Производные пиридона

 

Использование: в медицине в качестве болеутоляющих средств. Сущность изобретения: продукты: производные пиридона формулы (I), где или Е-COOC₂H₅ и G-CH₂Y, Y-фенил или бензо/в/тиен-4-ил, или Е и G взятые вместе образуют группу где R-H, Y-фенил, трифторметилфенил, 3,4-диметоксифенил; 3,4-дихлорфенил или бензо/в/тиен-4-ил, R₁ и R₂ образуют с атомом азота, к которому они присоединены, пирролидинил, А-карбоциклический радикал или группа-CH(B)-CH₂-B- фенил или изопропил. Реагент 1: соединение формулы (II) Реагент 2: CH₂=CH-COOC₂H₅. Реагент 3: Y-CH(R)-COM, где М - гидроксил или галоген. Условия реакции: в среде инертного органического растворителя соединение 1 и соединение 2. 1 табл.

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, в частности к новым производным пиридона, проявляющим болеутоляющую активность.

Согласно изобретению производные пиридона отвечают следующей формуле: в которой или Е является радикалом COOOC₂H₅ и G является группой CH₂-Y, в которой Y является фенильным, 3,4-диметоксифенильным, 4-трифторметилфенильным, 3,4-дихлорфенильным или бензо/в/тиен-4-ильным радикалом; или Е и G, взятые вместе, образуют группу а) в которой R является атомом водорода; Y является фенильным, 4-трифтометильфенильным, 3,4-диметоксифенильным, 3,4-дихлорфенильным, или бензо/в/тиен-4-ильным радикалом; б)
в которой Y является фенильным, 4-трифторметилфенильным, 3,4-диметоксифенильным, 3,4-дихлорфенильным или бензо/в/тиен-4-ильным радикалом;
в)
в которой R является водородом, бензильным, метильным, этильным, или 2 -пропенильным радикалом, Y является фенильным, 4-трифторметилфенильным, 3,4-диметоксифенильным, 3,4-дихлорфенильным или бензо/в/тиен-4-ильным радикалом,
А является карбоциклическим радикалом или группой

в которой В означает фенил или изопропил;
R₁ и R₂ образуют с атомом азота, к которому они присоединены, пирролидинил.

Указанные соединения могут находиться в форме возможных изомеров, рацематов, энантиомеров и диастереоизомеров, а также в виде их солей.

Соли с органическими или неорганическими кислотами соединений формулы (I) могут, например, представлять собой соли, образованные со следующими кислотами: соляной, бромисто-водородной, иодистоводородной, азотной, сероводородной, фосфорной, пропионовой, уксусной, муравьиной, бензойной, малеиновой, фумариновой, сукцинатной, винной, лимонной, щавелевой, гликсиминовой, аспарагиновой, аскорбиновой, таких алкилмоносульфоновых кислот, как, например, метансульфоновая, этансульфоновая, пропансульфоновая, такие алкилдисульфоновые кислоты, как, например, метандисульфоновая: кислота альфа, этандисульфоновая кислота, такие арилмоносульфоновые кислоты как бензосульфоновая, и арилдисульфоновые кислоты, как, например, сульфоновая паратолуоловая кислота.

Основными солями могут служит соли натрия, калия, лития, кальция, магния или аммония, а также соли с органическими основаниями, например метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, N, N-диметилэтанолами, три (гидроксиметил) амино метан, этаноламин, пиридин, пиколин, дициклогексамин, морфолин, бензиламин, прокаин, лизин, аргинин, гистидин или N-метилглюкамин.

Когда А представляет группу то продукты формулы (I) могут быть представлены одной из нижеследующих форм:

Когда А представляет замещенный радикал циклоалкила, то предпочтение отдается тем продуктам, заместители которых находятся в транс положении.

В числе соединений формулы (I) можно назвать в частности те, которые соответствуют формуле (IА)

в которой А, R₁ и R₂ определены выше, а группа

представляет

где Y имеет указанные выше значения, а также те, которые соответствуют формуле (Ib)

где значения R₁, R₂, A, и Y, указанные выше, а R означает водород.

Соединения согласно изобретению проявляют высокое сродство к описанным рецепторам, в частности, к рецепторам каппа, и могут найти применение в качестве болеутоляющих агентов.

Соединения формулы (I) согласно изобретению могут быть получены следующим способом.

Аминосоединение формулы (II)

где A, , имеют значения, указанные выше для A, R₁, и R₂ или те же значения, в которых реакционные группы защищены, подвергают взаимодействию с эфиром акриловой кислоты общей формулы (III)
CH₂ CH COOC₂H₅
для получения продукта конденсации формулы (IV)

где A', имеют указанное выше значение, которое подвергают взаимодействию с соединением формулы (V)

где R' имеет значения, указанные выше для R, или те же значения, в которых реакционные группы защищены, Y' имеет значения, указанные выше для Y, или те же значения, в которых реакционные группы защищены, а М означает гидроксил или атом галогена, с получением соединения формулы (VI)

где A', , R' и Y' имеют указанные выше значения, а в случае, если R' означает водород, удаляют защитные группы и получают соединения формулы (Ib), затем при необходимости полученное соединение формулы (VI) подвергают циклизации с получением соединения формулы (VII)

где A', , R' и Y' имеют указанное выше значения, и в случае, если R' означает водород, удаляют возможные защитные группы и получают соединение формулы (IA₁), соответствующее формуле (IA);
затем либо соединение формулы (VII), в которой R' означает водород, или соединение формулы 1А₁ (при необходимости) подвергают: или реакции восстановления оксофункции в положении гамма к атому азота с получением соединения формулы (VIII)

где A', , и Y' имеют указанное выше значения, и в случае, если эти значения соответствуют значениям A,R₁, R₂ и Y, получают целевое соединение формулы (IA₂), соответствующее формуле (IA)
или реакции восстановления путем каталитического гидрирования той же оксофункции с получением соединения формулы (IХ)

где A', , и Y' имеют указанное выше значение, и в случае, если эти значения соответствуют значениям A, R₁, R₂ и Y, то получают соединение формулы 1A₃, соответствующее формулы (IA),
и затем (при необходимости) соединение формулы (IX) или (IА₃ обрабатывают сильным основанием для получения соответствующего аниона, который подвергают действию реактива, способного привить радикал R', причем R' имеет значения, указанные выше, за исключением значения атома водорода, для получения соединения формулы (Х)

где A', и Y' имеют указанные выше значения, а R' означает бензильный, метильный, этильный или 2-пропенильный радикал, и если A', и Y' имеют значения A, R₁, R₂ и Y, то получают соединение формулы (IA₄), соответствующее формуле (IA),
либо соединение формулы (VII), в которой R' или R отличаются от водорода, подвергают действию агента восстановления оксофункции для получения соединения формулы (Х), которое или соответствует соединению формулы (IA₄ или его переводят в соединение формулы (IA₄ удалив возможные защитные группы,
полученные соединения формулы (I) переводят при необходимости в соли или выделяют в виде возможных изомеров, рацематов, энантиомеров и диастереоизомеров.

Предпочтительные условия осуществления способа следующие:
реакция конденсации диамина формулы (II) с эфиром акриловой кислоты формулы (III) может осуществляться в инертном растворителе, например в этаноле, метаноле или бутаноле: раствор вначале можно охладить до температуры примерно 10^oC, затем путем встряхивания, доводят до комнатной температуры, при которой получают продукт формулы (IV);
в ходе реакции для получения амида формулы (VI), ацилирование вторичного амина формулы (IV) может осуществляться обычными способами, например с помощью кислоты формулы (V), где М представляет радикал гидрокси, в присутствии N, N-карбонилдиимидазола, или циклогексилкарбодиимида, или с помощью галогенида кислоты формулы (V), где М представляет такой атом галогена, как, например, атом хлора: реакция, обычно происходит в таком органическом растворителе, как, например, тетрагидрофуран или в таком хлорированном растворителе, как, например, метиленхлорид при помешивании в условиях комнатной температуры;
реакцию циклизации соединения формулы (VI) до соединения формулы (VII) можно проводить в щелочной среде, например в присутствии гидрида натрия или калия, или алкоголята, например трет.бутилата натрия или калия в органическом растворителе, например в тетрагидрофуране, толуоле или эфире. Реакционную среду можно вначале слегка охладить до 12 15^oC, затем довести до комнатной температуры или нагреть с рефлюксом;
реакция восстановления соединения формулы (VII) или (1А₁) до соединения формулы (VIII) или (1А₂) может осуществляться, например, путем трансформации оксо-группы в соединении формулы (VII) в гидразоновую с помощью такого реагента как, например, арилсульфонилгидразин, например, пара-толуол-сульфонилгидразин в таком органическом растворителе как, например, уксусная кислота, или спирт, например, метанол или этанол при комнатной температуре.

