Способ стереоселективного получения асимметрично алкилированных производных оксиндола

 

Использование: для синтеза (+)-физостигмина и (-) -физостигмина. Сущность изобретения: Продукты: производные оксиндола формулы I, где R₁ -CH₃, C₂H₅, C₆H₅, C₆H₅-CH₂, R-CN, CH₂NH₂. Реагент 1: рацемическая смесь оксиндола формулы П, где R имеет указанные значения. Реагент П: галогенированный ацетонитрил. Условия: Процесс ведут в двухфазной системе, содержащей депротонирующий агент - гидроокись щелочного металла в водной фазе, и ароматический углеводородный или галогенированный ароматический растворитель, исходный оксиндол формулы П и каталитическое количество катализатора межфазного переноса - производного N-бензилцинхониния или N-бензилхинидиния при 5-30 ^oС. Полученную смесь энантимеров формулы I, где R-CN, содержащую 68-90% избытка одного энантиомера по отношению к другому, можно подвергнуть каталитическому восстановлению в присутствии газообразного Н₂. Полученную смесь энантиомеров первичных аминов разделяют в среде органического растворителя обработкой дибензоил-D-винной кислоты, или дитолуоил -D-винной кислотой, выделением полученного осадка соли и переводом ее в свободное основание обработкой основанием. 11 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.

Структура формулы I и П

Изобретение относится к способу селективного синтеза стереоизомеров. В частности, оно относится к способу стереоселективного синтеза энантиомеров нитрилов и первичных аминов, которые могут использоваться при синтезе (+)-физогистамин и (-)- физостигмина.

Холинергическая нейтрональная система обнаруживается в центральной нервной системе (CNS), в вегетативной нервной системе и в опорно-двигательной системе. Ацетилхолин (АCh) является нейротрансмиттером во всех ганглиях, нервно-мышечных соединениях и постганглиозных синапсах холинергической нервной системы. Обычно ацетилхолин является возбуждающим нейротрансмиттером, который связывается с холиномиметическими и мускариническими рецепторами.

Ацетилхолинэстераза (AChe) является ферментом, гидролизующим и тем самым дезактивирующим ACh после его связывания с рецептором. Этот фермент присутствует во всех периферийных и центральных местах связи и в некоторых клетках тела.

В некоторых случаях представляется целесообразным стимулировать ацетилхолиновые рецепторы. По одному из способов для этой цели предлагается использовать непрямые вещества, обладающие сродством к рецептору, например, антихолинэстеразовые препараты, которые ингибируют гидролиз ACh ацетилхолинэстеразой. При блокировании такими препаратами AChe и ингибировании распада выделяющегося в свободном виде ACh возрастает содержание нейротрансмиттера и увеличивается биологический отклик. Было установлено, что эффективным антихинолинэстеразевым препаратом является, в частности алкалоид физостигмин, который может быть выделен из бобов Calabar. Физостигмин обладает высоким сродством к AChе и способен ингибировать ее в течение длительного времени.

Считается, что дегенерация холинергических путей в CNS и являющееся следствием этого появление явных отклонений в нервной системе может быть главной причиной старческого слабоумия типа болезни Альцгеймера. Эта болезнь приводит к прогрессирующему регрессу памяти и снижению способностей к усвоению нового. Поскольку средний возраст населения возрастает, то возрастает и количество заболеваний болезнью Альцгеймера, и это требует пристального внимания.

Было предложено использовать для лечения болезни Альцгеймера вещества, обладающие сродством к рецептору, такие как антихолинэстеразовые препараты. Однако лечение такими препаратами не принесло достаточно удовлетворительных результатов. Таким образом, существует потребность в создании новых лекарственных форм для лечения этой болезни.

В настоящее время изучается возможность лечения болезни Альцгеймера энантиомерами физостигмина и фармацевтически активных физостигминоподобных соединений, например, соединений, описанных в патенте США 4791107. Для того чтобы удовлетворить потребность в соединениях, обладающих максимальной фармацевтической активностью, необходимо иметь способ стереоселективного синтеза энантиомеров. В частности, существенный интерес представляет энантиомер (-)-физостигмин, и хотя известны способы получения физостигмина и физостигминоподобных соединений, существует потребность в стереоселективном способе получения его S- или (-)-форм.

Было установлено, что 1,3-диметил-5-метоксиоксиндолилэтиламин, называемый также 3-(2-аминоэтил)-1,3-дигидро-1,3-диметил-5-метокси-2Н-индол-2-оном, является важным полупродуктом при осуществлении недавно разработанного синтеза (-)-физостигмина. При получении этого амина обычными способами, как правило, образуется рацемическая смесь. Разделение этой рацемической смеси на R- и S-формы создает возможность синтезировать (+)- и (-)-физостигмины.

Стереоселективный синтез аминов и их предшественников может давать определенные преимущества. Такой способ мог бы позволить реже прибегать или вообще отказаться от необходимости разделения смеси энантиомеров. В то время как стереоселективные процессы, катализируемые ферментами, обладают высокой степенью селективности в отношении образования энантиомеров, селективность неферментативных процессов может меняться в широких пределах. Поэтому результаты, получаемые при осуществлении способов, основанных на химических синтезах, обычно не поддаются прогнозированию и трудно получить хорошие результаты при стереоселективных синтезах.

Таким образом, существует необходимость в создании химических способов получения энантиомеров физостигмина и физостигминоподобных соединений. Кроме того, существует также потребность в создании способов асимметрического синтеза полупродуктов, необходимых для осуществления вышеуказанных способов. Такие способы должны обеспечивать возможность получения этих полупродуктов с высокой степенью оптической чистоты. Кроме того, они должны быть легко осуществимы и при проведении их должны использоваться легко доступные реагенты.

Решением вышеуказанных задач в соответствии с настоящим изобретением является создание способа стереоселективного синтеза оксиндола, включающего взаимодействие рацемического оксиндола формулы в которой R выбрано из группы, состоящей из метила, этила и бензила, с по меньшей мере одним эквивалентом галогенированного ацетонитрила, выбранного из группы, состоящей из хлорацетонитрила, бромацетонитрила и иодацетонитрила. Реакцию проводят в двухфазной реакционной смеси, состоящей из водной фазы, включающей сильное неорганическое основание в качестве депротонирующего агента, и фазы растворителя, включающей органический растворитель оксиндола. Указанная двухфазная реакционная смесь включает каталитическое количество замещенного N-бензилцинхониниевого или хинидиниевого соединения формулы или замещенного N-бензилцинхониниевого или -хинидиниевого соединения формулы в которых R_I означает винил или этил; R₂ атом водорода или метокси-группу; Х атом хлора или брома;
Y независимо могут быть выбраны из группы, состоящей из атомов водорода, хлора, брома, фтора, трифторметила и нитрила, а n равно 1 4 или 5.

