Пиперидилокси- или хинуклидинилокси-изоксазольные производные или их фармацевтически приемлемые соли, композиция, обладающая свойствами уменьшать нарушения познавательной способности

 

Использование: в химии гетероциклических соединений, обладающих свойствами уменьшать нарушения познавательной способности. Сущность: продукт-пиперидилокси- или хинуклидинилоксиизоксазольные производные ф-лы 1, где R¹-H, галоген или низший алкил, R²-H, низший алкил, фенил, который возможно замещен галогеном низшей алкокси- или гидрокси-, или R² - гетероциклической группы, содержащей 5 или 6 атомов в цикле, один из которых является азотом или серой, или R¹ и R² вместе образуют группу -CR⁴=CR⁵-CR⁶=CR⁷-, где R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷-H, низший алкил или алкокси, R³ - пиперидильная группа, в которой атом возможно замещен низшим алкилом. Предложена композиция, содержащая эффективное количество соединения ф-лы 1. 2 с.п. ф-лы. 9 табл.

Изобретение относится к серии новых пиперидил- оксиизоксазоловых и хинуклидинилоксиизоксазоловых производных, которые можно использовать при лечении и профилактике различных нарушений, особенно старческого слабоумия / включая заболевание Алзхаймера/. В соответствии с изобретением предлагаются также способы и композиции, использующие эти соединения, а также способы их получения.

В последние годы число пожилых людей среди населения существенно увеличивалось и поэтому увеличивается число заболеваний и расстройств, связанных с преклонным возрастом, особенно это относится к старческому слабоумию, включая заболевание Алзхаймера. Старческое слабоумие представляет собой серьезную и все возрастающую проблему в современном мире, которая может послужить причиной дискомфорта и тяжелого недомогания не только страдающих, но также для родственников и тех, кто за них отвечает, поэтому значительные усилия были направлены на то, чтобы облегчить или улучшить положение этих людей. В частности, заболевание Алзхаймера, при котором старческое слабоумие поражает пациента преждевременно, является причиной тяжелого недомогания. Ввиду того, что причины старческого слабоумия и заболевания Алзхаймера в настоящее время неизвестны, их лечение является трудным делом и, в общем случае, должно быть только профилем симптомов.

Известно, что характеристикой, свойственной пациентам, страдающим старческим слабоумием, является снижение церебральной микроциркуляции и уменьшение серебрального метаболизма, которые вместе приводят к дисфункции познавательной способности. Кроме того, ранние стадии старческого слабоумия в общем случае сопровождаются депрессией и ослабление этой депрессии могло бы приводить к улучшению качества жизни больного.

Ацетилхолин является химическим передатчиком, обладающим широкой областью активностей в организме, и нарушение в его продуцировании и/или активности, как было показано, приводит к различным нарушениям. Было установлено, что у пациентов, страдающих старческим слабоумием, включая заболевание Алзхаймера, биосинтез ацетилхолина в головном мозге нарушен, однако даже у таких пациентов рецепторы для ацетилхолина в головном мозге могут быть гораздо меньше подавлены и они могут по-прежнему функционировать удовлетворительно. Рецепторами для ацетилхолина, расположенными на предсинаптических окончаниях в головном мозге, являются M₂-рецепторы, в то время как рецепторами, расположенными на пост-синаптических мембранах в головном мозге, являются M₁ и М₃ рецепторы. М₂- рецепторы являются обильными на пред- и пост -синапсисах сердца, тогда как многие М₁ рецепторы расположены в церебральном подкорковом слое и гиппокампе головного мозга, которые играют важную роль в памяти и познании. Поэтому если бы M₁ - рецепторы можно было стимулировать в течение ранних стадий развития слабоумия, то можно было бы улучшить симптомы слабоумия, а возможно и предотвратить дальнейшее ухудшение. С другой стороны, было желательно, чтобы любой агент, призванный стимулировать M₁ рецепторы, не мог бы стимулировать M₂-рецепторы, так как M₂ рецепторы подавляют высвобождение ацетилхолина, и чтобы они могли минимизировать побочные эффекты, вызванные стимулированием сердечной деятельности.