Восстановленный продукт формулы (VIII) можно получить разложением промежуточного гидразона, например, с помощью алкоголята натрия или калия, например, этилата натрия, или метилата или бутилата натрия или калия;
реакция проводится в таком гидроксилированном растворителе, как, например, горячий этиленгликоль при температуре около 120 160^oC;
реакцию восстановления соединения формулы (VIII) или (1А₂) до соединения формулы (IX) или (IА₃) можно осуществить, например, каталитическим гидрированием этиленовой группы в присутствии такой водородной кислоты, как, например, хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота: реакция проводится в спирте, например в этаноле, в уксусной кислоте или в сложном эфире кислоты, например в этилацетате, с окисью платины при комнатной температуре.

Реакция восстановления соединения формулы (VIII) до соединения формулы (IX) может осуществляться под действием смешанного гидрида, например боргидрида натрия, в органическом растворителе, например в низшем спирте, по преимуществу в этаноле.

В качестве сильного основания предпочтительнее пользоваться алкоголятом щелочного металла, например третбутилатом натрия.

В качестве реагента способного привить радикал R к соединению формулы (IX) или (IА₃) может служить алкилсульфонат, но лучше использовать галогенид.

Алкилсульфонатом может быть мезилат, преимущественно тозилат. Галогенид может быть хлоридом, по преимуществу бромидом или иодидом.

Восстановление оксогруппы в соединении формулы (VII), где R или R' отличаются от атома водорода, проводится в тех же условиях, которые были определены выше для получения соединения формулы (VIII).

В соединениях формул (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) и (X) различные реакционные группы, которые могут быть защищены соответствующими защитными группами, являются, например, радикалами гидроксида, ацила, свободного карбокси или амино и моноалкиламино.

Ниже в качестве примера проводится неполный перечень защитных реакционных групп:
группы гидрокси могут, например, быть защищены радикалами триметилсилила, дигидропирана, бензила, метокси или метоксиметила;
группы амино- могут быть защищены радикалами тритила, бензила, трет.бутоксикарбонила, фталимидо или другими радикалами, известными в химии пептидов, такие группы ацилов, как, например, группа формила, могут быть защищены, например, в виде циклических или нециклических кеталей, например диметил- или диэтилкеталь или этилендиоксикеталь;
группы карбокси могут быть защищены, в виде эфиров, образованных с легко отщепляемыми эфирами, например, с бензоловым или тер-бутулиновыми эфирами, или с эфирами, известными в химии пептидов.

Удаление этих защитных групп проходит при обычных условиях, а именно в условиях кислого гидролиза, с использованием таких кислот как, например, соляная кислота, бензосульфониловая или паратолуоловая сульфоновая, муравьиная или трифторуксусная.

Группа фталимидо удаляется гидразином.

Нижеследующие примеры иллюстрируют получение соединений:
Пример 1. Транс.(t)-3-{[2(1-пирролидинил)циклогексил]-[(3,4- дихлорфенил)ацетил]амино}этилпропаноат
Стадия А: Транс. (t)-3-[(2- (1-пирролидинил)циклогексил]амино]этилпропаноат.

К раствору 8,4 г 2-(1-пирролидинил) циклогексамина в 50 см³ этанола, охлажденного до +10^oC, добавляют в течение 30 мин 5,4 см³ этилакрилата, растворенного в 50 см³ этанола. Раствор перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре. Выпаривают досуха, собирают 12,7 г продукта для использования его в таком виде на последующей стадии.

Спектр ИК (CHCL₃)
1726 см^-1
-NH 3260 см^1-
ЯМР (CDCL₃)
COOC₂H₅
2,52 Осевая
0,95 до 3,0 Остальные протоны
Стадия Б: Транс, (t)-3-{[2-(1 - пирролидинил)циклогексил]-(3,4-дихлорфенил)ацетил]амино}этилпропаноат
Смесь 10,65 г 3,4 дихлорфенилуксусной кислоты, 8,40 г карбонилдимиидазола и 70 см³ безводного тетрагидрофурана перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. В течение 10 мин добавляют 12,65 г раствора амина, полученного на стадии А, в 70 см³ ангидрида тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Экстрагируют этилацетата, промывают его сначала 120 см³ насыщенного раствора бикарбоната натрия, затем 2 раза 70 см³ воды, высушивают и концентрируют досуха под пониженным давлением. Остаток в 22 г хроматографируется на двуокиси кремния (эллюент: этилацетат/триэтиламин (97-3). Получают 17,6 г искомого продукта для использования в таком виде на последующей стадии:
Спектр ИК
1725 см^-1 Область эфир
1730 см^-1 Третичный амид
Пример 2. Транс. (±)-3-(3,4 - дихлорфенил)-1-[2-(1-пирролидинил)циклогексил]2,4 пиперидиндион и его хлоргидрат.

а) Получение основания К суспензии 2,4 г гидрата натрия (в виде 50-ного жидкого масла) и 100 см³ безводного тетрагидрофурана, перемешиваемой при 0 С добавляют в течение 15 мин при 0/+5^oC раствор 15,14 г соединения, полученного в примере 1, в 50 см³ безводного тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 1 ч 45 мин, затем среду доводят до комнатной температуры, затем перемешивают еще 2 ч при комнатной температуре (наблюдается выделение водорода) затем концентрируют досуха при пониженном давлении и извлекают остаток с помощью 150 см³ воды и льда. Раствор экстрагируют 2 раза 100 см³ серного эфира и подкисляют водную фазу 5 см³ уксусной кислоты. Затем добавляют 2,5 г карбоната калия, перемешивают при комнатной температуре до получения кристаллов, которые отжимают, промывают 3 раза 20 см³ воды, затем 3 раза 20 см³ эфира, затем высушивают продукт под пониженным давлением при 50^oC. Получают 11,75 г целевого соединения в виде основания.

Т. пл. 133^oC.

Спектр ИК (Nujol). Адсорбция OH/NH
Абсорбция

Абсорбция ≃ 1603 см^-1 (F, комплекс)
Ароматические соединения
б) Получение хлоргидрата
1,756 г полученного выше основания растворяют в горячем виде в 10 см³ этанола 95, фильтруют легкую нерастворимую фракцию, прополаскивают 3 раза 1 см³ кипящего этанола 95 и добавляют 1 см³ 5,75 N раствора хлористоводородного этанола. Охлаждают до 20^oC и перемешивают в течение 1 ч. отжимают, промывают 2 раза 1 см³ этанола 95, 2 раза 1 см³ этанола 100 и 3 раза 5 см³ эфира. После сушки при пониженном давлении и при 70^oC получают 1,484 г целевого соединения. Т. пл. > 260^oC.

Анализ C₂₁H₂₆CL₂H₂O₂HCl
Рассчитано, C 56,58; H 6,10; N6,28; Cl 23,28
Найдено, C 56,5; H 6,2; N6,2; Cl 23,6
ЯМР ДМСО (250 МГц)
4,38(m) Осевой
3,66 (dt, j 3,5 11 и 11) ^\_/CH-N^/_\ осевой


1,2 до 2,2 Другие протоны
Пример 3. Транс. (±)-3-(3,4-дихлорфенил)-5,6-дигидро -1-[2-(1-пирролидинил)циклогексил]-2(1Н)-пиридинон и его фумарат.

Стадия А: Транс (±)-2-[3-(3,4-дихлорфенил)-2-оксо-1-[2-(2-пирролидинил)циклогексил] -1,2,5,6-тетрагидро-4-пиридил] -гидразид-4-метилбензолсульфоновой кислоты.

Смесь 5 г основания, полученного в примере 2, 2,95 г паратолуолсульфонилгидразина и 25 см³ уксусной кислоты перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем добавляют в реакционную среду 150 см³ воды, насыщенной хлоридом натрия, затем 50 см³ сернокислого эфира, перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Отжимают, промывают 20 см³ насыщенного раствора хлорида натрия и 5 см³ сернокислого эфира, затем 15% раствором карбоната калия, водой и эфиром. Сушат под пониженным давлением при 20^oC и получают 6,25 г искомого продукта. Т. пл. ≃ 200^oC, который в таком виде используется на последующей стадии.

Спектр ИК (CHCl₃)
-SO₂ 1336 1165 см^-1
\_/C = O 1627 см^-1
Область C C 1601, 1545, 1490, 1474 см^-1
C N C-NH ≃ 3360 см^-1 комплекс
Стадия Б: (Транс. (±)-3-(3,4- дихлорфенил)-5,6-дигидро-1-[2-(1-пирролидинил)циклогексил] 2(1Н)- пиридинон и его фумарат.