5-алкокси-2,3-дигидро-1,3-диметил-2-оксо-1Н-индол-3-ацетонитрилы, образующиеся при осуществлении способа в соответствии с настоящим изобретением, могут быть далее восстановлены до соответствующих аминов, которые могут использоваться при синтезе стереоформ физостигмина и физостигминоподобных соединений. В частности, S-форма 1,3-диметил-5-метоксиоксииндолэтиламина может использоваться для получения (-)-физостигмина.

Проиллюстрировать настоящее изобретение можно на примере реакционной схемы асимметрического синтеза алкилированных оксиндодов 2а и 2В и перевода этих соединений в первичные амины 3а и 3в. Эти первичные амины могут использоваться в качестве полупродуктов при синтезе энантиомеров физостигмина и физостигминоподобных соединений, обладающих фармацевтической активностью.

Асимметрический синтез в соответствии с настоящим изобретением включает перевод нехирального соединения в хиральный продукт с помощью хирального реагента. Прохиральная функция играет роль предшественника хирального продукта, образующегося в процессе реакции. В дальнейшем при описании настоящего изобретения используются следующие терминология и условные обозначения.

Под выражением "асимметрический синтез" имеется в виду синтез, в результате которого в ходе химической реакции в молекулу вместо обычного вводится асимметрический атом. Так, например, в соответствии с настоящим изобретением асимметрическим синтезом является реакция, в результате которой нехиральное звено молекулы исходного соединения с помощью хирального реагента переводится в хиральное звено таким образом, что в конечном счете стереоизмерные продукты образуются в неэквивалентных количества.

Под выражением "энантиоселективный синтез" имеется в виду синтез, в результате которого энантиомер данной структуры образуется в значительно большем количестве по сравнению с другим возможным энантиомером. При осуществлении энантиоселективного синтеза по способу в соответствии с настоящим изобретением целевой энантиомер обычно образуется в количестве примерно от 70 до 90, как правило, обычно примерно от 85 до 88% от общего количества энантиомеров, являющихся продуктами синтеза.

Использующиеся в настоящем описании выражения "энантиомерная смесь" и "смесь энантиомеров" являются эквивалентными и означают рацемические модификации энантиомеров. Под этими выражениями имеются также в виду растворы, содержащие оба энантиомера, причем эти растворы имеют правое или левое оптическое вращение, наблюдаемое и измеряемое с помощью поляриметра.

Под использующимися в данном описании определениями "разделять" и "разделение" подразумевается полное или частичное разделение двух энантиомеров 5-алкоксизамещенных 1,3-диметилиндолилэтиламинов, называемых также 5-алкоксизамещенными 3-(2-аминоэтил)-1,3-дигидро-1,3-диметил-2Н-индол-2-онами. Более подробно о таком разделении будет сказано ниже. Этими двумя понятиями охватывается также такой случай разделения, когда при проведении процесса получается только один из двух энантиомеров в чистом состоянии. Под этими выражениями, кроме того, имеются в в виду некоторые случаи разделения, когда ни один из энантиомеров не получается в чистом состоянии, т.е. совершенно не содержит примеси второго энантиомера. Разделение энантиомеров может быть количественным, но необязательно.

Сплошные клинообразные линии в приведенных в описании формулах означают, что заместители расположены выше средней плоскости кольцевой системы. Прерывистые клинообразные линии 0 означают, что заместители располагаются ниже средней плоскости кольцевой системы. Так, например, в формуле одного из первичных аминов, получаемых по способу в соответствии с настоящим изобретением, метильная группа в 3-положении находится выше средней плоскости оксиндолового кольца, тогда как аминоэтильная группа находится ниже средней плоскости этого кольца. Таким образом, метильная и аминоэтильная группы находятся по разные стороны относительно средней плоскости, т.е. находятся в трансположении друг по отношению к другу.

Стереоселективный синтез в соответствии с настоящим изобретением может быть осуществлен по изображенной на чертеже реакционной схеме. По этой схеме оксиндол 1 может быть подвергнут алкилированию галогенированным ацетонитрилом в присутствии хирального катализатора с образованием в результате энантиомерной смеси, состоящей из алкилированных оксиндолов 2а и 2в, называемых (R)- и (S)-5-алкокси-2,3-дигидро-1,3-диметил-2-оксо-1Н- индол-3-ацетонитрилами. Совершенно неожиданно было обнаружено, что один из этих алкилированных оксиндолов находится в продукте реакции в преобладающем количестве. Кроме того (и это тоже оказалось неожиданным), алкилированные оксиндолы 2а и 2в образуются с довольно высоким выходом.

Сырая энантиомерная смесь, включающая алкилированные оксиндолы 2а и 2в, может быть подвергнута гидрированию в присутствии катализатора с образованием в результате смеси первичных аминов 3а и 3в, называемых (R) и (S)-5-алкокси-3-(2-аминоэтил)-1,3-дигидро-1,3-диметил-2Н-индол-2-онами. Первичный амин 3а, у которого R означает метил, является важным полупродуктом при получении (-)-физостигмина.

Для получения физостигмина и физостигминоподобных соединений с высоким выходом и высокой степенью оптической чистоты используемый для его получения первичный амин должен находиться в виде оптического изомера возможно более высокой степени оптической чистоты. Этого можно добиться путем селективного осаждения энантиомера 3а или 3в хиральной винной кислотой с образованием в результате ее соли 4а или 4в. Ниже приводится более подробное описание одного из способов получения энантиомерной смеси 3а и 3в.

Асимметрический синтез в соответствии с настоящим изобретением осуществляется путем стереоселективного алкилирования оксиндола формулы

в которой заместитель R выбран из группы, состоящей из метила (соединение (1а)), этила (соединение (1в)) и бензила (соединение (1с)). Оксиндол 1 представляет собой рацемическую смесь. При осуществлении способа в соответствии с настоящим изобретением оксиндол 1 используется в виде рацемической смеси, которая может быть получена с помощью методов, описанных Julian и др. в J.Chem. Soc. 563-566 и 755-757 (1935), а также в патенте США 4791107.

