора хлороводорода в эфире, получают 400 мг пенообразного вещества белого цвета.

ЯМР: 8,8 7,15 (м,11Н), 5,3 (широкий с. 1Н), 4 2,55 (м,11Н), 2,35 - 1,4 (м,6Н).

Пример 6.

Хлоргидрат N-[4-(4-бензил-4-гидроксипиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил) -бутил]-N'-нафт-1-илмочевина.

m=2, R=H, T-Z=
a) N-[4-(2-тетрагидропиранилокси)-2-(3,4-дихлорфенил)- бутил]-N'-нафт-1-илмочевина.

К раствору 7,6 г нафт-1-илизоцианата в 50 мл толуола прибавляют 12 г β -/2-тетрагидропиранилоксиэтил/-3,4-дихлорбензолэтанамина в 50 мл толуола. Перемешав реакционную смесь в течение 10 минут, прибавляют 50 мл метанола и концентрируют под вакуумом.

в) N-[4-гидрокси-2-(3,4-дихлорфенил)-бутил]-N'-нафт-1-илмочевина.

К раствору полученного выше продукта прибавляют 2 г п-толуолсульфоновой кислоты и нагревают смесь до температуры флегмы в течение 10 мин. Раствор промывают бикарбонатом натрия и концентрируют досуха. После очистки остатка методом хроматографии на силикагеле при элюировании этилацетатом получают 13,1 г бесцветного жидкого масла.

c) N-[2-(3,4-дихлорфенил)4-мезилоксибутил]-N'-нафт-1-илмочевина.

К раствору 13,1 г полученного выше продукта в 100 мл дихлорметана, прибавляют при температуре 0^oС 5,37 мл триэтиламина, затем 2,77 мл мезилхлорида. Потом раствор промывают 3 раза при помощи 100 мл ледяной воды, затем органическую фазу сушат и выпаривают. Потом остаток перекристаллизовывают из изопропанола, затем фильтруют и промывают изопропиловым эфиром.

m=8 г
Т.пл. 120^oС.

d) Соединение 6.

Нагревают при температуре 100^oС в течение 20 минут смесь, состоящую из 4 г полученного выше продукта, 4 г 4-гидрокси-4-бензилпиперидина и 4 мл диметилформамида. Все это затем приливают к воде и экстрагируют дихлорметаном. Потом остаток очищают методом хроматографии на силикагеле при элюировании смесью метанол/дихлорметан 4/96 (об/об). После перевода в соль раствором хлороводорода в эфире получают 1,0 г чистого хлоргидрата.

ЯМР: 8,7 (с,1Н), 8,2 6,8 (м,16Н), 3,5 2,5 (м,11Н), 2,3 1,3 (м,6Н).

Соединения, описанные ниже в таблицах 1, 2 и 3, были синтезированы тем же способом, что и в примерах 1 5. Все эти соединения являются хлоргидратами.

Пример 14.

Хлоргидрат N-метил-N-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-гидрокси-4-фенилпиперидинил) -бутил]-бензамида.

m=2, R=-CH₃, T-Z=
a) N-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-(2-тетрагидропиранилокси) -бутил]-карбамат этила.

К охлажденному до температуры -20^oС раствору 80 г амина, полученного в примере 1 на стадии в), и 39 мл триэтиламина в 800 мл дихлорметана, прибавляют по капле 26,4 мл этилхлорформиата. Спустя 30 минут промывают два раза водой, затем буферным раствором с pH=2. Декантируют органическую фазу и сушат над MgSO₄, затем концентрируют под вакуумом, в результате чего получают 98 г продукта в виде жидкого масла.

в) N-/метил/-/2-тетрагидропиранилокси/- β -этил-3,4-дихлорбензолэтанамин.

В трехгорлую колбу объемом 2 литра, продуваемую азотом, вводят 20 г алюмогидрида лития в виде суспензии в 200 мл тетрагидрофурана. При температуре 20^oС прибавляют раствор 98 г полученного выше карбамата в 800 мл тетрагидрофурана.

Осторожно нагревают до температуры флегмы и поддерживают ее в течение 18 часов.

Охлаждают до температуры 0^oС и гидролизуют при помощи 35 мл воды, а затем смесью, состоящей из 17 мл концентрированного раствора гидроксида натрия и 150 мл воды. Отделяют твердые вещества фильтрованием, затем концентрируют под вакуумом, в результате чего получают 80,5 г продукта в виде жидкого масла.

с) Хлоргидрат N-метил- b -гидроксиэтил-3,4-дихлорбензол-этанамина.

К 50 г полученного выше защищенного аминоспирта, растворенного в 500 мл этанола, прибавляют 20 мл концентрированной хлороводородной кислоты. Спустя 2 часа 30 минут концентрируют под вакуумом, растворяют остаток в 200 мл ацетонитрила, затем медленно добавляют 350 мл эфира. Перемешивают в течение одного часа, отфильтровывают кристаллы, промывают эфиpом.

m=32,8 г
Т.пл. 152^oС
d) N-метил-N-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-гидроксибутил]-трет-бутилкарбамат.