а) Получение основания
0,65 г натрия помещают в 28 см³ этанола 100 на 30 мин при 20 - 35^oC, затем подогревают до 60^oC и добавляют 5,64 г продукта, полученного на стадии А, и 22 см³ этиленгликоля. Дистиллируют этанол при обычном давлении, затем нагревают в течение 30 мин до 160^oC в реакционной среде до полного выделения газов. Охлаждают при 20^oC и экстрагируют с помощью метиленхлорида, просушивают, фильтруют и концентрируют досуха под пониженным давлением, собирают 3,78 г продукта в виде основания. Хроматографируют на двуокиси кремния, получают 1,319 г основания (элюент: этилацетат/0,5% триэтиламин)
б) Получение фумарата
0,63 г продукта, полученного после хроматографии, растворяют в 5 см³ этанола, добавляют 248 мг фумарановой кислоты и нагревают с рефлюксом. Отжимают при 20^oC, промывают 3 раза 0,5 см³ этанола, затем 3 раза эфиром по 5 см³. После сушки получают 0,681 г искомого продукта. Т. пл. 202^o.

Анализ C₂₁H₂₆Cl₂N₂O, (C₄H₄O₄)
Рассчитано, C 57,14; H 5,68; N 4,94; Cl 12,49
Найдено, C 57,1; H 5,9; N 4,9; Cl 12,5
ЯMP CDCl₃ (250 МГц)




2,25 до 2,80 7H, CH₂ в альфа N пирролидина

0,8 до 1,9 Другие протоны
Пример 4. Транс. (±)-3-(3,4- дихлорфенил)-1-[2-(1-пирролидинил)циклогексил]2-пиперидинон (изомер В) и его хлоргидрат
Пример 5. Транс. (±)-3-(3,4- дихлорфенил)-1-[2-(1-пирролидинил)циклогексил]-2-пиперидинон (изомер А) и его фумарат
К раствору из 5,61 г соединения, полученного на стадии В в примере 3, в 112 см³ этанола 100 и 11,2 см² 37% хлористоводородной кислоты добавляют 0,56 г 80-ной окиси платины и перемешивают в водородной атмосфере (при давлении в 1835 мбар) в течение 4 ч 30 мин (всего абсорбируют 4173 см³ водорода). Фильтруют катализатор и фильтрат выпаривают досуха под пониженным давлением. Остаток поглощают 10 см³ воды и 50 см³ этилацетата, подщелачивают избытком карбоната натрия и декантируют, водную фазу повторно экстрагируют с 30 см³ этилацетата, органические экстракты промывают соленой водой, просушивают, фильтруют и сушат досуха под пониженным давлением. Остаток (05,45 г) хроматографируют на двуокиси кремния (элюент: этилацетат с 0,5 триэтиламина (выделение изомера А), затем этилацетат с 1 затем с 2 триэтиламина для изомера В). Таким образом, получают изомер А 2,452 г. Т. пл. 109^oC, изомер В 2,359.

Продукт примера 4: хлоргидрат изомера В.

2,359 г полученного выше изомера B растворяют в 2 см³ этанола, добавляют 4 см ³ раствора хлористоводородного этанола 1,68 N (pH 1). Отжимают, промывают сначала этаном при +5/+10^oC, затем сернокислым эфиром. После сушки получают 1,813 г искомого продукта. Т. пл. >260^oC. 1,778 г полученного хлоргидрата кристаллизуют в 25 см³ изопропанола, собирают 1,498 г искомого продукта Т. пл. >260^oC.

Анализ C₂₁H₂₈Cl₂N₂O, HCl
Рассчитано, C 58,4; H 6,77; N 6,48; Cl 24,63
Найдено, C 58,6; H 6,7; N 6,6; Cl 24,5.

ЯМР CDCl₃ (250 МГц)




1,0 до 2,2 другие протоны.

Продукт примера 5: (изомер А). фумарат изомера А.

2,452 г изомера А растворяют в горячем виде в 10 см³ этанола, добавляют 865 мг фумарановой кислоты. Нагревают с рефлюксом, затем охлаждают до 20^oC, отжимают, промывают этанолом, затем эфиром. Получают 2,638 г искомого продукта. Т. пл. 153^oC.

Анализ C₂₁H₂₈Cl₂N₂O, H₄C₄O₄
Рассчитано, C 58,71; H 6,31; N 5,48; Cl 13,86
Найдено, C 58,6; H 6,4; N 5,6; Cl 14,0
ЯМР CDCl₃ МГц)





1,07 до 2,2 Другие протоны
Пример 6. Транс.(±)-3-{[[3,4 - диметоксифенил)ацетил]-[2-(1-пирролидинил)циклогексил]амино}пропаноат этила.

Операция производится также как и на стадии Б примера 1 исходя из 16,67 г соединения, полученного на стадии А примера 1 с использованием 14,12 г 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты и 11,67 г карбонилдиимидазола. После хроматографии получают (элюент: этилацетат с 1% триэтиламина) 23,69 г искомого продукта, используемого в таком виде на последующей стадии.

Спектр ИК (CHCl₃)
C O эфир 1724 см^-1
C O амид 1625 см^-1
Ароматические соединения 1592 см^-1 типа 1514 см^-1
Пример 7. Транс. (+->)-3-(3,4-диметоксифенил)-1- [2-(1-пирролидинил)циклогексил]-2,4-пиперидиндион. Операция проводится таким же образом как в примере 2, но в качестве исходного вещества используют 5,2 г продукта, полученного в примере 6. После выпаривания под пониженным давлением получают сухой экстракт, который извлекают насыщенным раствором хлорида натрия, отжимают, промывают в гексане и сушат под пониженным давлением.

Получают 3,638 г искомого продукта. Т. пл. ≈ 260^oC.

Продукт сгущают с помощью тетрагидрофурана, затем его растворяют в смеси метиленхлоридметанол (7 -3), фильтруют на кларселе и выпаривают под пониженным давлением.

Получают 2,935 г искомого продукта. Т. пл. ≈ 260^oC.

Спектр ИК (Nujol)
Область абсорбции OH/NH
1640 см^-1 Слабая абсорбция
1583 см^-1
1534 см^-1 (ер) Область ароматических соединений
1516 см^-1 (max)
Продукт в таком виде используется для последующей стадии.

Пример 8. [Транс.(±)]-5,6-дигидро-3-(3,4-диметоксифенил)-1- [2-(1-пирролидинил)циклогексил]2,(1Н)-пиридинон.

Стадия A: [Транс,(±)]-5,6-дигидро-3-(3,4-диметоксифенил)-4-[2-[(4-метилфенил)сульфонил] гидразин] -1-[2- (1-пирролидинил)циклогексил]2(1Н)-пиридинон.

Операция проводится как на стадии A примера 3, но в качестве исходного вещества берут 11,61 г продукта, полученного также, как в примере 7, и используя 7,2 г паратолуолсульфонилгидразина и получают 16,27 г искомого продукта (Т. пл. 95 200^oC), который используется в таком виде на последующей стадии.

После перекристаллизации 205 мг сырого продукта из этанола, получают 92 мг продукта т. пл. 238 240^oC.

Спектр ИК (CHCl₃)
C-NH- 3340 см^-1 (комплекс)
1628 см^-1
Область конъюгированных систем 1601 см^-1
+ Тип ароматического соединения 1516 см^-1 1495 см^-1
-SO₂
Стадия B: (Транс.(±)]-5,6-дигидро-3-(3,4-диметоксифенил)-1- [2-(1-пирролидинил)циклогексил]2(1Н)-пиридинон
Операцию проводят как на стадии Б примера 3, но в качестве исходного вещества используют 16,42 г продукта, полученного выше на стадии A, а также используют 1,99 г натрия и 60 см³ этиленгликоля. Получают 12,83 г искомого продукта, используемого в таком виде для следующего примера.

Пример 9. [(1 альфа, 2 бета)(±)]-3-(3,4-диметоксифенил)-1- [2-(1-пирролидинил)циклогексил]-2-пиперидинон (изомер A и изомер B) и оксалат изомера B.

Операцию проводят как в примере 4, но в качестве исходного вещества берут 12,36 г продукта, полученного в примере 8 и после хроматографии получают (элюент: вначале метиленхлоридметанол (95 5), затем (90 10)), 7,84 г изомера A и 2,8 г изомера B, 2,8 г изомера B сгущают в 8 см³ сернокислого эфира. Получают 0,538 г продукта. Т. пл. 188 191^oC. Фильтрат заново хроматографируют и получают 1,85 г остатка, который объединяют с вышеуказанными 0,538 г для приготовления фумарата в этаноле, затем его кристаллизуют в изопропаноле. Исходя из 1,419 г фумарата, полученного выше, в результате реакции с бикарбонатом натрия и карбонатом натрия получают основание. Сухой экстракт 1,050 г растворяют в тетрагидрофуране при 50^oC, куда добавляют 423 мг обезвоженной щавелевой кислоты, нагретой с рефлюксом. Отжимают при 20^oC, промывают в тетрагидрофуране, затем в этиловом спирте. Получают 987 мг продукта, который перекристаллизовывают в тетрагидрофуране с 5% воды, после азеотропного удаления воды, отжимают и получают 964 мг искомого продукта. Т. пл. 192 196^oC.