Оксиндол 1 может быть селективно переведен в энантиомерную смесь, включающую алкилированные оксиндолы 2а и 2в, в присутствии хирального межфазного катализатора. Примеры подходящих катализаторов являются производные N-бензилцинхониния или хинидиния, или галоидов N-бензилцинхонидиния или -хининия. Реакция отличается высокой энантиоселективностью.

Более конкретно стереоселективная конверсия оксиндола 1 в энантиомерную смесь, включающую алкилированные оксиндолы 2а и 2в, может быть осуществлена путем перемешивания рацемической смеси оксиндола 1 и хирального катализатора в двухфазной системе, включающей сильное неорганическое основание и органический растворитель, в атмосфере инертного газа до завершения реакции. Протекание реакции можно контролировать путем анализа реакционной смеси на образующиеся алкированные оксиндолы 2а и 2в с помощью газожидкостной хроматографии. Преобладание в получаемом продукте того или иного из энантиомеров 2а или 2в зависит от природы используемого хирального катализатора.

В качестве хирального катализатора для селективной конверсии оксиндола 1 в алкилированный оксиндол 2а или 2в используют замещенный N-бензилцинхониний или N-бензил хинидиний формулы

или замещенный N-бензилцинхонидиний или N-бензилхининий формулы

в которых R₁ означает винил или этил;
R₂ атом водорода или метокси-группу;
Х атом хлора или брома;
Y независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из атомов водорода, хлора, брома, фтора, трифторметильных и нитрильных групп, а
n равно 1 4 или 5.

Замещенные N-бензилцинхониниевые и N-бензилхинидиниевые соединения имеют формулу (I), в которой R₂ означает соответственно атом водорода или метокси-группу. Замещенные N-бензилцинхонидиниевые и N-бензилхининиевые соединения имеют формулу (П), в которой R₂ означает соответственно атом водорода или метоксигруппу. Предпочтительными являются катализаторы, у которых Y означает 3,4-дихлор- или 4-трифторметил. Такие катализаторы могут быть получены с помощью способов, описанных в J.Org.Chem. 1987, 52, 4745-4752. Они выпускаются в промышленном масштабе фирмами Fluka Chemical Co. Hanppauge, N.Y. 11788 и Chemical Dynamics of South Plainfield, N.J.

Замещенные N-бензилцинхониниевые и N-бензилхинидиниевые и замещенные N-бензилцинхонидиниевые и N-бензилхининиевые соединения при использовании их в асимметрическом синтезе в соответствии с настоящим изобретением берутся в количестве, достаточном для катализирования реакции оксиндола с галогенированным ацетонитрилом с образованием одного из энантиомеров алкилированных оксиндолов в преобладающем количестве по сравнению с другим энантиомером. Так, например, указанный катализатор может использоваться в количестве примерно от 5 до 50 мол. в расчете на исходный оксиндол 1. По предпочтительному варианту осуществления изобретения использующиеся в качестве катализатора соединения берутся в количестве примерно от 10 до 15 мол. в расчете на исходный оксиндол 1.

При использовании в качестве катализатора замещенных N-бензилцинхониниевых и N-бензилхинидиниевых соединений в преобладающем количестве образуется алкилированный оксиндол 2а, тогда как при использовании в каталитически эффективных количествах замещенных N-бензилцинхонидиниевых и N-бензилхининиевых соединений в большем количестве образуется алкилированный оксиндол 2в. Следует отметить, что асимметрический синтез в соответствии с настоящим изобретением можно также проводить в присутствии поверхностно-активного вещества, например тритона Х-400 (см. патенты США 4578509 и 4605761).

Алкилирование оксиндола протекает, по-видимому, по обычному механизму. Поэтому можно было бы ожидать, что в результате реакции будет образовываться рацемическая смесь алкилированных оксиндолов. Совершенно неожиданно однако было обнаружено, что реакции алкилирования протекает стереоселективно и что один из энантиомеров алкилированных оксиндолов в зависимости от природы используемого катализатора может быть получен в преобладающем количестве. Более того, образующийся в преобладающем количестве энантиомер получается с высоким химическим выходом, который составляет по меньшей мере примерно 60, обычно примерно от 65 до 85% в расчете на исходный оксиндол 1.

Стереоселективный синтез в соответствии с настоящим изобретением осуществляют в двухфазной реакционной смеси, включающей фазу органического растворителя, содержащую рацемическую смесь оксиндола 1 и катализатор, и водную фазу, содержащую сильное неорганическое основание. Оксиндол 1 и катализатор находятся в растворенном состоянии в ароматическом углеводороде. В качестве растворителя можно использовать также галогенированные ароматические и галогенированные алифатические углеводороды. Типичными растворителями, которые можно использовать при осуществлении предлагаемого способа, являются бензол, толуол, ксилол, хлорбензол и метиленхлорид. Можно использовать в качестве растворителя и смеси гексана и циклогексана. Было установлено, что достаточно высокие выходы достигаются при использовании технических растворителей. Предпочтительным растворителем является толуол, поскольку реакционные смеси, содержащие этот растворитель, как видно из приведенных ниже примеров, оказываются наиболее селективными в отношении алкилированного оксиндола 2а или 2в. При использовании других растворителей условия, при которых достигается оптимальная селективность, могут быть определены с помощью минимального количества опытов.

Водная фаза реакционной смеси содержит сильное неорганическое основание, такое как гидроксид калия, натрия или лития. Было установлено, что достаточно хорошие результаты достигаются при использовании технических оснований. Предпочтительным основанием благодаря своей низкой стоимости, доступности и эффективности является гидроксид натрия.

Неорганическое основание берется в количестве, достаточном для катализирования реакции. Основание играет роль депротонирующего агента. Было установлено, что концентрация основания в водной фазе оказывает влияние на селективность процесса. Как правило, концентрация основания в водной фазе находится в пределах примерно от 25 до 50 мас. При уменьшении концентрация основания уменьшается селективность в отношении одного из образующихся алкилированных оксиндолов.

Для того, чтобы сохранялась двухфазная реакционная смесь, необходимо, чтобы водная фаза, содержащая неорганическое основание, обладала минимальной растворимостью в фазе органического растворителя, содержащего рацемический оксиндол 1 и катализатор. Объемное соотношение между органической фазой реакционной смеси и водной фазой, как правило, находится в пределах от примерно 3:1 до примерно 10:1. Было установлено, что прекрасные результаты достигаются при объемном соотношении между реакционной смесью, содержащей органическую фазу, и водной фазой, равном примерно 5:1.