К 32,8 г хлоргидрата полученного выше продукта, растворенного в 300 мл диоксана и 30 мл воды, прибавляют 20 мл триэтиламина. Потом добавляют 27 г Вос₂O (ди-трет-бутил-дикарбоната), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Нагревают при температуре 60^oС в течение 30 минут. После концентрирования досуха извлекают эфиром, промывают водой, затем буферным раствором с pH=2, потом опять водой. Сушат над MgSO₄, концентрируют под вакуумом, в результате чего получают 40 г жидкого масла.

е) N-метил-N-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-метансульфонилоксибутил] - трет-бутилакарбамат.

К 40 г полученного выше спирта, растворенного в 400 мл дихлорметана, прибавляют 17 мл триэтиламина. Охлаждают до температуры 0^oС и добавляют по капле 9,3 мл мезилхлорида. Спустя 15 минут промывают 2 раза водой, сушат над MgSO₄, концентрируют досуха, в результате чего получают 49 г жидкого масла.

f) Хлоргидрат N-метил-N-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-гидрокси-4-фенилперидинил)- бутил]-трет-бутилакарбамата.

Нагревают смесь, состоящую из 20 г полученного выше продукта и 18 г 4-гидрокси-4-фенилпиперидина в 40 мл диметилформамида, при температуре 70^oС в течение 1 часа 30 минут. Затем приливают раствор к 300 мл ледяной воды, отфильтровывают осадок и ополаскивают водой. Твердое вещество потом извлекают эфиром, сушат над MgSO₄ и выпаривают. Сырой продукт очищается методом хроматографии на силикагеле при элюировании с градиентом метанола в дихлорметане (до 5%). Получают 22 г чистого продукта.

g) Дихлоргидрат N-метил-/4-гидрокси-4-фенилпиперидинил/- b -этил-3,4-дихлорбензолметанамина.

К раствору 22 г полученного выше производного в 100 мл метанола прибавляют 100 мл концентрированной хлороводородной кислоты и 20 мл воды. Спустя один час реакционную смесь концентрируют под вакуумом. Получают пенообразное вещество, которое превращают в порошок в эфире, затем сушат.

m=20,7 г
h) Соединение 14
К раствору 2 г полученного выше продукта и 2 мл триэтиламина в 20 мл дихлорметана, при температуре -78^oС в атмосфере азота прибавляют 0,51 мл бензоилхлорида и оставляют с перемешиванием в течение 10 минут. После гидролиза при помощи 0,1 н раствора гидроксида натрия и экстракции в дихлорметане продукт очищают методом хроматографии при элюировании смесью метанол/дихлорметан 10/90 (об/об). Получают таким образом 1,37 г чистого продукта, который превращают в хлоргидрат, прибавляя раствор хлороводорода в эфире до pH= 1. Получают в конце концов 1,40 г хлоргидрата в виде пенообразного вещества.

ЯМР: 7,7 6,6 (м,13Н), 5,35 (с,1Н), 3,8 2,5 (м, 12Н), 2,5 1,5 (м,6Н).

Пример 15.

Хлоргидрат N-метил-N-/2-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-гидрокси-4-фенилпиперидинил)- бутил/-N'-бензилмочевины.

m=2, R=CH₃,
При температуре 0^oС в атмосфере азота к раствору, содержащему 2 г продукта, полученного в соответствии с примером 14 на стадии g), и 1,2 мл триэтиламина в 20 мл дихлорметана, прибавляют 0,60 мл бензилизоцианата и оставляют смесь при перемешивании в течение 1 часа. После промывания 0,1 н раствором гидроксида натрия продукт очищается методом хроматографии на силикагеле, элюент: метанол/дихлорметан- 6/94 (об/об). Затем образуют соль продукта при действии раствора хлороводорода в эфире и получают 1,8 г хлоргидрата.

ЯМР: 7,7 6,9 (м,13Н), 6,75 (т,1Н), 5,4 (широкий с,1Н), 4,1 (с,2Н), 3,7 2,5 (м,12Н), 2,5 1,4 (м,6Н).

Пример 16.

Хлоргидрат N-метил-N-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-гидрокси-4-фенилпиперидинил)- бутил]-этилкарбамата.

m=2, R=-CH₃, T-Z=
При температуре -78^oС в атмосфере азота к раствору 2 г продукта, полученного выше в соответствии с примером 14 на стадии g), и 2 мл триэтиламина в 20 мл дихлорметана, прибавляют 0,44 мл этилхлорформиата. Спустя 5 минут гидролизируют при помощи 0,1 н раствора гидроксида натрия и экстрагируют в дихлорметане. Затем продукт очищается методом хроматографии на силикагеле; элюент метанол/дихлорметан 8/92 (об/об). Чистые фракции концентрируют под вакуумом и в результате прибавления раствора хлороводорода в эфире получают 1,1 г хлоргидрата в виде пенообразного вещества белого цвета.

ЯМР: 7,7 7,1 (м,8Н), 5,45 (с,1Н), 4,1-2,6 (м,14Н), 2,6 1,6 (м,6Н), 1,1 (т,3Н).

Соединения, описанные в таблицах 4 и 5, получены согласно примерам 14 - 16. Эти соединения являются хлоргидратами.

Пример 33.

Хлоргидрат N-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-гидрокси-4-фенилпиперидинил)- бутил]-N-метил-2-тиофенкарбоксамида.

m=2, R=CH₃, T-Z=
а) N-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-(2-тетрагидропиранилокси)- бутил] -2-тиофенкарбоксамид.