В настоящее время заявитель разработал серию новых пиперидилоксиизоксазоловых и хинуклидинилоксиизоксазоловых производных, которые, как было установлено, связываются селективно с M₁ - рецепторами, в то время как связываясь в гораздо меньшей степени с M_2c- рецепторами, и которые таким образом, как уже указывалось выше, представляют ценность при лечении и профилактики старческого слабоумия, включая заболевания Алзхаймера.

Неожиданным образом заявителем было установлено, что соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, также связываются с 5-НТ₃-рецепторами и, таким образом, оказывают влияние на 5-НТ₃ - активность. Так как известно, что 5-НТ₃- антагонисты обладают подавляющей чувство беспокойства, анти-депрессирующей и антипсихотической активностями, можно ожидать, что соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, представляют ценность для более широкого лечения пациентов с расстройствами сознания, в частности, страдающих чувством тревоги, депрессией и психозом.

Несколько производных изоксазола были ранее предложены настоящим заявителем и другими его коллегами для использования при лечении и профилактике самых разнообразных заболеваний и расстройств, включая заболевания сосудов головного мозга, которые действуют через центральную нервную систему как миорелаксанты мышечной системы и как антидепрессанты. Они описаны, например, в одновременно поданной патентной заявке США N 07/620 842, 30 ноября 1990 г. патентной заявке США N 07/537 517, поданной 13 июня 1990 г.и патентной заявке США N 07/585 828, поданной 20 сентября 1990 г. Из них ближайшие по структуре соединения предложены в Патентной заявке США N 07/620 843, в которой предложены. Среди прочих, соединения формулы: в которой символы R каждый представляет различные группы и атомы, а символы R' могут представлять различные органические группы или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут представлять гетероциклическую группу, включая пиперидиловую группу. Эти известные соединения отличаются от соединений настоящего изобретения тем, что пиперидиловая группа, представляемая при помощи NR'R' обязательна присоединена к остатку молекулы через атом азота и, это наиболее важно, присутствием в известных соединениях группы формулы: которые до настоящего времени рассматривались как обладающие по существу целевой активностью и которые полностью отсутствуют в соединениях настоящего изобретения.

Краткое описание изобретения.

Цель изобретения заключается в том, чтобы предложить серию новых соединений, которые могут быть ценными при лечении и профилактике старческого слабоумия, включая заболевание Алзхаймера.

Еще одна цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить соединения, некоторые из которых имеют более широкое использование при лечении и профилактике расстройств сознания.

Другие цели и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из последующего описания.

Соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы I: в которой R¹ представляет атом водорода, атом галогена или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; R² представляет атом водорода, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенольную группу, которая является незамещенной или которая замещена, по крайней мере, одним из заместителей /а/, определенных ниже, или гетероциклическую группу, которая содержит 5 или 6 атомов в цикле, из которых один является атомом азота или серы, причем вышеупомянутая гетероциклическая группа незамещена или замещена, по крайней мере, одним из заместителей /а/, определенных ниже, или R¹ и R² вместе образуют группу формулы CR⁴=CR⁵-CR⁶=CR⁷ -,
в которой R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из атомов водорода, атомов галогенов, алкильных групп, содержащих от 1 до 4 атомов углерода или алкоксигрупп, содержащих от 1 до 4 атомов углерода,
R³ представляет пиперидильную группу, замещенную пиперидильную группу, в которой атом азота замещен алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или хинуклидиниловую группу;
заместители /а/,
атомы галогенов: алкокси группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, и гидрокси группы, и приемлемыми с фармацевтической точки зрения их солями.

Кроме того, в соответствии с изобретением предлагается фармацевтическая композиция, обладающая свойствами уменьшить нарушения познавательной способности, для лечения и профилактики расстройств сознания, содержащая эффективное количество, по крайней мере, одного активного соединения в смеси с приемлемым с фармацевтической точки зрения носителем или разбавителем, причем активное соединение выбирают из группы, состоящей из соединений формулы /I/ и их солей, как они определены выше.

Подробное описание изобретения.

В соединениях изобретения, в которых R¹ представляет атом галогена, им может быть атом фтора, хлора, брома или иода, в предпочтительном варианте атом фтора, хлора или брома.

В тех случаях, когда R¹ и/или R² представляет алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, это может быть группа с линейной или разветвленной цепью, содержащая от 1 до 4 атомов, и примеры включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор -бутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную, неопентильную, гексильную и изогексильную группы. Из них предпочтительными являются алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, в предпочтительном варианте метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная и изобутильная группы, а в наибоее предпочтительном варианте метильная группа.