Соотношение между органическим растворителем и оксиндолом 1 в реакционной смеси обычно находится в пределах от примерно 20:1 до примерно 80:1, предпочтительно от примерно 30:1 до примерно 45:1. Наиболее предпочтительно оно равно примерно 40:1. Эти соотношения представляют собой отношение объема фазы органического растворителя к весу оксиндола 1.

Алкилирующим агентом, использующимся для алкилирования рацемической смеси оксиндола 1, может быть галогенированный ацетонитрил, выбранный из группы, состоящей из хлорацетонитрила, бромацетонитрила и иодацетонитрила. Предпочтительным алкилирующим агентом является хлорацетонитрил, поскольку при использовании его достигается наибольшая селективность в отношении образующихся алкилированных оксиндолов 2а и 2в. Вполне удовлетворительные результаты достигаются при использовании технического алкилирующего агента.

Галогенированный ацетонитрил берется в количестве как минимум примерно одного эквивалента, предпочтительно от примерно 1,1 до примерно 1,5 эквивалента в расчете на рацемическую смесь оксиндола 1. С увеличением количества алкилирующего агента по отношению к оксиндолу, как правило, возрастает выход, однако использование большого его избытка не дает ощутимого преимущества.

Стереоселективный синтез в соответствии с настоящим изобретением обычно проводят при температуре примерно от 5 до 30^oС. При более низких температурах обычно возрастает селективность в отношении образующегося алкилированного оксиндола 2а или 2в. Однако при этом следует учитывать возможность выделения при низких температурах неорганического основания из водного раствора и нужно не допускать этого. Предпочтительно проводить синтез при температуре примерно от 15 до 25, предпочтительно при примерно 20^oС.

Стереоселективный синтез алкилированного оксиндола 2а или 2в является экзотермический реакцией. Для поддержания заданной температуры реакции реакционную смесь необходимо охлаждать с помощью внутренних или внешних средств. Охлаждение может быть сведено к минимуму или без него можно вообще обойтись, если галогенированный ацетонитрил добавлять к двухфазной реакционной смеси постепенно.

Для предотвращения влияния кислорода на ход реакции желательно над двухфазной реакционной смесью, в которой протекает асимметрический синтез, создать защитную атмосферу из инертного газа. Примерами подходящего инертного газа являются азот, аргон и гелий. Предпочтительным с экономической точки зрения защитным газом является азот.

Стереоселективный синтез в соответствии с настоящим изобретением можно проводить при атмосферном давлении. Следует избегать проводить процесс при пониженном давлении.

Было установлено, что реакция алкилирования рацемической смеси оксиндола 1 протекает с очень высокой скоростью. При постепенном добавлении алкилирующего агента к двухфазной реакционной смеси реакция обычно заканчивается через примерно 1-2 ч. Можно проводить реакцию и за более короткий промежуток времени. Однако при этом необходимо охлаждать реакционную смесь. Точно также можно проводить реакцию и в течение более продолжительного времени, что однако явно нерационально. Так или иначе, реакцию алкилирования проводят практически до конца, для чего протекание ее контролируют с помощью газовой хроматографии или других методов анализа. Для повышения селективности реакции в отношении образующихся алкилированных оксиндолов 2а или 2в необходимо перемешивать реакционную смесь.

Двухфазная реакционная смесь может быть приготовлена следующим образом. Можно растворить рацемическую смесь оксиндола 1 в органическом растворителе и добавить катализатор к полученному раствору. После этого к органическому раствору добавляют водный раствор неорганического основания и перемешивают смесь в течение времени, достаточного для образования двухфазной реакционной смеси. Было установлено, что для образования двухфазной реакционной смеси достаточным является умеренное перемешивание в течение примерно 10 мин. После этого к приготовленной двухфазной реакционной смеси можно добавлять галогенированный ацетонитрил, использующийся в качестве алкилирующего агента. Медленное добавление алкилирующего агента повышает селективность в отношении образующегося в преобладающем количестве алкилированного оксиндола 2а или 2в.

Оптическая чистота энантиомеров, образующихся при осуществлении способа в соответствии с настоящим изобретением, может быть выражена в виде избытка целевого энантиомера в продукте реакции в процентах по отношению к суммарному количеству энантиомеров в исходном растворе. Количество целевого энантиомера удобно выражать в процентах избытка энантиомера, сокращенно "%ее". Эта величина может быть рассчитана по следующей формуле:

в которой [A] означает концентрацию одного, а [B] концентрацию второго энантиомера.

В полностью разделенном материале избыток энантиомера равен весу полученного материала, т.е.ее, а следовательно и оптическая чистота равны 100% Концентрация каждого из энантиомеров выражается, естественно, в одинаковых единицах. Она может быть выражена как в массовых, так и в молярных единицах, поскольку оба энантиомера имеют одинаковый молекулярный вес.

Был испытан ряд замещенных N-бензилинхониниевых солей в отношении селективности конверсии оксиндола 1 в алкилированный оксиндол 2а. Все реакции проводили путем перемешивания смеси оксиндола 1 (2,5 ммоль) и соответствующего катализатора (0,25 ммоль) в двухфазной системе, состоящей из 8 мл 50% -ного раствора NaOH и 20 мл толуола, в атмосфере азота в течение 10 мин. Раствор хлорацетонитрила (2,75 ммоль) в 20 мл толуола добавляли с помощью распылительного насоса в течение одного часа. После окончания добавления для определения степени конверсии реакционную смесь анализировали с помощью газожидкостной хроматографии. Энантиомерный избыток алкилированного оксиндола 2а определяли с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии на колонке Chiralcel OD или Chiralcel oj (Daicel Chemical Industries Ltd.), а также с помощью ЯМР-спектроскопии с использованием трис [3-(гектафторпропилоксиметилен)-d-камфорато] европия (III) в качестве обеспечивающего хиральный сдвиг реагента. Полученные результаты приведены в таблице.