При комнатной температуре перемешивают смесь, состоящую из 4,77 г амина, полученного в соответствии с примером 1 на стадии в), и 1,7 г триэтиламина в 50 мл дихлорметана. Потом прибавляют по капле при комнатной температуре 2,19 г 2-теноилхлорида, растворенного в 20 мл дихлорметана, и оставляют при комнатной температуре реакционную смесь в течение ночи. Растворитель концентрируют под вакуумом, остаток промывают водой, экстрагируют эфиром, промывают 5% раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным раствором хлорида натрия, органическую фазу декантируют, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюент: метанол/дихлорметан 98/2 (об/об). Чистые фракции собирают и концентрируют под вакуумом. Остаток промывают 5% раствором гидроксида натрия, экстрагируют эфиром и сушат. Получают 4,6 г бесцветного жидкого масла.

в) N-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-(2-тетрагидропиранилокси)- бутил]-N-метил-2-тиофенкарбоксамид.

При комнатной температуре перемешивают смесь, состоящую из 3,4 полученного выше амида и 0,45 г гидрида натрия с содержанием 55% в 10 мл тетрагидрофурана. Реакционная смесь становится прозрачной жидкостью оранжевого цвета. Затем прибавляют 1,23 г иодометана в 10 мл тетрагидрофурана и потом перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре и нагревают при температуре флегмы в течение 1 часа. Концентрируют тетрагидрофуран, извлекают остаток водой, экстрагируют в эфире, промывают второй раз в воде с раствором хлорида натрия и концентрируют под вакуумом.

m=3,4 г
c) N-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-гидроксибутил]-N-метил-2- тиофенкарбоксамид.

Растворяют 3,5 г полученного выше продукта в 30 мл метанола в присутствии 0,35 г смолы (Амберлист Н-15 Алдриш, сухая кислотная сульфосмола) и нагревают смесь при температуре флегмы в течение 1 часа 30 минут.

Смесь фильтруют на целите, фильтрат концентрируют под вакуумом, остаток промывают в гексане, затем извлекают смесью эфир/гексан. Получают 2,6 г кристаллов белого цвета.

Т.пл.107 109 ^oС.

d) N-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-метансульфонилоксибутил] - N-метил-2-тиофенкарбоксамид.

При комнатной температуре перемешивают 2 г полученного выше спирта и 0,65 г триэтиламина в 30 мл дихлорметана.

Затем прибавляют по капле раствор, 0,69 г мезилхлорида в 10 мл дихлорметана. По окончании прибавления нагревают при температуре флегмы в течение 30 минут. Выпаривают дихлорметан под вакуумом, извлекают остаток водой, экстрагируют этилацетатом, промывают 5% раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над Na₂SO₄, выпаривают растворитель.

m=1,2 г
е) Соединение 33
Смесь 1 г полученного выше продукта, 1 г 4-гидрокси-4-фенилпиперидина и 2 мл диметилформамида, нагревается при 60^oС в течение 2 часов.

После охлаждения разбавляют эфиром, промывают в воде, затем разбавленным раствором гидроксида натрия. Сушат над MgSO₄, затем выпаривают растворители. Остаток хроматографируется на силикагеле; элюент: дихлорметан до дихлорметана с добавкой 2,5% метанола. Получают 0,7 г продукта, который превращается в хлоргидрат; после растворения в дихлорметане прибавляют раствор хлороводорода в эфире до значения pH=1, затем концентрируют под вакуумом. Хлоргидрат уплотняется в эфире.

m=0,74 г
ЯМР: 7,8 6,8 (м,11Н), 5,3 (с,1Н), 3,8 2,5 (м,12Н), 2,5 1,4 (м,6Н).

Пример 34.

Хлоргидрат N-метил-N-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-[4-гидрокси-4-(4-гидроксифенил)- пиперидинил]-бутил]-2-тиофенкарбоксамида.

m=2, R=-CH₃, T-Z=
a) Получение амина: 4-гидрокси-4-/4-гидроксифенил/-пиперидин.

Стадия 1.

4-бензилоксибромбензол.

Перемешивают 32,6 г 4-бромфенола, 34,2 г бензилбромида и 42 г карбоната калия в 150 мл диметилформамида при температуре 40^oС в течение двух часов.

Раствор концентрируется под вакуумом, остаток извлекается водой, затем экстрагируют эфиром, промывают водой, декантируют, сушат над MgSO₄ и концентрируют под вакуумом.

Остаток перекристаллизовывается в изопропаноле.

m=30 г
Т.пл.61 ^oС.

Стадия 2.

1-бензил-4-/4-бензилоксифенил/-4-гидроксипиперидин.

Растворяют 14 г полученного выше продукта в 100 мл тетрагидрофурана и прибавляют к 1,2 г магния, находящегося в 20 мл тетрагидрофурана, при температуре 60^oС. По окончании прибавления поддерживают температуру при 60^oC в течение 2 часов и охлаждают затем до температуры -10^oС. Потом прибавляют по капле раствор 10 г 4-бензилпиперидона и дают вернуться смеси к комнатной температуре. Смесь приливают к насыщенному раствору хлорида аммония, экстрагируют эфиром, промывают водой, декантируют, сушат над MggSO₄ и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируется на силикагеле, элюент: дихлорметан/метанол 97,5/2,5 (об/об). Концентрирование чистых фракций дает 9 г целевого продукта.