Анализ C₂₃H₃₄N₂O₃, C₂H₂O
Рассчитано, C 63,01; H 7,61; N 5,88
Найдено, C 62,7; H 7,7; N 5,8.

Пример 10. ((1 альфа, 2 бета)()-3-(3,4-диметоксифенил)-1- [2-(1-пирролидинил)циклогексил]-2-пиперидинон (изомер A) и его хлоргидрат.

3,566 г изомера A, полученного в примере 9, сгущают в 10 см³ сернокислого эфира с рефлюксом. Получают 3,31 г искомого продукта в виде основания. Т. пл. 111 113^oС.

Получение хлоргидрата. 1,6 г полученного выше продукта растворяют в 4 см⁴ этанола 100, добавляют 0,4 см³ 6,6 н хлористоводородного раствора этанола. Отжимают, промывают этанолом и эфиром, получают 1,326 г искомого продукта. Т. пл. 193^oC.

Анализ C₂₃H₃₄N₂O₃, HCl
Рассчитано, C 65,31; H 8,34; N 6,62; Cl 8,38
Найдено, C 65,3; H 8,4; N 6,4; Cl 8,5.

Пример 11. (S)-3[[(3,4-дихлорфенил)ацетил] [1-фенил-2-(1-пирролидинил) этил амино этилпропаноат.

Стадия A. (S)-3-[[(1-фенил-2-(1-пирролидинил)этил]амино] этилпропаноат и его дихлоргидрат.

Операцию проводят как на стадии A примера 1, но в качестве исходного вещества берут 16,19 г (S)-альфа-фенил-1-пирролидинэтанамина и 11 см³ этилакрилата. Перемешивают в течение 40 ч при 20/22^oC. Выпаривают досуха и получают 22,08 г сырого продукта в виде основания.

Получение хлоргидрата: 22,08 г сырого продукта растворяют в 200 см³ этанола 100 и добавляют, при 20^oC, 25 см³ 6,6 н хлористоводородного раствора этанола. Отжимают, промывают этанолом, затем эфиром и после сушки при 60^oC при пониженном давлении, получают 22,22 г искомого продукта. Т. пл. 245 250^oC.

альфа)_D 19^o5±1 (c 1% H₂O).

Стадия Б. (S)-3-[[(3,4-дихлорфенил)ацетил] [1-фенил-2- (1-пирролидинил)этил]амино]этилпропаноат
Операцию проводят как на стадии Б примера 1, но исходным веществом служит 22,22 г хлоргидрата, полученного выше на стадии A с помощью 16,3 г (3,4-дихлорид-уксусной кислоты и 12,89 г карбонилдиимидазола. Получают 30,48 г искомого продукта, который используют в таком виде на последующей стадии.

Пример 12. (1S)-3-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-фенил-2-(1-пирролидинил)этил] -2,4-пиперидиндион.

Операцию проводят как в примере 2, но исходным продуктом служит 28,6 г продукта, полученного в примере 11, используя 3,3 г гидрида натрия. Получают 24,74 г искомого продукта, который используют в таком виде для следующего примера. Т. пл. 110 115^oC кристаллизованного диэтилового эфира.

Пример 13. (S)-3-(3,4-дихлорфенил)-5,6-дигидро-1-[1-фенил-2- (1-пирролидинил)этил]-2(1Н)-пиридинон и его фумарат. Стадия A. (S)-2-[3-(3,4-дихлорфенил)-2-оксо-1-[1-фенил-2- (1-пирролидинил)этил] -1,2,5,6-тетрагидро-4-пиридил]-гидразин 4 -метилбензолсульфоновой кислоты
Операцию проводят также как на стадии A примера 3, но исходным веществом служит 30 г продукта, полученного в примере 12 и 14 г пара-толуолсульфонилгидразида. Перемешивают в течение 5 ч и отгоняют уксусную кислоту под пониженным давлением. Подщелачивают до pH 9 в присутствии 12,5 г карбоната натрия. Экстрагируют метиленхлоридом, сушат, фильтруют и сушат досуха при пониженном давлении. Получают 39 г продукта, используемого в таком виде на следующей стадии.

(альфа)_D (на очищенном продукте) + 64,5 ±1,5^oC (c 1% метанола).

Стадия Б: (S)-3-(3,4-дихлорфенил)-5,6-дигидро- [1-фенил-2-(1-пирролидинил)этил]-2(1Н)-пиридинон и его фумарат
Операцию проводят также как и на стадии Б примера 3, но исходным веществом служит 39 г продукта, полученного выше на стадии A, используя 6,05 г натрия и 250 см³ этиленгликоля. Получают 22,33 г искомого продукта в виде основания.

Получение фумарата. 22,17 г полученного выше продукта растворяют в 65 см³ горячего этанола 100 и добавляют 6,4 г фумаровой кислоты. Нагревают при 60^oC до растворения, затем охлаждают и отжимают при 20^oC, промывают ледяным этанолом, затем эфиром. Получают 15,64 г искомого продукта, Т. пл. 162^o 164^oC.

Получение основания: 6,9 г продукта, полученного выше, растворяют в 100 см³ этилацетата и 40 см³ водного 10%-ного раствора карбоната натрия. Декантируют и вновь экстрагируют с этилацетатом, просушивают, фильтруют и дистиллируют досуха под пониженным давлением, получают 5,4 г продукта в виде основания, которое используют в таком виде для следующего примера, аналитическая проба фумарата была приготовлена путем перекристаллизации 500 г фумарата в 4 см³ этанола 100. Получают 267 мг чистого фумарата. Т. пл. 162^o 164^oC.

(альфа)_D + 118^oC + 2 (c 1% метанола).

Анализ C₂₃H₃₄ON₂Cl₂, C₄H₄O₄
Рассчитано, C 61,02; H 5,31; N 5,27; Cl 13,34
Найдено, C 61,0; H 5,1; N 5,2; Cl 13,5.

Пример 14, (1S)-3-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-фенил-2-(1-пирролидинил)этил] -2-пиперидинон (изомер A и изомер B) и малеат изомера A.

1-й способ Операцию проводят также как в примере 4, но исходным продуктом служат 5,4 г соединения, полученного в примере 13, используя 0,6 г 80% окиси платины, и гидрируют под давлением в 1500 мбар, поглощая 400 см³ водорода, и получают 5,81 н. искомого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния (элюент: этилацетат с 2% триэтиламина). Получают 0,975 г искомого продукта изомера A и 1,80 г изомера B.

Получение малената, 901 г сырого продукта (изомер A) растворяют в 6 см³ этилацетата, добавляют 251 мг малеиновой кислоты и нагревают до 60^oC. Охлаждают до 20^oC в течение 1 ч, отжимают, промывают этилацетатом и эфиром. Получают 1,02 г искомого продукта. Т. пл. 140^o - 141^oC.

(альфа)_D + 118^oC + 2^o (c 1% метанола).

Анализ C₂₃H₂₄Cl₂H₂O, C₄H₄O₄
Рассчитано, C 60,79; H 5,67; N 5,25; Cl 13,29
Найдено, C 61,1; H 5,6; N 5,3; Cl 13,2
ЯМР CDCl₃ 300 МГц (основание)
3,68 (dd, J 7 и 9) 6,22 (dd, S 12 и 4,5)
CH-C₆H₅ 7,20 (d, 1) 1H 7,25 до 7,40 (м) 7Н
H-ароматическое соединение
1,62 до 3,37 16 остальных протонов.

2-й способ. 3,01 г продукта, полученного в примере 13, растворяют в 30 см³ этанола, добавляют 0,6 г боргидрида натрия и перемешивают в течение 6 ч. Добавляют 2 см³ воды, поддерживая температуру 20 25^oC, добавляют 1 см³ уксусной кислоты ( pH 6), удаляют растворители под пониженным давлением, извлекают остаток 20-ным водным раствором карбоната натрия, затем экстрагируют в присутствии этилацетата. Сушат и концентрируют досуха под пониженным давлением. Получают 3,1 г искомого продукта, который используют в этом виде.

Хроматография на двуокиси кремния 615 мг продукта позволяет получить 380 мг изомера A и 229 мг изомера B.

Пример 15. Фумарат (1S)-3-(3,4-дихлорфенил)-1- [1-Фенил-2-(1-пирролидинил)этил]-2-пиперидинона (изомер B).

Растворяют 1,75 г продукта, полученного в примере 14 (изомер Б), в 8 см³ изопропанола и добавляют 400 мг фумаровой кислоты, нагревают до растворения, охлаждают до 20^oC, отжимают, промывают сначала изопропанолом при 5^oC, затем эфиром. Получают 1,594 г продукта, который кристаллизируют в 6 см³ этанола 100.

Получают 1,197 г искомого продукта. Т. пл. 186 188^oC.