Замещение в 3 и/или 4-положении бензильной части молекулы катализатора оттягивающими электроны группами, такими как Br, Cl или CF₃, приводит к существенному возрастаниюее алкилированного оксиндола 2а (примеры 7, 8, 9 и 12). Это, по-видимому, связано с более тесной ионной парой, образующейся в результате увеличения положительного характера N-атома цинхониниевого катализатора. То, что возрастаниеее, обусловленное оттягивающими электроны группами, объясняется главным образом не резонансным, а индукционным эффектом, вытекает из наблюдавшегося низкого значенияее при использовании в качестве катализатора бромида 4-цианобензилцинхониния (пример 10). Фторзамещенные катализаторы по непонятным пока причинам дают неожиданно низкое значениеее (примеры 3 и 6). Как и ожидалось, дигидроцинхониниевый катализатор ведет себя аналогично соответствующей цинхониниевой соли (примеры 9 и 15). Неожиданно низкий ее наблюдался при использовании в качестве катализатора бромида бензилхинидиния (пример 16),ее не увеличивался и при замещении бензильной группой оттягивающей электроны группой (пример 17). Небольшой противоионный эффект наблюдался в тех случаях, когда величинаее реакции была низкой (примеры 1 и 2). При довольной высокомее противоионный эффект отсутствовал.

Как правило, присутствующий в полученном в результате стереоселективного синтеза в соответствии с настоящим изобретением продукта в преобладающем количестве алкилированный оксиндол нельзя отделить от другого оксиндола. Поэтому сырую смесь, содержащую алкилированный оксиндол, используют в качестве исходного материала на следующей стадии, включающей перевод нитрильных групп алкилированных оксиндолов путем каталитического восстановления в присутствии газообразного водорода в соответствующие первичные амины. Эта стадия реакции может быть осуществлена обычными способами. Так, например, сырой продукт, полученный на стадии стереоселективного синтеза, может быть растворен в подходящем растворителе, например, метаноле, этаноле или 2-пропаноле. Полученный раствор может быть затем подвергнут гидрированию в присутствии каталитического количества металлического катализатора, например Pt O₂ или платины на угле, в среде водного или спиртового концентрированного раствора HCl с образованием в результате смеси, включающей первичные амины 3а и 3в. Катализатор обычно берется в количестве примерно от 5 до 50 мас. Реакцию проводят при температуре примерно от 15 до 30^oС, в течение примерно от 1 до 2 ч, до практически полного ее завершения. Вместо HCl можно использовать и другие кислоты, такие как серную, фосфорную и бромистоводородную. Первичные амины образуются примерно в таком же соотношении, в каком и оксиндолы в начале каталитического восстановления их нитрильных групп. ее первичных аминов 3а и 3в в энантиомерной смеси, образующейся в результате реакции восстановления, может быть увеличен за счет разделения, осуществляемого с помощью оптически активного производного винной кислоты. Различная растворимость диастереомерных солей позволяет выделять преимущественно одну из них. В частности, раствор реакционной смеси, содержащей оба энантиомера первичного амина, подвергают взаимодействию с оптически активным производным винной кислоты с образованием соли, которая легко выпадает в осадок. Оптически чистый энантиомер может быть выделен из этого осадка путем обработки его минеральным основанием.

В частности, энантиомеры первичных аминов могут быть разделены с помощью хиральной кислоты, выбранной из группы, состоящей из дибензоил-D-винной, дибензоил-L-винной, дитолуоил-D-винной или дитолуоил-L-винной кислот. Предпочтительно хиральной кислотой является дибензоил-D-винная кислота, поскольку S-энантомер 1,3-диметил-5-метоксиоксиндолилэтиламина может быть селективно осажден ею из энантиомерной смеси с довольно высокой степенью оптической чистоты. Предпочтительно, чтобы используемая хиральная кислота имела высокую степень оптической чистоты. D-форма хиральной кислоты может использоваться для преимущественного осаждения энантиомера 3а, тогда как для преимущественного осаждения энантиомера 3в можно использовать L-форму.

Хиральная кислота, используемая в процессе обогащения, обычно берется в количестве примерно от 0,5 до 1 эквивалента, предпочтительно примерно от 0,6 до 0,9 эквивалента на эквивалент первичного амина. Было установлено, что количество хиральной кислоты, использующейся в качестве разделяющего агента, может оказывать влияние на то, какой именно энантиомер первичного амина будет осаждаться в преобладающем количестве. Так например, если рацемический амин 3а и 3в обрабатывать одним или несколькими эквивалентами дибензоил-D-винной кислоты в соответствующем растворителе, таком как ацетонитрил, то преимущественно будет осаждаться диастереомерная соль, соответствующая R-энантиомеру 3в. Если же дибензиол-D-винную кислоту брать в количестве, меньшем одного эквивалента, то преимущественно будет осаждаться диастереомерная соль, соответствующая S-энантиомеру 3а. По предпочтительному варианту осуществления процесса обогащения по способу в соответствии с настоящим изобретением из рацемической смеси 3а и 3в осаждают энантиомер 3а с помощью дибензиол-D-винной кислоты, которую берут в количестве примерно от 0,6 до 0,9 эквивалента в расчете на один эквивалент первичного амина.

Процесс обогащения проводят в растворе, включающем энантиомеры и хиральную кислоту. Для получения раствора используют органический растворитель, в котором растворяются энатиомеры и хиральная кислота, но в котором одна из винных солей энантиомеров обладает меньшей растворимостью и поэтому именно она будет в первую очередь выпадать в осадок. В качестве растворителя обычно используют жидкие органические соединения, такие как циклические или ациклические замещенные углеводороды. Можно использовать для этой цели простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран. Примерами подходящих галогенированных растворителей являются метиленхлорид и хлороформ. Органическими соединениями могут быть также ароматические соединения, такие как толуол и ксилол. Можно использовать в качестве растворителя и нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил. Предпочтительным растворителем является ацетонитрил.

Соотношение между объемом растворителя и количеством энантиомеров в разделяемой смеси может варьироваться в довольно широких пределах. Обычно оно находится в интервале от примерно 5:1 до примерно 15:1 и выражено в виде отношения объема растворителя к весу энантиомеров. Предпочтительно, если это соотношение находится в пределах от примерно 8: 1 до примерно 12:1. По предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения отношение объема раствоpителя к весу энантиомеров равно примерно 10:1.

Раствор, содержащий энантиомеры, может быть получен путем растворения энантиомерной смеси в растворителе. Растворение обычно проводят при температуре примерно от 0 до 60^oС, как правило, однако при комнатной температуре, примерно от 18 до 22^oС. Аналогичным образом может быть получен и раствор хиральной кислоты, для растворения которой обычно используют тот же растворитель, что и для растворения энантиомерной смеси.