Т.пл. 104 107^oС.

Стадия 3.

4-гидрокси-4-/4-гидроксифенил/-пиперидин.

При комнатной температуре и атмосферном давлении 6 г полученного выше продукта, растворенного в 200 мл этанола, гидрогенизуют в присутствии 10% палладия на угле. Когда теоретический объем водорода поглощается, отфильтровывают катализатор, концентрируют фильтрат под вакуумом, извлекают остаток эфиром и отфильтровывают кристаллы.

m=1,1 г
Т.пл. 232 235^oС.

Соединение 34.

Растворяют 2,1 г продукта, полученного выше в соответствии с примером 33 на стадии d), 1 г амина, полученного выше на стадии 3, и 1,1 г триэтиламина в 5 мл диметилформамида и нагревают при температуре 80^oС в течение 2 часов. Концентрируют смесь под вакуумом, извлекают остаток водой и подкисляют до значения pH=3 при помощи 6 н раствора хлороводородной кислоты, экстрагируют этилацетатом, декантируют, сушат над MgSO₄ и концентрируют под вакуумом.

Остаток извлекают ацетоном и сгущают в эфире.

m=0,7 г
ЯМР: 9,3 (с,1Н), 6,6 8 (м,10Н), 5,2 (с,1Н), 2,6 4 (м,12Н), 1,6 2,4 (м, 6Н).

Соединения, описанные в таблице 6, получены согласно примеру 33. Эти соединения являются все хлоргидратами.

Пример 42.

Хлоргидрат N-[4-(4-бензил-4-ацетилоксипиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)- бутил]-2,4-дихлорбензамида.

m=2, R=H, T-Z=
К 0,4 г хлоргидрата N-[4-(4-бензил-4-гидроксипиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)- бутил]-2,4-дихлорбензамида (соединение 7, полученное в соответствии с примером 1), растворенного в 10 мл дихлорметана в присутствии двух эквивалентов триэтиламина, прибавляют 0,12 г ацетилхлорида.

После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре промывают водой, декантируют органическую фазу, сушат над MgSO₄ и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюент дихлорметан, затем дихлорметан/метанол 95/5 (об/об). Фракции чистого продукта концентрируют под вакуумом, затем прибавляют раствор хлороводорода в эфире до значения pH=1 и концентрируют эфир под вакуумом.

Хлоргидрат уплотняется в эфире.

m=0,26 г
ЯМР: 8,5 (т,1Н), 7,7 6,98 (м,11Н), 3,6 2,6 (м,11Н), 2,4 1,8 (м,9Н).

Соединения, описанные в таблицах 7 10, были получены в соответствии с примерами 1 42.

Прибавляют по капле 260 мл 95%-ной серной кислоты к 69 г 1-бензил-4-гидрокси-4-фенилпиперидину, образующему суспензию с 300 мл ацетонитрила, поддерживая температуру между 25 и 30^oС. Потом реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов, затем постепенно приливают ко льду и нейтрализуют при помощи 30%-ного раствора гидроксида натрия.

Осадок отделяют путем фильтрования, промывают водой, затем сушат в ацетоне.

m=58 г
Т.пл. 180,6 182 ^oС
в) Хлоргидрат-4-ацетамидо-4-фенилпиперидина.

К 58 г полученного выше продукта, растворенного в 600 мл метанола, прибавляют эфир, насыщенный хлороводородной кислотой до значения pH=1. Затем гидрогенируют при атмосферном давлении и комнатной температуре в присутствии 10% палладия на угле. Когда поглощается теоретический объем водорода, отделяют катализатор путем фильтрования, концентрируют фильтрат под вакуумом и перекристаллизовывают остаток в этаноле.

m=45 г
Т.пл. 286,5 288^oС.

B) Получение соединения 71.

а) N-[4-метансульфонилокси-2-(3,4-дихлорфенил)-бутил]-N-метилбензамид.

Это соединение получается в соответствии с примером 1 стадия е).

Т.пл. 100 102^oС.

в) Соединение 71.

При температуре 80^oC в течение 2 часов нагревают 1,4 г 4-ацетамидо-4-фенилпиперидина и 1,4 г полученного выше мезилата в 3 мл ДМФ. Прибавляют лед и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу декантируют и последовательно промывают водой, затем насыщенным раствором NaCl и сушат над MgSO₄. Концентрируют под вакуумом и остаток хроматографируют на силикагеле, элюент: дихлорметан/метанол 97/3 (об/об).

Концентрирование фракций чистого продукта дает остаток, который извлекается метанолом. Прибавление эфира, насыщенного хлороводородной кислотой, дает хлоргидрат.

m=0,8 г
ЯМР: 3Н при 2 (с, ) 18 Н между 2,10 и 3,90 (м,N-CH₃, все СН₂, CH-C₆H₅): 13 H между 7,00 и 7,80 (м,Н ароматические), 1 Н при 8,20 (с, )
Пример 72.

Хлоргидрат N-метил-N-[4-(4-фенил-4-ацетиламинопиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)- бутил]-бензамида (-).

Стадия 1.

Альфа-/2-тетрагидропиранилоксиэтил/-3,4-дихлорбензолацетонитрил.

Это соединение получается в соответствии с примером 1, стадия а).