Когда R² представляет фенильную группу, такой группой может быть как замещенная, так и незамещенная группы. Замещенные группы могут быть замещены одним или несколькими заместителями /а/, которые были определены выше и примеры которых приведены ниже. Если эта группа замещается, то нет каких-либо ограничений на количество заместителей за исключением тех, которые могут быть наложены количеством замещаемых позиций, и, возможно, необходимо учитывать стерические ограничения, например, максимум 5 заместителей для фенильной группы. Однако в общем случае предпочтительно от 1 до 3 заместителей. Примеры таких заместителей включают:
атомы галогена такие, как атомы фтора, хлора, брома и иода;
алкокси группы, содержащие от 1 до 4, а в предпочтительном варианте 1 или 2, атомов углерода, такие как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси группы, в предпочтительном варианте метокси группа; и гидрокси группы.

Если R² представляет гетероциклическую группу, она имеет 5 или 6 кольцевых атомов. Из этих атомов один является гетеро-атомом, выбранным из группы, состоящей из гетеро-атомов азота или серы.

Такие группы могут быть незамещенными или они могут быть замещены, по крайней мере, одним (в предпочтительном варианте от 1 до 3) заместителем /а/, которые определены вместе с примерами выше. Примеры таких незамещенных групп включают фурил, тиенил, пирролил, пиридил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пирролидинил, пирролидонил, пиперидонил, пиридонил и 2H-пирролил. Такие группы могут быть незамещенными или они могут иметь, по крайней мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей /а/, которые были определены выше и примеры которых были уже приведены.

В качестве альтернативы R¹ и R² могут образовывать группу формулы -CR⁴ CR⁵-CR⁶ CR⁷, в которой R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ уже были определены выше, т.е. они образуют необязательно замещенное бензольное кольцо, слитое с изоксазоловой системой.

Если R⁴, R⁵, R⁶ или R⁷ представляют атом галогена, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, алкокси группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Они могут быть группами, примеры которых приведены выше в связи с аналогичными группами, которые были включены в заместители /а/.

R³ может представлять замещенную или незамещенную пиперидиловую группу или незамещенную хинуклидиниловую группу, которая в предпочтительном варианте присоединена к изоксазолилокси группе через атом углерода. В случае замещенной пиперидиловой группы заместители выбирают из группы, состоящей из алкильных групп, содержащих от 1 до 6, в предпочтительном варианте от 1 до 4, атомов углерода, таких, примеры которых были приведены выше в связи с R¹ и R².

Предпочтительные классы соединений настоящего изобретения включают те соединения формулы /I/ и их соли, в которых:
A/ R¹ представляет атом водорода, атом галогена или алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода.

B/ R² представляет атом водорода, алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, фенильную группу, которая может быть незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним из заместителей /а'/, определенных ниже, или гетероциклическую группу, которая содержит 5 или 6 кольцевых атомов, один из которых является азотом или серой, причем вышеупомянутая группа незамещена или замещена, по крайней мере, одним из заместителей /а'/, определенных ниже;
заместители /а'/:
атомы галогенов, алкокси группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, и гидроксигруппы.

/C/ R¹ и R³ вместе образуют группу формулы:
-CR⁴ CR⁵ CR⁶ CR⁷
в которой R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбирают из группы, состоящей из атомов водорода, атомов галогена, алкильных групп, содержащих от 1 до 3 атомов углерода и алкоксигрупп, содержащих от 1 до 3 атомов углерода;
/D/ R³ представляет пиперидильную группу, замещенную пиперидильную группу, в которой атом азота замещен алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или хинуклидиниловую группу.

Из них предпочтительными являются те соединения формулы /I/ и их соли, в которых R¹ и R² уже были определены в /A/ и /B/, или с /C/, а R³ уже был определен в /D/ выше.

Более предпочтительные классы соединения изобретения включают те соединения формулы /I/ и их соли, в которых:
/E/ R¹ представляет атом водорода или атом галогена.