После добавления к раствору энантиомеров разделяющего агента полученный раствор выдерживают в условиях, при которых происходит образование осадка, включающего соль хиральной кислоты и селективно осаждаемого энантиомера. Выдерживание обычно осуществляют при температуре примерно от 0 до 30^oС. Использование температур, лежащих в нижнем конце указанного интервала, как правило, способствует образованию осадка и повышению выхода, поскольку образующиеся соли обычно менее растворимы в используемом растворителе при низких температурах. С другой стороны, использование температур, лежащих в верхнем конце указанного интервала, как правило, обеспечивает более высокую селективность, а именно: в этих условиях преимущественно идет образование соли одного из двух энантиомеров.

В результате разделения энантиомерной смеси первичных аминов по способу в соответствии с настоящим изобретением образуется осадок одного из энантиомеров в виде его соли винной кислоты. Полученная виннокислая соль может быть затем переведена в соответствующее свободное основание обычными способами. Виннокислая соль может быть, например, растворена в водном растворе, включающем нетоксичное неорганическое основание в количестве, достаточном для получения основной смеси. Примерами подходящих оснований являются гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия и карбонат калия. Образующийся амин экстрагируют из водного раствора органическим растворителем. В качестве органического растворителя для этих целей можно использовать метиленхлорид, этилацетат, диэтиловый эфир или толуол. Органическая фаза может быть отделена от водной. При выпаривании растворителя из органической фазы получается амин в виде свободного основания, который, как правило, можно использовать без дополнительной очистки. Перевод виннокислой соли в соответствующее свободное основание можно осуществлять при температуре окружающей среды.

Оптическая чистота первичного амина 3а или 3в, полученного в результате асимметрического синтеза в соответствии с настоящим изобретением и последующего разделения с помощью оптически активного производного винной кислоты, выраженная вее, как правило, составляет не менее примерно 70%ее. Оптическая чистота примерно от 70 до 80%ее может быть достигнута без дополнительной очистки с помощью перекристаллизации. Оптическая чистота полученного продукта может быть повышена до примерно 96-99%ее с помощью одной или двух стадий перекристаллизации. Оптимальная степень обогащения может быть достигнута при минимальном количестве опытов.

Стереоселективный синтез алкилированных оксиндолов 2а и 2в в соответствии с настоящим изобретением дает возможность существенно повысить химический выход целевого первичного амина 3а или 3в на стадии обогащения. Так, в частности, обогащение энантиомерной смеси алкилированных оксиндолов (являющееся результатом процесса в соответствии с настоящим изобретением), в которой один из алкилированных оксиндолов находится в преобладающем количестве и благодаря чему нужный энантиомер в исходной смеси находится в более высокой концентрации, приводит к более высокому химическому выходу целевого первичного амина, чем обогащение рацемической смеси алкилированных оксиндолов.

Концентрации энантиомеров в реакционной смеси, образующейся при осуществлении способа в соответствии с настоящим изобретением, могут быть определены (1) путем обработки первичного амина (-)-метилхлорформиатом и последующего анализа с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии соответствующих диастереомерных карбаматов или (2) путем обработки амина (+)-камфорсульфонилхлоридом и последующего анализа с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии соответствующего сульфонамида. Состав смеси энантиомеров определяется площадями пиков, соответствующих отдельным диастереомерам, на хроматограмме.

Абсолютная конфигурация того или иного энантиомера определяется путем перевода аминов в известные соединения, абсолютная конфигурация которых была определена ранее. Так, например, абсолютная конфигурация атома углерода первичного амина в 10-положении может быть определена путем перевода виннокислых солей аминов 3а или 3в в соответствующие оптические чистые первичные амины 3в или 3в нейтрализацией их разбавленным раствором NaOH. Полученный оптически чистый первичный амин может быть подвергнут восстановительной циклизации с высоким выходом, осуществляемой путем его кипячения в н-бутаноле с обратным холодильником в присутствии избытка металлического натрия. Из образующегося продукта путем взаимодействия его с (S) (-)-α-метилбензилизоцианатом может быть получено его производное. Оптическая чистота и абсолютная конфигурация полученного продукта могут быть определены с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии по методу, описанному Schonenberger и Brossi Helv. Cheim. Acta, 1486 (1986).

Хиральное межфазное алкилирование.

Пример 1. Использование в качестве катализатора бромистого N-[4-)трифторметил)бензил]цинхониния.

К раствору, содержащему 0,48 г (±)-5-метокси-1,3-диметилоксиндола в 20 мл толуола добавляли в атмосфере азота 0,13 г (10 мол.) бромистого N-[4-(трифторметил)бензил]цинхониния (4-CF₃-BC NB) и затем 8 мл 50%-ного раствора NaOH. После перемешивания смеси в течение 10 мин к ней в течение часа добавляли по каплям раствор 0,21 г хлорацетонритрила в 20 мл толуола. После окончания реакции к реакционной смеси добавляли 25 мл ледяной воды и фильтровали ее через тонкий слой броунмиллерита и промывали затем 10 мл толуола. Фильтрат переносили в делительную воронку и разделяли на два слоя. Толуольный экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток анализировали на колонке Daicel Chiralcel AD, используя в качестве элюента 10%-ную смесь изопропанола и гексана. Энантиомерный избыток соединения 2а, в котором R означал метил, составлял 72%
Пример 2. Использование в качестве катализатора хлористого N-[3,4-(дихлор)бензил]цинхониния.

Процесс проводили таким же образом, как это описано в примере 1, используя в качестве катализатора 0,12 г N-(3-4-(дихлор)бензил]цинхонинийхлорида (3,4-Cl₂-ВСNС). Энантиомерный избыток соединения 2а, в котором R означал метил, определенный путем анализа реакционной смеси с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии, составлял 78%
Пример 3. Использование в качестве катализатора бромистого N-[4-бромбензил]цинхониния.

Процесс проводили таким же образом, как это описано в пример 1, используя в качестве катализатора 0,14 г бромистого N-[4-бромбензил]цинхониния (4-Br-BCNB). Энантиомерный избыток соединения 2а, в котором R означал метил, определенный путем анализа реакционной смеси с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии, равнялся 68%
Пример 4. Использование в качестве катализатора бромистого N-[3-бромбензил]цинхониния.