Стадия 2.

Бета-/2-тетрагидропиранилоксиэтил/-3,4-дихлорбензол-этанамин.

Это соединение получается в соответствии с примером 1, стадия в).

Стадия 3.

Бета-гидроксиэтил-3,4-дихлорбензолэтанамин.

Растворяют 81 г продукта, полученного согласно стадии 2, в 38 мл метанола.

Прибавляют 80 мл раствора эфира, насыщенного хлороводором, поддерживая температуру между 20 и 25^oС. Перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, затем концентрируют досуха. Растворяют остаток в 250 мл воды, промывают 2 раза эфиром, подщелачивают раствором NaOH, экстрагируют дихлорметаном. После сушки над MgSO₄ концентрируют досуха, извлекают 800 мл изопропилового эфира, отделяют нерастворимую часть фильтрованием на целите, концентрируют под вакуумом до 300 мл вводят затравку для кристаллизации при помощи кристаллов аминоспирта, перемешивают в течение ночи.

Фильтруют, споласкивают изопропиловым спиртом, затем пентаном. Получают 30,2 г ожидаемого продукта.

Т.пл. 90 91^oС.

Стадия 4.

Бета-гидроксиэтил-3,4-дихлорбензолэтанамин (+).

К кипящему раствору, содержащему 29 г D (-) винной кислоты в 800 мл метанола, прибавляют раствор 44,7 г продукта, полученного в соответствии с предыдущей стадией 3, в 300 мл метанола.

Дают вернуться к комнатной температуре и перемешивают в течение 4 часов. Фильтруют, споласкивают этанолом, затем эфиром. Получают 34,1 г тартрата.

Перекристаллизовывают из 1,75 о метанола, в результате чего получают 26,6 г тартрата.

(α)²_D⁵-4,2 (c=1,H₂O).

Тартрат поглощают 120 мл воды. Подщелачивают при помощи раствора NaOH, экстрагируют 2 раза дихлорметаном, сушат над MgSO₄, концентрируют досуха. Извлекают в небольшом количестве изопропилового эфира, прибавляют пентан, фильтруют, в результате чего получают 15,4 г продукта.

Т.пл. 79 80^oС.

(α)²_D⁵+9,4 (с=10 МеОН).

Cтадия 5.

N-/4-гидрокси-2-(3,4-дихлорфенил)-бутил/-этилкарбамат.

Растворяют 15 г продукта, полученного в соответствии с предыдущей стадией 4, в 200 мл дихлорметана. Прибавляют 9,9 мл триэтиламина.

Охлаждают до температуры 0^oС и прибавляют по капле при этой температуре раствор, содержащий 6,3 мл этилхлорформиата в 30 мл дихлорметана. Спустя 15 минут промывают водой, затем разбавленной HCl, потом насыщенным водным раствором NaHCO₃. После сушки над MgSO₄ концентрируют досуха, в результате чего получают 20 г продукта в виде жидкого масла.

Стадия 6.

Хлоргидрат N-метил-β -гидроксиэтил-3,4-дихлорбензолэтанамина (+).

К 5,1 г алюмогидрида лития, образующего суспензию в 60 мл безводного ТГФ, прибавляют раствор 20 г продукта, полученного в соответствии с предыдущей стадией 5, в 150 мл безводного ТГФ. Нагревают до образования флегмы в течение 1 часа. Гидролизуют при помощи 20 мл воды, отфильтровывают твердое вещество, концентрируют досуха. Полученное жидкое масло растворяют в 100 мл ацетона. Прибавляют эфир, насыщенный хлороводородной кислотой до значения pH= 1, затем эфир до образования мути. Перемешивают в течение 1 часа, отфильтровывают кристаллы, ополаскивают небольшим количеством, ацетона, затем эфира, в результате чего получают 11 г целевого продукта.

Т.пл. 129^oС.

(α)²_D⁵+8,4 (c=1, MeOH).

Стадия 7.

N-[4-гидрокси-2-(3,4-дихлорфенил)-бутил]-N-метилбензамин (-).

К 8,1 г продукта, полученного в соответствии с предыдущей стадией 6, образующего суспензию в 120 мл дихлорметана, прибавляют 8,4 мл триэтиламина. Охлаждают до температуры 0^oС и прибавляют по капле раствор, содержащий 3,4 мл бензоилхлорида в 35 мл дихлорметана. Спустя 15 минут промывают водой, затем разбавленной HCl, потом водным раствором NaHCO₃. Сушат над MgSO₄, концентрируют досуха. Получают твердое вещество, которое извлекается эфиром и фильтруется.

m=9,0 г
Т.пл. 129^oС.

(α)²_D⁵-19 (c=1, MeOH).

Cтадия 8.

N-[4-метансульфонилокси-2-(3,4-дихлорфенил)- бутил]-N-метилбензамид (-).

К 10,5 г продукта, полученного в соответствии с предыдущей стадией 7, растворенного в 120 мл дихлорметана, прибавляют 4,8 мл триэтиламина. Охлаждают до температуры 0^oС и прибавляют по капле 2,7 мл метансульфонилхлорида. Спустя 15 минут промывают 2 раза водой, затем насыщенным водным раствором NaCl. Сушат над MgSO₄, концентрируют досуха, в результате чего получают пенообразное вещество.