/F/ R² представляет атом водорода, фенильную группу, которая незамещена или которая замещена, по крайней мере, одним из заместителей /a''/, определенных ниже, или гетероциклическую группу, которая содержит 5 или 6 кольцевых атом, один из которых является азотом или серой, причем вышеупомянутая гетероциклическая группа может быть незамещена или замещена, по крайней мере, одним заместителем из /а''/, определенным ниже;
заместители /a''/:
атомы галогенов, алкоксигруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, и гидроксигруппы.

/G/ R¹ и R² вместе образуют группу формулы
-CR⁴ CR⁵-CR⁶ CR⁷,
в которой R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбирают из группы, состоящей из атомов водорода и атомов галогенов.

/H/ R³ представляет замещенную пиперидиловую группу, в которой атом азота замещен алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или хинуклидиниловую группу.

Из них предпочтительными являются те соединения формулы /I/ и их соли, в которых R¹ и R² уже были определены в /E/ и /F/ или в /G/, а R³ уже был определен в /H/ выше.

Примеры некоторых соединений изобретения представлены следующим формулами /I-1/-/I-4/, в которых символы, используемые в этих формулах, определены в табл. 1-4, т. е. табл. 1 относится к формуле /I-1/, табл. 2 относится к формуле /I-2/ и т. д. В табл. 1, где бензилоксазолилоксигруппа может быть присоединена к 2-3 или 4 позициям пиперидинового кольца, это указано при помощи о-, м- или п соответственно, так что, например 2-изомер. 3-изомер к 18м и т.д. Аналогичное соглашение использовано в табл. 3. В таблицах использованы следующие сокращения:
Bu бутил
iBu изобутил
sBu -втор-бутил
tBu трет-бутил
Et этил
Fur фурил
Hx гексил
Me метил
Ph фенил
Ph пептил
Pr пропил
iPr изопропил
Pyr пиридил
Thi -тиенил

где Z представляет:

обозначенных соответственно, как "п", "м" и "о"/, Z¹ представляет:

/обозначенных, соответственно, как "п" "м" /, a "Quin" представляет хинуклидиниловую группу.

Из соединений, перечисленных выше, следующие являются предпочтительными: Соединения NN 1-1, 1-2, 1-4, 1-6, 1-8, 1-10, 1-12, 1-14, 1-16, 1-18, 1-22, 1-24, 1-28, 1-32, 1-33, 1-34, 1-33, 1-39, 1-40, 1-56, 1-89, 1-90, 1-91, 1-144, 1-145, 1-147, 2-1, 2-2, 2-10, 2-11, 2-12, 2-13, 2-16, 2-17, 2-20, 2-21, 2-22, 2-29, 2-30, 2-32, 2-39, 2-40, 2-42, 2-44, 2-45, 2-97, 2-98, 2-99, 2-100, 2-102, 2-103, 2-107, 3-2, 3-51, 3-87, 3-88, 3-144, 2-145, 3-169, 3-264, 3-265, 3-266, 3-267, 3-268 и 3-269, из которых более предпочтительными являются соединения N 1-2, 2-1, 2-2, 2-10, 2-20, 2-21, 2-97, 2-98, 2-99, 2-100 и 2-107. Наиболее предпочтительными являются Соединения N:
2-1. 3-/3-хинуклидинилокси/изоксазол, включая R-/+/-3-/3-хинуклидинилокси/изоксазол и S-/-/-3/-3-хинуклидилокси/изоксазол изомеры;
2-20. 4-хлор-3-/3-хинуклидинилокси/изоксазол;
2-107. 4-хлор-3-/3-хинуклинилокси/-5-фенилоксазол; и их приемлемые с фармацевтической точки зрения соли, в частности хлоргидраты.

Соединения изобретения могут быть получены при помощи самых разнообразных способов, хорошо известных при получении соединений такого типа. Например, в общем случае, они могут быть получены при помощи конденсации соединения формулы /II/:

Y-R³
/в приведенных формулах R¹, R² и R³ уже были определены выше, а X и Y представляют дополнительные замещаемые группы/ при условиях, обеспечивающих конденсацию.

Например, X может представлять атом галогена /например, атом хлора, брома или иода/, а Y может представлять оксигруппу или группу формулы MO-, где M представляет атом металла /например, щелочного металла, особенно натрия или калия/, или X и Y оба могут представлять оксигруппу, в этом случае реакцию осуществляют в присутствии дегидратирующего агента. Затем соединение может быть, если это необходимо, превращено в соль, чтобы получить его соль.