(альфа)_D + 152^oC ±3^o (c 1% метанола)
ЯМР CDCl₃ 300 МГц
7,04 (dd) 7,27 (d) Ароматические соединения
3,74 m
6,11 (dd, j 10 и 6) ^\_/CH-C₆H₅
7,25 до 7,45 (м) 6H ароматические соединения
1,79 до 3,33 16 остальных протонов
Пример 16. (S)-3-[[(4-трифторметилфенил)ацетил] -[1-фенил-2- (1-пирролидинил)этил]-этилпропаноат
Операция проводится таким же способом как на стадии B в примере 1, используя 5,31 г 4-трифторметилфенилукусуной кислоты, 4,22 г карбонилдиимидазола и 7,27 г дихлоргидрата (S)-3-[[(1-фенил)-2- (1-пирролидинил)этил]амино]этилпропаноата, который получен таким же методом, что и на стадии A в примере 11, поддерживая реакционную среду в состоянии перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре.

После хроматографии на двуокиси кремния (элюент: этилацетат), получают 9,8 г искомого продукта
(альфа)_D + 89,5^oC±2^o (c 1 метанола).

Пример 17. (1S)-3-(4-тритформетилфенил)-1-[1-фенил-2-(1 -пирролидинил)этил] -2,4-пиперидиндион. Операцию проводят таким же способом, как в примере 2, но исходным продуктом служит 9,42 г продукта, полученного в примере 16, используя 1,15 г гидрида натрия. Получают 9,35 г искомого продукта, который в таком виде используется в следующем примере.

Пример 18. (S)-3-(4-трифторметилфенил)-5,6-дигидро-1-[1-фенил-2- (1-пирролидинил)этил]-2(1H)-пиридинон и его фумарат.

Стадия A. (S)-[3-(4-трифторметилфенил)-2-оксо-1-[1-фенил-2- (1-пирролидинил)этил]-1,2,5,6-тетрагидро-4-пиридил]-гидразид-4- метилбензолсульфоновой кислоты
Операцию проводят таким же способом, как и на стадии A в примере 13, но исходным веществом служит 9,35 г продукта, полученного в примере 17 и 4,86 г пара-толуолсульфонилгидразина, получают 15,16 г искомого продукта, который используют в таким виде на следующей стадии.

Стадия Б. (S)-3-(4-трифторметилфенил)-5,6-дигидроо-1-[1-фенил-2- (1-пирролидинил)этил]-2(1H)-пиридинон и его фумарат
Операцию проводят таким же способом, как на стадии Б в примере 3, но исходным веществом служит 15,16 г продукта, полученного на стадии А, используя 2,1 г натрия и 85 см³ этиленгликоля. После хроматографии на двуокиси кремния (элюент: этилацетат) получают 4,17 г искомого продукта в виде основания.

Операцию проводят таким же способом, как в примере 13, но исходным продуктом служит 201 мг полученного основания и 60 мг фумаровой кислоты, получают 116 мг искомого фумарата. Т. пл. 198^o 200^oC.

(альфа)_D + 93,5^oC±3^o (c 0,5% диметилформамид).

Анализ C₂₄H₂₅F₃N₂O, C₄H₄O₄
Рассчитано, C 63,39; H 5,51; N 5,28; F 10,08. Найдено, C 63,1; H 5,4; N 5,4; F 10,7.

Пример 19. (S)-1-[1-фенил-2-(1-пирролиинил)этил]-3- [(4-трифторметилфенил)фенил]-2-пиперидинон (изомер A и изомер B) и фумарат изомера A.

3,91 г основания, полученного в примере 18 перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре в 40 см³ этанола в присутствии 0,79 г борогидрида натрия.

Добавление 8 см³ смеси из уксусной кислоты и воды (1 1) оказывает нейтральное действие. Растворитель удаляют под пониженным давлением, извлекают остаток с помощью 50 см³ этилацетата, 30 см³ 20-ного карбоната натрия и 20 см³ воды.

Реакционную смесь перемешивают, декантируют, экстрагируют этилацетатом, сушат, удаляют растворители под пониженным давлением и получают 4,15 г сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния (элюент: этилацетат с 2 триэтиламина). Получают 2,07 г изомера А. Т. пл. 126 128^oC и 1,2 г изомера B.

Получение фумарата изомера А. 1,59 г изомера А растворяют в 5 см³ этанола, добавляют 443 мг фумаровой кислоты, фильтруют раствор и концентрируют досуха под пониженным давлением. Осуществляют кристаллизацию, разбавляют с помощью 10 см³ 1,2-диметоксиэтана, отжимают и прополаскивают эфиром. Сушат под пониженным давлением при 80^oC и собирают 998 мг сырого продукта.

После перекристаллизации 953 мг продукта в этилацетате, получают 528 мг искомого продукта. Т. пл. 176 178^oC.

(альфа)_D + 73^oC ± 2,5^o(c 0,5 N₂O).

Анализ C₂₄H₂₇ON₂F₃, C₆H₆O₆
Рассчитано, C 61,00; H 5,63; N 4,74; f 9,65
Найдено, C 60,8; H 5,6; N 4,7; F 9,9.

Пример 20. Фумарат (S)-1-[1-фенил-2-(1-пирролидинил) этил]-3[(4-трифторметилфенил)фенил]-2-пиперидинона (изомер А и изомер B) и фумарат изомера B.

1,16 г изомера B в виде основания, полученного в примере 19, растворяют в 2 см³ этанола, добавляют 333 мг фумаровой кислоты и нагревают с рельефом до полного растворения. Охлаждают до комнатной температуры, отжимают образовавшиеся кристаллы, промывают их вначале в смеси этанол-эфир, затем в эфире. Сушат при 80^oC под пониженным давлением и получают 989 мг искомого продукта. Т. пл. 168 170^oC.

(альфа)_D + 150^oC ± 3,5^o (c 0,5% H₂O)
Анализ C₂₄H₂₇F₃N₂O, C₄H₄O₄
Рассчитано, C 63,15; H 5,87; N 5,26; F 10,70
Найдено, C 62,9; H 5,8; N 5,3; F 10,6
Пример 21. (S)-3-{[(3,4-дихлорфенил)ацетил]-1-[2-метил-1- [(1-пирролидинил)метил] пропил]-амино}этилпропаноат.

Стадия А. (S)-3-[[2-метил-1-[(1-пирролидинил)метил] пропил] -амино] этилпропаноат.

Операцию проводят таким же способом, что и на стадии А в примере 1, используя 18,24 г 2-метил-1-[(1-пирролидинил)метил]-пропиламин и 15,1 см³ этилакрилата. Получают 29 г искомого продукта.

(альфа)_D + 43,5^oC ± 1,5^o (c 1% метанола).

Стадия Б. (S)-3-{[(3,4-дихлофенил)ацетил]-1-[2-метил-1- [(1-пирролидинил)метил]пропил]амино}этилпропаноат
Операцию проводят таким же способом, что на стадии Б примера 1, но исходным веществом служит 28,7 г 3,4-дихлорфенилуксусной кислоты, 27,52 г продукта, полученного на стадии А и 22,7 г карбонилдиимидазола. Получают 57,2 г сырого продукта, который очищают хроматографией на двуокиси кремния (элемент: этилацетат метанол (95 5)) и получают 39,2 г искомого продукта.

(альфа)_D + 26,5^oC ± 1,5^o (c 0,8 метанола).

Получение 2-метил-1-((1-пирролидинил)метил)пропиламина, используемого в качестве исходного вещества в примере 21.

Стадия А: 1-[3 метил-(S)-2-[[(фенилметокси)карбонил] -амино]бутаноил]пирролидин
При комнатной температуре смешивают 32,6 г 3-метил (S)-2- [[(фенилметокси)карбонил] амино]бутаноила, 20 г гидратированного гидроксибензотриазина в 326 см³ метиленхлорида, охлаждают до 0^oC и добавляют в течение 20 мин ледяной раствор, содержащий 30 г дициклогексилкарбодиимида в 128 см³ метилхлорида. Перемешивают в течение 1 ч при 0/+5^oC, добавляют в течение 10 мин 15 см³ пирролидина и перемешивают в течение 20 ч. позволяя восстановить комнатную температуру. Фильтруют, прополаскивают в метиленхлориде, затем в эфире и концентрируют досуха под пониженным давлением.

После хроматографии на двуокиси кремния (элемент: этилацетат с 2 триэтиламина) получают 42,88 г искомого продукта, который в таком виде используют на следующей стадии.

(альфа)_D-6^o ± 1^o (c 1% метанола).

Стадия Б. 1-((S)-2-амино-3-метилбутаноил)пирролидин
Смесь, содержащую 42,88 г продукта, полученного на стадии А гидрогенируют при 1880 мбар в течение 3 ч. в 429 см³ соляной кислоты в присутствии 4,22 г активного угла с 10 палладия. Фильтруют, фильтрат концентрируют под пониженным давлением. Осуществляют кристаллизацию, извлекая остаток 50 см³ этилацетата, отжимают кристаллы искомого продукта в виде хлоргидрата, растворяют в 15 см³ воды и добавляют 25 см³ натрового щелока. Получают 19,79 г искомого продукта, который используют в таком виде на следующей стадии.