(α)²_D⁵-2,3 (c=1, CHCl₃).

Стадия 9.

Соединение 72.

Растворяют 22,7 г хлоргидрата 4-фенил-4-ацетиламинопиперидина в 20 мл воды. Прибавляют 10 мл концентрированного раствора гидроксида натрия. Экстрагируют 2 раза дихлорметаном, сушат над MgSO₄. Полученный раствор прибавляют к продукту, полученному на стадии 8. Концентрируют досуха, прибавляют 30 мл ДМФ и нагревают при температуре 70^oС в течение 1 часа и 30 минут. Очень медленно приливают раствор к 30 мл смеси воды + лед. Отфильтровывают осадок, извлекают его за несколько раз водой и обезвоживают его. Очищают методом хроматографии на кремнеземе, элюирование чистый дихлорметан, затем дихлорметан с добавкой метанола до 10%
Хлоргидрат: основание растворяют в ацетоне. Прибавляют эфир, насыщенный хлороводородной кислотой до значения pH=1. Приливают раствор к изопропиловому эфиру, фильтруют, сушат.

m=11 г
(α)²_D⁵-29,5 (c=1, MeOH).

ЯМР: 3 Н при 1,85 (с, ), 18 H между 2,00 и 3,75 (м,N-CH₃, все CH₂, CH-C₆H₅), 13 Н между 6,80 и 7,70 (м,Н ароматические), 1 Н при 8,10 (с, ).

Пример 73.

Хлоргидрат N-метил-N-[4-(4-фенил-4-ацетиламинопиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)- бутил]-бензамида (+).

Энантиомер (+) получается в соответствии с той же самой методикой, что и для энантиомера (-), описанной выше в примере 41, заменяя на стадии 4 Д-винную кислоту (-) на L-винную кислоту (+).

(α)²_D⁵+30,6 (c=1, MeOH).

ЯМР: 3 Н при 1,85 18 Н между 2,00 и 3,75 (м,N-CH₃, все СH₂, CH-C₆H₅), 13 H между 6,80 и 7,70 (м, Н ароматические), 1 Н при 8,10 .

Пример 74.

Хлоргидрат N-[2-(2,4-дихлорфенил)-4-(4-гидрокси-4-фенилпиперидинил)- бутил]-N-метил-2-тиофенкарбоксамида (-).

Это соединение получается при проведении синтеза в соответствии с примером 72, приведенным выше.

(α)²_D⁵-51,0 (c=1, MeOH).

Пример 75.

Хлоргидрат N-/2-(2,4-дихлорфенил)-4-(4-гидрокси-4-фенилпиперидинил)- бутил/-N-метил-2-тиофенкарбоксамид (+).

Это соединение получается при проведении синтеза в соответствии с примерами 72 и 73, приведенными выше.

(α)²_D⁵+52,7 (c=1, MeOH).

Пример 76.

Хлоргидрат 1-[4-(бензоилметиламино)-3-(3,4-дихлорфенил)- бутил] -4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты.

3.02 г соли паратолуолсульфоновой кислоты 4-фенилпиперидино-4-карбоновой кислоты перемешивают в присутствии 1,8 г /2 эквивалента/ трет. бутаноата калия в 50 мл ДМФ при 80^oС в течение 15 минут. Добавляют затем 1,72 г N-[4-метансульфонилокси-3-(3,4-дихлорфенил)бутил] -N-метилбензамид, полученный в условиях примера 1, стадия е/, и нагревают реакционную смесь при 80^oС в течение четырех часов. Концентрируют смесь под вакуумом, поглощают остаток водой, добавляют буфер с pH=7, отделяют водную фазу, обрабатывают смолистый остаток этилацетатом и промывают последовательно буферным раствором с pH=7, водой и насыщенным раствором NaCl, декантируют органическую фазу, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Получают 1,8 г масла, которое очищают хроматографией на силикагеле; элюант: СH₂Cl₂/CH₃OH (80/20 об. ).

Концентрирование фракций чистого продукта приводит к 1 г маслообразного целевого продукта, который переводят в хлоргидрат путем введения эфирного раствора, насыщенного газообразной хлорводородной кислотой.

m=0,9 г, т.пл.131^oС.

Ниже приведены результаты биологических и фармакологических испытаний новых соединений.

1. Фармакологические исследования "ин витро"
А. Сродство продуктов к рецепторам нейрокининов различных мембранных препаратов.

Сродство продуктов с рецепторами нейрокининов было установлено путем следующих измерений:
ингибирование связи вещества Р к его рецептору на мембранах коры головного мозга крысы при использовании ¹²⁵I-вещество Р в качестве лиганда по методу Кашери и пр. J.Biol.Chem. 258, 5158 5164 (1983) и по методу Паяна и др. J. Immunol. 133, 3260 3265 (1984).

ингибирование связи нейрокинина А к его рецептору на мембранах двенадцатиперстной кишки крысы при использовании ¹²⁵I-нейрохинин-А в качестве лиганда по методу Берг стрема и пр. Molecular Pharmacol. 32, 764 - 771 (1987).

ингибирование связи нейрокинина-В с его рецептором на мембранах корм головного мозга при использовании ¹²⁵I-эледоизин в качестве лиганда по методу Кашери и др. J.Biol.Chem. 260, 1501 1507 (1985).