Более подробно, один предпочтительный способ получения соединений настоящего изобретения содержит взаимодействие соединения формулы /IV/:

в которой R¹ и R² уже были определены выше /с соединением формулы V:
R³ OH
в которой R³ уже был определен выше/ в присутствии дегидратирующего агента, чтобы получить соединение формулы /I/, а затем, если это необходимо, превращение в соль полученного в результате соединения формулы /I/.

Нет каких-либо определенных ограничений на природу дегидратирующего агента, используемого в этой реакции, и можно использовать любое соединение, способное участвовать в реакции конденсации, чтобы удалить элементы воды, как это хорошо известно в этой области техники, при условии, что он не оказывает какого-либо неблагоприятного воздействия на реагенты. Особенно предпочтительным дегидратирующим агентом, который можно использовать в настоящей реакции, является соединение, которое получают в результате взаимодействия диэтил азодикарбоксилата с трифенилфосфином, а именно

в которой R² представляет фенильную группу, а Et представляет этильную группу.

Эту реакцию можно осуществить с использованием реакции Митсунобу, как она описана в Bull. Chem. Soc. Gapan. т.40, стр. 2380 /1967/.

В частности, реакцию в предпочтительном варианте осуществляют в присутствии органического растворителя. Нет каких-либо определенных ограничений на природу растворителя, подлежащего использованию, при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или реагенты, и что он может растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры соответствующих растворителей включают: ароматические углеводороды такие, как бензол или толуол; простые эфиры такие, как диоксан или третрагидрофуран; нитриды такие, как ацетонитрил; кетоны такие, как ацетон или метил этил кетон; амиды, в частности амиды жирных кислот такие, как диметилформамид или диметилацетамид; и сульфоокиси такие, как диметил сульфоокись.

Нет каких-либо особых ограничений на молярное отношение двух реагентов и в предпочтительном варианте используют приблизительно равномолярные количества или небольшой избыток соединения формулы /V/.

Эта реакция может иметь место в широкой области температур и точная реакционная температура не является решающей для настоящего изобретения. В общем случае было установлено, что предпочтительно осуществлять реакцию при температуре от -20^oC до +50^oC и на практике предпочтительна и наиболее предпочтительна комнатная температура. Время, необходимое для реакции, может также варьироваться в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы реагентов. Однако при условии, что реакцию осуществляют при предпочтительных условиях, указанных выше, в общем случае будет достаточен период от 5 до 48 ч, в общем случае пригоден период в примерно 24 ч.

Продукт этой реакции может быть отделен от реакционной смеси при помощи известных средств. Например, одна такая процедура извлечения содержит экстрагирование смеси с использованием подходящего органического растворителя, такого как этил ацетат, удаляя растворитель из экстракта, в общем случае, при помощи выпаривания, а затем, если ето необходимо, продукт подвергают последующей стадии очистки, например, при помощи рекристаллизации или одного из приемов хроматографии такого, как хроматография на колонне или препаративная тонкослойная хроматография.

Альтернативный предпочтительный способ получения соединений настоящего изобретения и, в частности, тех, в которых R¹ уже был определен выше, а R² представляет возможно замещенную фенильную группу или гетероциклическую группу, содержит взаимодействие галоген- или сульфопроизводного либо соединения изоксазола, либо соединения пиперидила или хинуклидинила формулы /VI/:
R³ X' /VI/
с оксисоединением формулы /YII/:
R^B-OH /VII/
или с соответствующим соединением металла формулы /YIIa/:
R^B-OM
в которой X' представляет атом галогена или группу сульфо; M представляет атом металла, в предпочтительном варианте атом щелочного металла и в самом предпочтительном варианте атом натрия или калия; и один из R^a и R^b представляет группу формулы /VIII/:

а другой из R^a и R^b представляет группу R³, как она определена выше. Предпочтительная реакция содержит взаимодействие соединения формулы /1X/:

в которой R¹, R² и x /уже были определены выше/ с оксисоединением формулы /X/:
HO-R³
или с соответствующим соединением металла формулы /Xa/.

Mo-R^a
/в которой M и R³ уже были определены выше/. В этой реакции /X/ в предпочтительном варианте является атомом галогена, а в наиболее предпочтительном варианте атомом хлора.