(альфа)_D +35,5^o ±2,5^o (c 0,3 метанола)
Стадия C. 2-метил-1-((1-пирролидинил)метил)пропиламин B 400 см³ тетрагидрофурана, охлажденного до -10^oC вводят 8,2 г гидрида литий-алюминия, затем добавляют в течение 20 минут раствор, содержащий 19,79 г продукта, полученного на стадии Б в 100 см³ тетрагидрофурана, охлаждают до -5/-8^oC. Перемешивают в течение 2 ч 30 мин, поддерживая температуру 0/+5^oC, добавляют 30 см³ 20% -го водного раствора карбоната натрия, затем перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем фильтруют, фильтрат концентрируют досуха под пониженным давлением и получают 17,37 г искомого продукта, который в таком виде используют для последующей стадии синтеза.

(альфа)_D +45,5^o ± 1,5^o (c 1% метанола)
Пример 22. (S)-3-(3,4-дихлорфенил)-1-[2-метил-1- [(1-пирролидинил)метил] пропил]2,4-пиперидиндион
Операцию проводят таким же способом, что и в примере 2, но исходным продуктом служит 16,71 г продукта, полученного в примере 21 с использованием 2,76 г гидрида натрия. Получают 13,37 г искомого продукта, который используют в таком виде для следующего примера.

(альфа)_D +23^o ± 1,5^o (c 1% метанола)
Пример 23. (S)-3-(3,4-дихлорфенил)-5,6-дигидро-1- [2-метил-1-[(1-пирролидинил) метил] пропил]-2(1H)-пиперидинон.

Стадия А, (S)-2-3-(3,4-дихлорфенил)-2-оксо-1-[2-метил-1- [(1-пирролидинил) метил] пропил]-1,2,5,6-тетрагидро-4-пиридил]гидразид 4 -метилбензолсульфоновой кислоты
Операцию проводят таким же способом, что и на стадии А в примере 13, но исходным веществом служит 11,85 г продукта, полученного в примере 22, и 7,70 г п-толуолсульфонилгидразида и получают 18,09 г искомого продукта, который в таком виде используют для следующей стадии.

Стадия Б. (S)-3-(3,4-дихлорфенил)-5,6-дигидро-1-[2-метид-1- [(1-пирролидинил)метил] пропил] -2 (1H)-пиперидинон Операцию проводят таким же способом, что и на стадии Б в примере 3, но исходным веществом служит 18,09 г продукта, полученного выше на стадии А, 3,15 г натрия и 130 см³ этиленгликоля. После хроматографии на двуокиси кремния (элемент: этилацетат с 2% триэтиламина) получают 11,24 г искомого продукта в виде основания
Операция проводится таким же способом, что и в примере 13, исходным веществом служит 11,24 г полученного основания и 3,57 г фумаровой кислоты, получают 17 г фумарата. Т. пл. 166 168^oC.

Получение основания: 17 г продукта, полученного выше, поглощают 100 см³ этилацетата и 20 см³ воды и медленно добавляют 2,5 г карбоната натрия. Перемешивают, декантируют, эстрагируют при помощи этилацетата, промывают соленой водой, сушат и удаляют растворители под пониженным давлением. Получают 5,54 г искомого продукта в виде основания.

(альфа)_D +7,5^o ±1^o (c 1% метенола)
Пример 24. (S)-3-(3,4-дихлорфенил)-1-[2-метил-1-[(1-пирролидинил) метил] пропил]-2-пиперидинон изомер А, изомер B и малеат изомера А.

Операцию проводят таким же способом, что и в примере 19, исходным веществом служит 3,25 г основания, полученного в примере 23 и 0,77 г борогидрида натрия и получают 3,17 г сырого продукта. После хроматографии получают 1,44 г изомера А и 1,37 г изомера B.

Получение малеата изомера А: 1,55 г изомера А, полученного как описано выше, растворяют в 5 см³ этанола, добавляют 515 г раствора малеиновой кислоты в 5 см³ этанола, осуществляют кристаллизацию, отжимают, прополаскивают в этаноле, затем в эфире и получают 1,85 г искомого продукта.

(альфа)_D + 81^o ± 2^o (c 0,5 диметилформамида).

Анализ
Рассчитано, C 57,72 H 6,46 N 5,61 Cl 14,20
Найдено, C 58,0, H 6,5; N5,6; Cl14,1
Пример 25. Малеат (S)-3-(3,4-дихлорфенил)-1-[2-метил-1- [(1-пирролитдинил)метил]пропил]-2-пиперидинона, изомер B.

Растворяют при нагревании 1,46 г изомера В, полученного в примере 24, в растворе, содержащем 486 мг малеитновой кислоты в 5 см³ этилацетата.

Осуществляют кристаллизацию, отжимают образовавшиеся кристаллы, прополаскивают в этилацетате, затем в эфире и сушат под пониженным давлением при 80^oC. Получают 1,77 г искомого малеата.

(альфа)_D-60,5^o ± 2,5^o (с 0,5 диметилформамида)
Анализ
Рассчитано, C 51,72 H 6,46 N 5,61 Cl 14,20
Найдено, C 57,7; H 6,4; N 5,4; Cl 13,8
Пример 26. (S)-3-фенилацетил-[1-фенил-2-(1-пирролидинил)этиламино] -этилпропаноат.

Операцию проводят таким же способом, что и на стадии Б в примере 11, но используя 3,54 г фенилуксусной кислоты, 4,22 г карбонилдиимидазола и 7,27 г дихлоргидрата (S)-3- [фенил-ацетил[1-фенил-2-(1-пирролидинил) этил]амино]этилпропаноата, полученного таким же способом, что и на стадии А в примере 11, реакционную среду перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре.

После хроматографии на двуокиси кремния (элюент: этилацетат) получают 8,15 г искомого продукта.

(альфа)_D + 96,5±2^o (c 1% метанола).

Пример 27. (S)-3-фенил-1-[1-фенил-2-(1-пирролидинил) этил]-2,4 -пиперидиндион.

Операцию проводят таким же образом, что и в примере 2, но исходным веществом служит 7,955 г продукта, полученного в примере 26 и 1,12 г гидрида натрия.

Получают 6,70 г искомого продукта, который используется в таком виде в следующем примере.

Пример 28. (S)-3-фенил-5,6-дигидро-1-[1-фенил-2-(1-пирролидинил) этил] -2(1Н)-пиридинон.

Стадия А. (S)-3-фенил-2-оксо-1-[[1-фенил-2-(1-пирролидинил) этил] -1,2,5,6-тетрагидро-4-пиридил]-гидразид 4-метилбезолсульфоновой кислоты
Операцию проводят таким же способом, что и на стадии А в примере 13, но исходным веществом служит 6,70 г продукта, полученного в примере 27 и 4,50 г n-полуолсульфонилгидразина и получают 10,40 г искомого продукта, который используют в таком виде для следующей стадии.

Стадия Б. (S)-3-фенил-5,6-дигидро-1-[1-фенил-2-(1-пирролидинил) этил] 2(1Н)-пиридинон
Операцию проводят таким же способом, что и на стадии Б в примере 3, но исходным веществом служит 10,40 г продукта, полученного выше на стадии А, 2,0 г натрия и 80 см³ этиленгликоля. После кристаллизации в изопропиловом эфире получают 2,75 г искомого продукта в виде основания.

(альфа)_D + 177±3^o (с 1 метанола).

Пример 29. (S)-3-фенил-1-[1-фенил-2-(1-пирролидинил) этил] -2-пиперидинон (изомер А, изомер В и фумарат изомера А).

Операцию проводят таким же способом, что и в примере 19, но исходным веществом служит 2,66 г продукта, полученного в примере 28 и 0,62 г борогидрида натрия. Получают 2,7 г сырого продукта. После хроматографии рекуперируют 1,59 г изомера В.

Получение фумарата изомера А.

Операцию проводят таким же способом, что и в примере 19, исходным веществом служит 1,55 г изомера А, приготовленного выше и 568 мг фумаровой кислоты. Получают 1,92 г искомого фумарата. Т. пл. 191 193^oC.

(альфа)_D + 94,5±2^o (c 1 диметилформамида).

Анализ
Рассчитано, 69,81; H 6,94; N 6,03
Найдено, C 69,7; H 7,0; N 6,0
Пример 30. Фумарат (S)-3-фенил-1-[1-фенил-2-(1-пирролидинил) этил] -2-пиперидинона, изомер В.

Операцию проводят таким же способом, что и в примере 20, исходным веществом служит 9,81 мг изомера Б, полученного в примере 29 и 325 мг фумаровой кислоты. Получают 1,07 г искомого фумарата. Т. пл. 200^o - 202^oC.