Активность продуктов выражена в К_i (нМ), и вычислена с применением программного устройства ЕВDA (Ligand).

В таблице 11 величины К_i (нМ) представлены для различных исследованных продуктов. Табличные данные показывают, что продукты имеют сродство к рецепторам нейрокининов, в первую очередь к рецептору нейрокинина А и в меньшей мере к рецептору вещества Р и нейрокинина В.

Б. Антагонистическая активность продуктов к рецепторам нейрокининов различных изолированных органов.

Рецепторы нейрокининов, находящиеся в многочисленных препаратах, сгруппированы в три типа: NK₁, NK₂ и NK₃.

Антагонистическую активность продуктов оценивали по методике Реголи и др. Trends Pharmacol. Sci. 9, 290 295 (1988) и Pharmacology 38, 1 15 (1989), используя препараты и агонисты, приведенные в таблице 12.

Антагонистическую активность продуктов характеризовали величинами pA₂. Эти величины были рассчитаны по методу Ван Россума, Arch. Int. Pharmacodym. Trer. 143, 299 330 (1963).

В таблице 13 указаны величины pA₂ для различных испытанных продуктов. Результаты показывают, что эти продукты являются антагонистами нейрокининов, в первую очередь на уровне рецептора и NK₂ и в меньшей мере на уровне рецептора NK.

II. Фармакологические исследования "ин витро" на препаратах изолированных органов человеческого тела.

Кольцевидные полоски человеческих бронхов, мочевого пузыря и толстой кишки были подготовлены в виде препаратов с целью регистрации их изометрического напряжения в насыщенном кислородом растворе Кребса-Хензелайта при 37^oС. Сокращения вызывались антагонистом (бета Ala⁸)-NKA (4-1.0). Соединение N 72 вызывало сравнимый антагонизм при величине pA₂ между 9,2 и 9,5 в отношении различных изолированных человеческих органов.

III. Фармакологические исследования "ин виво"
В морских свинках (I) вызывали бронхоспазм с помощью вещества (NIe¹⁰)-NKA(4-10). Животные были анестезированы с помощью уретана (1,75 мг/кг веса тела), который вводили внутрибрюшинно, причем животные были предварительно обработаны атропином (0,5 мг/кг), дифенгидрамином (1 мг/кг) и индометацином (2 мг/кг) в виде внутривенных инъекций. Вещество (NIe¹⁰)-NKA(4-10) вводили внутривенно дозой 5 мкг/кг по истечении 5, 15, 30, 45 и 60 минут после введения соединения N 72, которое вводили либо внутривенно, либо через двенадцатиперстную кишку увеличивающимися дозами. При контрольных экспериментах повторные инъекции (NIe¹⁰)-NKA(4-10) вызывали воспроизводимый бронхоспазм, который оценивали по методу Концетт-Реслера.

Исследования "ин виво"
Исследования "ин виво" фармакологической активности соединения N 72 проводили на модели бронхоспазма, вызванного агентом NKA в анестезированных морских свинках (1). Соединение N 72 вводили либо внутривенно, либо через 12-перстную кишку до инъекций вещества (NIe¹⁰)-NKA(4-10). В этих случаях соединение N 72 вызывали подавление бронхоспазма, вызванного инъекциями (NIe¹⁰)-NKA(4-10), причем степень подавления спазма зависела от дозы соединения N 72. Через час после введения расчетная средняя доза подавления (ID₅₀) была равна 37 мкг/кг (внутривенно) или 350 мкг/кг (через 12-перстную кишку). Само по себе соединение 72 не изменяло тонус покоя бронха при дозах до 200 мкг/кг (внутривенно) или 5 мг/кг (через 12-перстную кишку), демонстрируя отсутствие агонистической активности. Эти результаты говорят о том, что соединение 72 является антагонистом рецепторов NK₂ "ин виво" при введении внутривенно или через 12-перстную кишку.

Полученные результаты показывают следующее:
1. Предлагаемые соединения обнаруживают сродство с рецепторами нейрокининов, в частности, к рецептору NKA.

2. Предлагаемые соединения являются антагонистами эффекта нейрокининов, в особенности на уровне рецептора, который предпочтительно связывает нейрокинин А.

3. Предлагаемые соединения проявляют фармакологическую активность "ин виво" на модели патологий, зависимых от нейрокинина А.

4. Предлагаемые соединения являются антагонистами сокращений, вызываемых нейрокинином А в изолированных человеческих органах, и могут быть использованы в терапевтических целях.

Формула изобретения

1. Арилалкиламины общей формулы

где Y группа C_y N', где C_y фенил, незамещенный или замещенный гидроксилом, C₁ C₄-алкоксигруппой, C₃ - C₆-циклоалкил, пиримидил, либо группа