Процесс проводили таким же образом, как это описано в примере 1, используя в качестве катализатора 0,14 г бромистого N-[3-бромбензил]цинхониния (3-Br-BCNB). Энантиомерный избыток соединения 2а, в котором R означал метил, определенный путем анализа с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии, равнялся 48%
Пример 5. Использование в качестве катализатора бромистого N-бензилхинидиния.

Процесс проводили таким же образом, как это описано в примере 1, используя в качестве катализатора 0,13 г бромистого N-бензилхинидиния (BQNC). Энантиомерный избыток соединения 2а, в котором R означал метил, определенный путем анализа с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии, равнялся 39%
Пример 6. Использование в качестве катализатора хлористого N-[3,4-дихлорбензил]хинидиния.

Процесс проводили таким же образом, как это описано в примере 1, используя в качестве катализатора 0,20 г хлористого N-[3,4-дихлорбензил]хинидиния (3,4-Cl₂BQNC). Энантиомерный избыток соединения 2а, в котором R означал метил, определенный путем анализа реакционной смеси с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии, составлял 77%
Пример 7. Использование в качестве катализатора бромистого N-[4-(трифторметил)бензил]дигидроцинхониния
Процесс проводили таким же образом, как это описано в примере 1, используя в качестве катализатора 0,13 г бромистого N-[4-(трифторметил)бензил]дигидроцинхониния (4-CF₃-H₂-BCNB). Определенный с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии энантомерный избыток соединения 2а, в котором R означает метил, равнялся 69%
Пример 8. Использование в качестве катализатора бромистого N-[4-хлорбензил]цинхониния
Процесс проводили таким же образом, как это описано в примере 1, используя в качестве катализатора 0,13 г бромистого N-[4-хлорбензил]цинхониния (4-Cl-BCNB). Энантиомерный избыток соединения 2а, в котором R означал метил, определенный путем анализа реакционной смеси с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии, равнялся 70%
Пример 9. Использование в качестве катализатора бромистого N-[3,4-(дихлор)бензил]цинхониния
Процесс проводили таким же образом, как это описано в примере 1, используя в качестве катализатора 0,12 г 3,4-Cl₂-BCNB. Энантиомерный избыток соединения 2а, в котором R означал метил, определенный путем анализа реакционной смеси с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии, равнялся 77%
Пример 10.

Стадия А: использование в качестве катализатора хлористoго N-[3,4-(дихлор)бензил]-цинхония.

К смеси, состоящей из 5,0 г (±)-5-метокси-1,3-диметилоксиндола и 1,92 г 3,4-Cl₂-BCNC (15 мол.) в 200 мл толуола, добавляли при достаточно интенсивной продувке ее N₂ 40 мл 50%-ного раствора NaOH. После перемешивания смеси в течение 10 мин к ней добавляли в течение часа раствор 2,17 г хлорацетонитрила в 20 мл толуола. После окончания реакции смесь охлаждали до 10 15^oС и добавляли к ней 160 мл ледяной воды. Реакционную смесь фильтровали через броунмиллерит и промывали 40 мл толуола. Объединенный фильтрат переносили в делительную воронку, где она разделялась на два слоя. Толуольный раствор подвергали экстракции 100 мл холодной 3 н HCl и 100 мл холодной H₂O. После выпаривания растворителя получали 5,02 г (83%) соединения 2а, в котором R означал метил, в виде коричневатой маслянистой жидкости. Энантиомерный избыток соединения 2а, определенный с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии, равнялся 73%
Стадия В: каталитическое восстановление нитрилов до первичных аминов.

Нитрил 2а, полученный на стадии (А), растворяли в 50 мл метанола и 7,25 мл концентрированной соляной кислоты. К приготовленному раствору добавляли 0,5 г PtO₂ и смесь подвергали гидрированию в течение 3 ч при давлении 3,164 кг/см². Катализатор удаляли путем фильтрования смеси через фильтровальную бумагу, которую промывали затем 15 мл метанола. Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в 100 мл ледяной воды. Из кислого водного раствора вначале проводили экстракцию 50 мл метиленхлорида, после чего его подщелачивали 5 мл 50%-ного раствора NaOH. Основной раствор трижды подвергали экстракции метиленхлоридом порциями по 50 мл. Объединенный органический экстракт высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении, получая в результате 4,70 г (92%) соответствующего амина (3а).

Стадия С: обогащение амина путем селективного осаждения хиральной винной кислотой.

Амин 3а, полученный на стадии В, растворяли в 25 мл ацетонитрила и быстро добавляли к полученному раствору в атмосфере азота раствор 6,42 г дибензоил-D-винной кислоты в 25 мл ацетонитрила. После перемешивания смеси в течение 30 мин выпадающий осадок отфильтровывали, получая в результате 10,38 г белого твердого вещества. Это вещество перекристаллизовывали из 60 мл 10% -ной водо-ацетонитрильной смеси, получая 7,86 г (47,4%) виннокислой соли амина. Температура плавления соли 136-137^o С. Оптическая чистота ее, определенная путем дериватизации (+)-камфорсульфонилхлоридом и последующего анализа с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии соответствующего сульфонамида, равнялась 99%
Пример 11. Использование в качестве катализатора бромистого N-[4-(трифторметил)бензил]цинхонидия.

При использовании этого катализатора образуется преимущественно изомер, являющийся полупродуктом для получения (+)-физостигмина.

К перемешиваемому раствору, содержащему 1,19 г 1,3-диметил-5-метоксиоксиндола и 0,83 г хлорацетонитрила в 50 мл толуола, и 10 мл 50%-ного раствора NaOH в атмосфере азота добавляли в один прием 0,53 г указанного катализатора. Через 30 мин смесь разделяли на два слоя. Толуольный раствор промывали водой и концентрировали при пониженном давлении, получая количественно целевой продукт. Энантиомерный избыток (ее) энантиомера 2в, равный 41% определяли следующим образом. Полученный нитрил восстанавливали до соответствующего амина таким же образом, как это описано на стадии В примера 10, после чего подвергали амин дериватизации (-)-ментилхлорформиатом и анализировали образующийся карбамат с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии на колонке Whatmann Partisil PXS 10/25, используя в качестве элюента 10%-ную смесь ацетонитрила и метиленхлорида (скорость элюирования 2 мл /мин; детектирование при 254 нм).