(альфа)_D + 116^o ±2^o (c 1 диметилформальдегида).

Анализ
Рассчитано, C 69,81; H 6,94; N 6,03
Найдено, c 69,5; H 7,0; N 6,0
Пример 31. (S)-3-[(бензо(в)тиен-4-ил)ацетил]-1-[1-фенил-2- (1-пирролидинил)этил-амино]этилпропаноат.

Операцию проводят таким же способом, что и на стадии Б в примере 1, используя 5 г 41-тианафтенуксусной кислоты, 4,22 г карбонилдиимидазола и 7,27 г дихлоргидрата (S)-3-[-1-фенил-2-(1-пирролидинил)этил амино]этилпропаноата, полученного как на стадии А в примере 11, реакционную среду помешивают в течение 20 ч при комнатной температуре.

После хроматографии на двуокиси кремния (элюент: этилацетат) получают 9,66 г искомого продукта.

(альфа)_D 79^o ±2^o (с 1 метанол).

Пример 32. (S)-3-[бензо(в)тиен-4-ил]-1-[1-фенил-2- (1-пирролидинил)этил] -2,4-пиперидиндион.

Операцию проводят таким же способом, что и в примере 2, но исходным веществом служит 9,47 г продукта, полученного в примере 31, с использованием 1,15 г гидрида натрия. Получают 10,45 г искомого продукта, который в таком виде используется в следующем примере.

Пример 33. (S)-3-(бензо(в)тиен-4-ил)5,6-дигидро-1-[1-фенил-2- (1-пирролидинил)этил]-2(1Н)-пиридинон и его фумарат.

Стадия А. (S)-2-[3-(бензо(в)тиен-4-ил)-2-оксо-1-[1-фенил-2- (1-пирролидинил)этил] -1,2,5,6-тетрагидро-4-пиридил] -гидразил 4-метил -бензолсульфоновой кислоты
Операция проводится таким же способом, что и на стадии А в примере 13, исходным веществом служит 10,45 г продукта, полученного в примере 32 и 4,86 г п. толуолсульфонилгидразина, получают 15,03 г искомого продукта, который в таком виден используют для следующей стадии.

Стадия Б. (S)-3-(бензо(в)тиен-4-ил)-5,6-дигидро-1-[1-фенил -2-(1-пирролидинил)этил]-2 (1Н)-пиридинон и его фумарат.

Операцию проводят таким же способом, что и на стадии Б в примере 3, но исходным веществом служит 15,03 г продукта, полученного выше на стадии А, 2,16 г натрия и 85 см³ этиленгликоля. После хроматографии на двуокиси кремния (элюент: этилацетат) получают 8,29 г искомого продукта в виде основания. Следуя способу, использованному в примере 13 для получения фумарата, но исходя из 8,26 г полученного основания и 2,5 г фумаровой кислоты, получают 6,82 г искомого фумарата. Т.пл. 194 195^oC.

Получение основания. 5,66 г фумарата, полученного выше, помещают в 20 см³ воды и добавляют 30 см³ водного раствора с 20 карбоната натрия и 100 см³ этилацетата. Перемешивают, декантируют, экстрагируют этилацетатом, сушат и концентрируют досуха под пониженным давлением 4,94 г искомого продукта рекуперируют в виде основания, и в таком виде используют для следующего примера.

Пример 34. (S)-3-(бензо(в)тиен-4-ил)-1- [1-фенил-2-(1-пирролидинил)этил] -2-пиперидинон (изомер А, изомер В и фумарат изомера А).

Операцию проводят таким же способом, что и в примере 19, но исходя из 4,93 г продукта, полученного в примере 33 и 3 раза по 1 г борогидрида натрия. Получают 5,23 г сырого продукта. После хроматографии рекуперируют 2,64 г изомера А и 2,07 г изомера В.

Получение фумарата изомера А. Операцию проводят таким же способом, что и в примере 19, но исходя из 2,55 г изомера А, полученного выше и 823 мг фумаровой кислоты. Получают 2,79 г искомого фумарата. Т. пл. 234 - 238^oC.

(альфа)_D+110±2^o (c 1 диметилформамида).

Анализ
Рассчитано, C 66,90; H 6,19; N 5,38; C 6,16
Найдено, C 67,0; H 6,2; N 5,3; S 6,2
Пример 35. Фумарат (S)-3-(бензо(b)тиен-4-ил)-1-[-1фенил-2- (1-пирролидинил)этил]-2-пиперидинон (изомер B).

Операцию проводят таким же способом, что и в примере 20, но исходным веществом служит 1,98 г изомера B, приготовленного в примере 34 и 628 мг фумаровой кислоты. Получают 1,38 г искомого фумарата. Т. пл. 195 - 197^oC.

(альфа)_D+110±2^o (c 1 диметилформамида).

Анализ
Рассчитано, C 66,90; H 6,19; N 5,38; S 6,16
Найдено, C 67,0; H 6,2; N 5,3; S 6,2
Пример 36. (S)-3-(3,4-дихлофенил)-3-метил-1-[1-фенил-2- (1-пирролидинил) этил]-2-пиперидинон (изомер A, изомер B и малеат изомера A).

2,67 г сырого (S)-3-(3,4-дихлорфенил)-1-[-1фенил-2-(1-пирролидинил) этил] -2-пиперидинона, полученного в примере 14, охлаждают до -20^oC в 40 см³ Тетрагидрофурана и добавляют 1,16 г трет бутилата калия, затем раствор перешивают в течение 1 ч при -8 ±2^oC. Охлаждают до -15^oC, добавляют 0,6 см³ метилиодида, затем перемешивают в течение 2 ч 30 мин при -7/-10^oC. Затем температуру доводят до 0^oC, добавляют 50 см³ ледяной воды, экстрагируют с помощью этилацетата, сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 2,83 г сырого продукта в виде основания, которое хроматографируют на двуокиси кремния (элюент: этилацетат/п-гексан (9-1), затем этилацетат с 1% триэтиламина). Получают 0,996 г изомера A и 1,307 г изомера B.

Малеат изомера A. 947 г изомера A и 304 мг малеиновой кислоты растворяют, слегка подогревая, в 4 см³ этилацетата. Фильтруют, добавляют к фильтрату 3 см³ этилового спирта, кристаллизуют, отжимают кристаллы, прополаскивают в этилацетате и в эфире, сушат при 70^oC под пониженным давлением и получают 823 г искомого малеата. Т. пл. 136 138^oC.

(альфа)_D +60,5 ± 1,5^o (c 1 метанола).

Анализ
Рассчитано, C 61,43; H 5,89; N 5,12; Cl 12,95
Найдено, C 61,6;H 6,0; N 5,1; Cl 12,8.

Пример 37. Фумарат (S)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-метил-1-[1-фенил-2- (1-пирролидинил)этил]-2-пиперидинона (изомер B).

1,24 г изомера B, полученного в примере 36 растворяют, слегка подогревая, в 5 см³ Этанола, добавляют 370 мг фумаровой кислоты и нагревают с рефлексом до полного растворения. Охлаждают, кристаллизуют, отжимают кристаллы, пропаласкивают их вначале в этаноле, затем в эфире, сушат при 70^oC при пониженном давлении и получают 1,25 г искомого фумарата. Т. пл. 175 -176^oC.

(альфа)_D + 125±2^o (c 1 метанола).

Анализ
Рассчитано, C 61,43; H 5,89; N 5,12; Cl 12,95 Найдено, C 61,5; H 5,8; N 5,0; Cl 12,8
Пример 38. (1S)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-этил-1-[1-фенил-2- (1-пирролидинил)этил]-2-пиперидинон (изомер B, изомер A и метансульфонат изомера B).

Операцию проводят таким же способом, что и в примере 36, но исходным веществом служит 2 г продукта, полученного в примере 14, 0,87 г третбутилата калия и 0,6 см³ этилиодида. Получают 2,1 г сырого продукта в виде основания, которое хроматографируют на двуокиси кремния (элюент: этилацетат/метиленхлорид (58-15). Получают 1,05 г изомера A и 0,87 г изомера B.

Сгущают 0,87 г изомера B в 4 см³ смеси изопропиловый эфир/H-гексан (1-), отжимают кристаллизованный продукт, сушат и получают 0,567 г искомого продукта изомера B. Т. пл. 113 -114^oC.

Получение метансульфоната изомера B. 542 мг изомера B растворяют при комнатной температуре в 2 см³ этанола и 0,7 см³ этанолового раствора метансульфоновой кислоты (2M), кристаллизуют, разбавляют 1 см³ этилового эфира, отжимают и сушат кристаллы под пониженным давлением при 70^oC. Получают 268 мг искомого метансульфоната. Т. пл. 207 209^oC.

(альфа)_D + 107±2^o (c 1 метанола).