где Ar фенил, незамещенный или замещенный один или несколько раз одним из заместителей, выбранных из группы атом галогена, гидроксил, C₁ - C₄-алкокси, трифторметил, C₁ C₄-алкил, причем заместители могут быть одинаковыми или различными, пиридил или тиенил;
x 0 или 1;
X гидроксил, C₁ C₄-алкоксигруппа, гидроксиалкил, в котором алкил является остатком C₁ C₄, C₁ - C₄-ацилокси, карбокси, C₁ C₄-карбалокси, группа циано, аминоалкилен с C₁ C₃-алкиленом, группа -NH-CO-Alk, где Alk - C₁ C₄-алкил, группа Alk₁-NH-CO-Alk₂, где Alk₁ C₁ C₃-алкилен, а Alk₂ C₁ C₄-алкил, C₁ C₄-ацил; или X образует вместе с атомом углерода, с которым они связаны в гетероцикле, двойную связь;
m 2 или 3;
Ar' фенил, незамещенный или замещенный один или несколько раз галогеном, предпочтительно хлором, бензотиенил, нафтил, индолил или индолил, N-замещенный C₁ C₃-алкилом;
R водород, C₁ C₃-алкил;
Т -CO- или -CO-NH-;
Z М или ОМ, где М C₁ C₄-алкил, фенил, который может быть замещен один или несколько раз галогеном, С₁ C₄-алкилом или группой C₁ C₄-алкокси; нафтил, которой может быть замещен галогеном; фенилалкил, в котором алкильная часть означает остаток C₁ - C₃ и который может быть замещен в ароматическом ядре галогеном, C₁ C₄-алкилом или C₁ C₄-алкоксилом; тиенил, фурил, пирролил, тиадиазолил,
а также их соли с органическими или минеральными кислотами.

2. Соединение по п. 1, в котором Ar' 3,4-дихлорфенильная группа, или одна из его солей с минеральной или органической кислотой.

3. Соединение по пп. 1 и 2, в котором X гидроксил, ацетилоксигруппа или группа

где Alk C₁ C₄-алкил,
или одна из его солей с минеральной или органической кислотой.

4. Соединение по пп. 1 3, в котором R метил, или одна из его солей с минеральной или органической кислотой.

5. Соединение по пп. 1 4, в котором T группа -CO-, или одна из его солей с минеральной или органической кислотой.

6. Соединение по пп. 1 5, в котором T группа -CO- и Z тиенил, или одна из его солей с минеральной или органической кислотой.

7. Соединение по пп. 1 6, в котором Z фенил, возможно замещенный двумя галогенами, такими как хлор, или одна из его солей с минеральной или органической кислотой.

8. Соединение по пп. 1 7, представляющее собой N-метил-N-[4-(4-фенил-4-ацетиламинопиперидинил-1)-2-(3,4-дихлорфенил) бутил]-бензамид в форме рацемата или одну из его солей с органической или минеральной кислотой.

9. Соединение по пп. 1 7, представляющее собой (-)-N-метил-N-[4-(4-фенил-4-ацетиламинопиперидинил-1)-2- (3,4-дихлорфенил)бутил] бензамид или его соль с минеральной или органической кислотой.

10. Соединение по пп. 1 7, представляющее собой (+)-N- метил-N-[4-(4-фенил-4-ацетиламинопиперидинил-1)-2-(3,4-дихлорфенил) бутил]бензамид или его соль с минеральной или органической кислотой.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью к рецепторам нейрокинина A, содержащая активное начало и фармацевтически приемлемые добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит один из арилалкиламинов общей формулы I

где Y либо группа C_y-N^', где C_y фенил, незамещенный или замещенный гидроксилом, C₁-C₄-алкоксигруппой, C₃ - C₆-циклоалкил, пиримидил, или группа

где Ar фенил, незамещенный или замещенный один или несколько раз одним из заместителей, выбранных из группы: атом галогена, гидроксил, C₁ - C₄-алкокси, трифторметил, C₁ C₄-алкил, причем заместители могут быть одинаковыми или различными, пиридил или тиенил;
x 0 или 1;
X гидроксил, C₁ C₄-алкокси, гидроксиалкил, в котором алкил является остатком C₁ C₄, C₁ C₄-ацилокси, карбокси, C₁ C₄-карбалкокси, цианогруппа, аминоалкилен с C₁ C₃-алкиленом, группа -NH-CO-Alk, где Alk C₁ - C₄-алкил, группа Alk₁-NH-CO-Alk₂, где Alk₁ C₁ C₃-алкилен, Alk₂ C₁ C₄-алкил, C₁ - C₄-ацил, или X образует вместе с атомом углерода, с которым они связаны в гетероцикле, двойную связь;
m 2 или 3;
Ar' фенил, незамещенный или замещенный один или несколько раз галогеном, предпочтительно хлором, бензотиенил, нафтил, индолил или индолил, N-замещенный C₁ C₃-алкилом;
R водород, С₁ C₃-алкил;
T -CO- или -CO-NH-;
Z M или OM, где M C₁ C₄-алкил; фенил, который может быть замещен один или несколько раз галогеном, C₁ C₄-алкилом или C₁ C₄-алкоксилом; нафтил, который может быть замещен галогеном, фенилалкил, в котором алкильная часть означает остаток C₁ C₃ и который может быть замещен на ароматическом ядре галогеном, C₁ - C₄-алкилом или С₁ C₄-алкоксилом; тиенил, фурил, пирролил, тиадиазолил,
а также их соли с минеральной или органической кислотой, в количестве 0,25 250 мг единичной дозы.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14

PD4A - Изменение наименования обладателя патента Российской Федерации на изобретение

Номер и год публикации бюллетеня: 9-2002

(73) Новое наименование патентообладателя:
САНОФИ-СИНТЕЛЯБО (FR)

Извещение опубликовано: 27.03.2002