Пример 12. Использование в качестве катализатора бромистого N-[3-(трифторметил)бензил]цинхониния
Процесс проводили таким же образом, как это описано в примере 1, используя в качестве катализатора 0,13 г бромистого N-[3-(трифторметил)бензил]цинхониния (3-CF₃-BCNB) Энантиомерный избыток соединения 2а, определенный путем анализа реакционной смеси с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии, равнялся 68%
Пример 13. Использование в качестве катализатора N-[3,4-(дихлор)бензил] цинхонгинийхлорида и в качестве исходного материала (±)-5-этокси-1,3-диметилоксиндола.

К смеси 2,15 г (±-5-этокси-1,3-диметилоксиндола, называемого также 1,3-дигидро-1,3-диметил-5-этокси-2Н-индол-2-оном, и 0,77 г 3,4-Cl₂-BCNC (15 мол. ) в 80 мл толуола добавляли при достаточно интенсивной продувке ее азотом 16 мл 50%-ного раствора NaOH. После перемешивания смеси в течение 10 мин к ней в течение часа добавляли раствор 0,87 г хлорацетонитрила в 8 мл толуола. После окончания реакции к реакционной смеси добавляли 48 мл ледяной воды. Затем реакционную смесь фильтровали через слой броунмиллерита и промывали 20 мл толуола. Объединенный фильтрат переносили в делительную воронку и разделяли на два слоя. Толуольный раствор подвергали экстракции 20 мл 2 н HCl и дважды 20 мл H₂O. После выпаривания растворителя коричневатую маслянистую жидкость анализировали на колонке Daicel Chiralcel AD, используя в качестве элюента 10% -ную смесь изопропанол-гексана. Энантиомерный избыток соединения 2а, в котором R означал этил, составлял 71%
Пример 14. Использование в качестве катализатора хлористого N-[3,4-P(дихлор)бензил] цинхониния и в качестве исходного материала (+)-5-бензилокси-1,3-диметилоксиндола.

Процесс проводили таким же образом, как это описано в примере 13, используя в качестве исходного материала 2,80 г (±-5-бензилокси-1,3-диметилоксиндола, называемого также 5-бензилокси-1,3-дигидро-1,3-диметил-2Н-индол-2-оном. Энантиомерный избыток соединения 2а, в котором R означал бензилокси-группу, определенный с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии на колонке Daicel Chiralcel oj с использованием в качестве элюента 40%-ной смеси изопропанола и гексана, равнялся 73%
Использовавшийся в примерах в качестве исходного материала (±)-5-метокси-1,3-диметилоксиндол упоминается также под названием 1,3-дигидро-1,3-диметил-5-метокси-2Н-индол-2-он.

Предлагаемый в соостветствии с настоящим изобретением способ имеет ряд преимуществ, а именно: он позволяет осуществлять с высоки выходом стереоселективный синтез чистых энантиомеров, являющихся полупродуктами при получении физиотигмина и физостигминоподобных соединений; присутствие в получаемом продукте одного из энантиомеров с определенной структурой в значительно большем количестве по сравнению с другими энантиомерами позволяет добиться более хороших результатов при последующем разделении энантиомеров; предлагаемый стереоселективный синтез прост в осуществлении; необходимые для проведения процесса реагенты легко доступны или легко могут быть получены известными способами. Настоящее изобретение предлагает практически осуществимый, экономичный способ полного синтеза определенных энантиомеров физостигмина и аналогичных соединений.

Формула изобретения

1. Способ стереоселективного получения асимметрично алкилированных производных оксиндола общей формулы I

где R метил, этил или бензил;
R' цианогруппа или аминометил,
отличающийся тем, что рацемическую смесь оксиндола общей формулы II

где R имеет указанные значения,
подвергают алкилированию галогенированным ацетонитрилом, взятым в количестве по крайней мере одного эквивалента в двухфазной реакционной смеси, имеющей водную фазу, содержащую в качестве депротонирующего агента гидроокись щелочного металла, и органическую фазу, содержащую ароматический углеводородный или галогенированный ароматический растворитель, исходный оксиндол и каталитическое количество катализатора межфазного переноса - производного N-бензилцинхониния или N-бензилхинидиния общей формулы III

где, когда R₁ винил, R₂ водород и Х бром, то Y - 4-бром или 4-трифторметил и n 1, или когда R₁ винил, R₂ - водород, Y 3,4-дихлор, то Х бром или хлор и n 2, или когда R₁ - винил, то R₂ метокси, Y 3,4-дихлор, Х бром и n 1, или когда R₁ этил, то R₂ водород, Y трифторметил и Х бром, n 1,
при температуре 5 30^oС и других условиях, обеспечивающих получение смеси двух энантиомеров соединений формулы I, где R¹ цианогруппа и R имеет указанные значения, содержащей 68 90% избытка одного энантиомера по отношению к другому, с последующим, в случае получения соединений общей формулы I, где R имеет указанные значения и R¹ аминометил, каталитическим восстановлением нитрильной группы полученного алкилированного оксиндола в присутствии газообразного водорода, последующим разделением полученной при этом смеси энантиомеров первичных аминов их обработкой в среде органического растворителя хиральной кислотой дибензоил-D-винной кислотой или дитолуоил-D-винной кислотой, взятой в количестве, достаточном для преимущественного осаждения соли хиральной кислоты и одного из энантиомеров, выделением полученного осадка соли и переводом ее в свободное основание обработкой основанием.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что галогенированный ацетонитрил берут в количестве от 1,1 до 1,5 эквивалента по отношению к исходному оксиндолу.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве галогенированного ацетонитрила используют хлорацетонитрил.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве гидроокиси щелочного металла используют гидроокись натрия при концентрации ее в водной фазе 25 50 мас.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что катализатор берут в количестве 10 15 мол. в расчете на исходный оксиндол.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что алкилирование ведут в объемом соотношении органической и водной фаз от 3 1 до 10 1.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что алкилирование ведут при соотношении объема органической фазы и массы исходного оксиндола от 30 1 до 45 1.

8. Способ по пп. 1 7, отличающийся тем, что алкилирование ведут при 15 20^oС в атмосфере инертного газа.

9. Способ по пп. 1 8, отличающийся тем, что в качестве ароматического углеводородного растворителя используют толуол или ксилол.

10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что стадию разделения смеси энантиомеров первичных аминов ведут при соотношении объема органического растворителя и массы энантиомеров первичных аминов от 8 1 до 12 1.

11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют ацетонитрил.

12. Способ по пп.1, 9 10, отличающийся тем, что хиральную кислоту берут в количестве от 0,5 до 1 эквивалента в расчете на смесь энантиомеров первичных аминов.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2