Анализ
Рассчитано, C 57,67; H 6,33; N 5,17;S 5,92; C1 13,09
Найдено, C 57,7; H 6,4; N 5,15; S 5,9; Cl 13,4
Пример 39. Фумарат (1S)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-этил-1-[1-фенил-2- (1-пирролидинил)этил]-2-пиперидинона (изомер A).

1,05 г изомера A, полученного в примере 38, сгущают в 4 см³ изопропилового эфира при комнатной температуре, отжимают кристаллы, прополаскивают H-гексаном, сушат при пониженном давлении. Получают 599 г кристаллизованного продукта в виде основания. Т. пл. 123 124^oC. Операцию проводят таким же способом, что и в примере 37, исходным веществом служит 587 мг основания и 168 мг фумаровой кислоты. Получают 559 мг искомого фумарата. Т. пл. 148 150^oC.

(альфа)_D + 46,5±1,5^o (c 1 метанола).

Анализ
Рассчитано, C 62,02; H 6,10; N 4,99; Cl 12,63
Найдено, C 61,9; H 6,1; N 4,8; Cl 12,9
Пример 40. (1S)-3-(3,4-дихлорфенилметил)-1-[1-фенил-2- (1-пирролидинил)этил]-2-пиперидинон (изомер B, изомер A и фумарат изомера B).

Операцию проводят таким же способом, что в примере 36, но исходным веществом служит 2,76 г продукта, полученного в примере 14, 0,98 г трет бутилата калия и 1,2 см³ бромбензила. Получают 3,22 г искомого продукта в виде основания. После хроматографии на двуокиси кремния (элюет: этилацетат-метиленхлорид (75 15), получают 668 мг изомера A и 533 мг изомера B.

Получение фумарата изомера B. Операцию проводят таким же способом, что и в примере 37, исходным веществом служит 455 мг изомера B, растворенного в 5 см³ изопропанола, и 110 мг фумаровой кислоты. Получают 340 мг искомого фумарата. Т. пл. 1995 197^oC.

(альфа)_D + 57,5±1,5^o (c 1 диметилформамид).

Анализ
Рассчитано, C 65,49; H 5,82; N 4,99; Cl 11,37
Найдено, C 65,3; H 5,9; N 4,5; Cl 11,3
Пример 41. Хлоргидрат (1S)3-3-(3,4-дихлорфенил)-3-фенилметил-1- [1-фенил-2-(1-пирролидинил)этил]-2-пиперидинона (изомер A).

462 мг основания изомера A, полученного в примере 40, растворяют в 4,5 см³ этанола при комнатной температуре и добавляют 0,5 см³ этанолового раствора хлорводородной кислоты 6,6 N. Кристаллизуют, отжимают и сушат кристаллы при 80^oC при пониженном давлении и получают 340 мг искомого хлоргидрата. Т. пл. 206 208^oC.

(альфа)_D + 41±5^o (c 1 диметилформамид).

Анализ
Рассчитано, C 66,24; H 6,11; N 5,11; Cl 19,55
Найдено, C 66,0; H 6,2; N 5,1; Cl 19,2
Пример 42. (1S)-3-(3,4-дихлорфенил) -1- [1-фенил-2-(1-пирролидинил)этил] -3-(2-пропенил) -2- пиперидинон (изомер A, изомер B и метансульфонат изомера A).

Операцию проводят таким же способом, что и в примере 36, но исходным веществом служит 2,01 г продукта, полученного в примере 14, 0,9 г трет.бутилата калия и 0,65 см³ аллилбромида. Получают 2,28 г сырого искомого продукта в виде основания. После хроматографии на двуокиси кремния (элюент: этилацетат/метиленхлорид/Н-гексан (3 -4-3)), получают 868 мг изомера A и 940 мг изомера B.

Получение метансульфоната. Операцию проводят таким же способом, что и в примере 38, но исходным веществом служит 806 мг изомера A и 1 см³ этанолового раствора метансульфоновой кислоты (≈2М) и получают 628 мг искомого метансульфоната. Т. пл. 171 172^oC.

(альфа)_D + 41±1,5^o (c диметилформамид).

Анализ
Рассчитано, C 58,58; H 6,19; N 5,06; S 5,79; Cl 12,81.

Найдено, C 58,7; H 6,3; N 5,2; S 5,7; Cl 12,8.

Пример 43. Метансульфонат (1S)-3-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-фенил-2- (1-пирролидинил)этил]-3-(2-пропенил)-2-пиперидинона (изомер B).

Операцию проводят таким же способом, что и в примере 38, но исходным веществом служит 913 мг изомера B, полученного в примере 42 и 1,2 см³ этанолового раствора метансульфоновой кислоты (2М) и получают 780 г искомого метансульфоната. Т. пл. 239 241^oC.

(альфа)_D + 92±2^o (c 1 диметилформамид).

Анализ
Рассчитано, C 58,58; H 6,19; N 5,06; S 5,79; Cl 12,81
Найдено, C 58,9; H 6,3; N 5,1; S 5,8; Cl 12,6
Примеры фармацевтического состава.

Пример 44. Получают таблетки, соответствующие следующей формуле:
Продукт из примера 5 До 200 мг
Наполнитель До 800 мг
(элементы наполнителя: лактоза, тальк, крахмал, стеарат магния)
Пример 45. Получают раствор для внутримышечных инъекций, соответствующий следующей формуле:
Продукт из примера 5 50 мг
Стерильный растворитель До 5 см³
Фармакологическое исследование.

1). Связывание с опиатными рецепторами к in vitro.

Используется мембранный осадок, законсервированный при -30^oC (примерно в течение 30 дн) и полученный из мозга подопытных крыс.

Осадок ресуспендировали в буферном растворе Tris pH 7,7·2 см³ фракции распределителя в пробирке для гемолиза и добавляли 9³ H-этилкетоциклазокин 1 nM и исследуемый продукт. Вначале продукт тестировали при концентрации 5 · 10^-6 M (троекратно). Если тестируемый продукт смещает более, чем на 50% радиоактивность, специфически связанную с рецептором, его тестируют снова при 7 различных доз с тем, чтобы определить дозу, которая ингибирует на 50 радиоактивность, специфически связанную с рецептором. Таким образом определяется ингибирующая концентрация 50 Неспецифическое связывание определяется добавлением продукта, известного под названием U-50488 H (Lahti et al. 1982, Life Sci. 31, 2257) 10^-5M (троекратно). Продукт инкубируют при 25^oC в течение 40 мин, погружают в ледяную баню при 0^oC (в течение 5 мин), фильтруют в вакууме, промывают буферным раствором Tris pH 7,7 и подсчитывают радиоактивность в присутствии сцинциляторного раствора Trition. Результаты выражаются непосредственно в ингибирующей концентрации (Cl₅₀), т.е. концентрации исследуемого продукта, выраженной в nM, необходимой для смещения 50 специфической радиоактивности, связанной с исследуемым рецептором.

Исследумый продукт примера Cl₅₀ в nM
8 9
7 0,2
4 22
2). Антиаритмическое действие, наблюдаемое у крысы.

На самцах крыс весом в 300 350 г, анестезированных интраперитональным введением 1,20 г/кг уретана, производят трахеотомию и переводят их на искусственное дыхание (40 50 вдуваний по 3 мл/мин).

Иглы вводятся подкожно таким образом, чтобы регистрировать электрокардиограмму крыс по сигналу деривации DII.

Исследуемые продукты вводятся внутривенно. Через 5 мин после введения, через яремную вену вводят 10 мкг/мин аконитина и замеряют время появления нарушений сердечного ритма. Результаты выражаются в процентном увеличении времени появления нарушений сердечного ритма по отношению к контрольным животным и с учетом дозы исследуемого продукта.

Результаты, представленные в таблице, свидетельствуют о том, что продукты согласно изобретению обладают отличными антиаритмическими свойствами.

Формула изобретения

Производные пиридона формулы

где Е радикал СООС₂Н₅ и G группа СН₂-Y, где Y - фенильный, 3,4-диметоксифенильный, 4-трифторметилфенильный, 3,4-дихлорфенильный или бензо(в) тиен-4-ильный радикал, или Е и G, взятые вместе, образуют группу

где R водород;
Y фенильный, 4-трифторметилфенильный, 3,4-диметоксифенильный, 3,4-дихлорфенильный или бензо(в)тиен-4-ильный радикал,

где Y фенильный, 4-трифторметилфенильный, 3,4-диметоксифенильный, 3,4-дихлорфенильный или бензо(в)тиен-4-ильный радикал,

где R водород, бензильный, метильный, этильный или 2-пропенильный радикал;
Y фенильный, 4-трифторметилфенильный, 3,4-диметоксифенильный, 3,4-дихлорфенильный или бензо(в)тиен-4-ильный радикал;
А карбоциклический радикал или группа

где В фенил или изопропил;
R₁ и R₂ образуют с атомом азота, к которому они присоединены, пирролидинил.

РИСУНКИ

Рисунок 1