Нет каких-либо определенных ограничений на молярное отношение этих двух реагентов, хотя, ввиду того, что реакция требует равные количества каждого реагента, приблизительно молярное равенство является предпочтительным. Однако возможен молярный избыток одной из компонент, хотя, ввиду того, что любой такой избыток сбрасывается, избыток в предпочтительном варианте минимизируют.

Реакцию в общем случае и в предпочтительном варианте осуществляют в присутствии неводного растворителя. Нет каких-либо определенных ограничений на природу растворителя, который при этом используют, при условии, что он не оказывает неблагоприятного эффекта на реакцию или на реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени.

Примеры соответствующих растворителей включают: галогенизированные алифатические углеводороды такие, как метилен хлорид, 1, 2-дихлорэтан, хлороформ и тетрахлорид углерода, простые эфиры такие, как простой диэтиловый эфир, простой дибутиловый эфир, простой диизобутиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и этилен гликоль диметиловый простой эфир; ароматические углеводороды такие, как бензол, толуол и ксилол; сложные эфиры такие, как этил ацетат; амиды такие, как диметилформамид и гексаметилсульфонамид; и смеси любых двух и более из этих растворителей.

Реакция может иметь место в широкой области температур и точное значение реакционной температуры не являются решающим для изобретения. В общем случае было установлено, что предпочтительней осуществлять реакцию при температуре в области от 0^oC до 100^oC, а при осуществлении область от 0 до 50^oC является более предпочтительной. Время, необходимое для реакции, может также варьироваться в широких пределах, в зависимости от многочисленных факторов, особенно от реакционной температуры и природы реагентов. Однако при условии, что реакцию осуществляют при предпочтительных условиях, указанных выше, время от 1 до 48 ч в общем случае достаточным, а при осуществлении время от 1 до 20 ч является предпочтительным.

После завершения реакции целевое соединение может быть отделено от реакционной смеси при помощи любой подходящей процедуры извлечения. Например, одна такая процедура содержит: реакционную смесь сливают в смесь льда-воды; смесь экстрагируют несмешивающимся с водой органическим растворителем таким, как этил ацетат; растворитель удаляют из экстракта, например, при помощи дистилляции; а затем, если это необходимо, продукт подвергают последующей стадии очистки, например, при помощи рекристаллизации или при помощи одного из хроматографических приемов таких, как хроматографическая колонна или препаративная тонкослойная хроматография.

Соединение формулы /1X/, которое используют в качестве одного из исходных материалов, может быть получено, например, как это было описано в Chem. Ber. т. 100, стр. 3326-3330 /1967/ или при помощи аналогичных известных способов.

Соединения изобретения могут существовать в форме различных оптических изомеров и диастереомеров ввиду существования асимметричных атомов углерода в молекуле. Оптические изомеры могут быть разделены с использованием известных приемов оптического разделения, чтобы получить оптически активные соединения. Настоящее изобретение включает как отдельные изомеры, так и смеси /например, рацемические смеси/, получены ли они в результате реакции синтеза, или при помощи смещения. Если требуются отдельные изомеры, то они могут быть получены из смесей при помощи известных средств или они могут быть получены при помощи стереоспецифических приемов синтеза, которые хорошо известны любому специалисту в этой области техники.

Соли соединений формулы /I/ могут быть получены при помощи известных приемов солеобразования. Например, соединение формулы /I/ растворяют в подходящем, в предпочтительном варианте неводном, растворителе, а затем добавляют необходимую кислоту, необязательно также растворенную в растворителе. Соль в общем случае осаждают /и растворитель или растворители в предпочтительном варианте так выбирают, что он это делает/ и ее можно извлечь фильтрацией или с использованием аналогичных приемов. Нет каких-либо конкретных ограничений на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или на реагенты, и что он может растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры соответствующих растворителей включают спирты такие, как метанол или этанол; простые эфиры такие, как диэтиловый простой эфир или тетрагидрофуран; и ароматические углеводороды такие, как бензол или толуол. Нет каких-либо ограничений на молярные отношения соединения формулы /I/ к кислоте, но примерно равномолярные доли или небольшой избыток кислоты предпочтительны, например, от 1 до 1,2 эквивалента кислоты на эквивалент соединения формулы /I/. Реакция имеет место в широкой области температур, а точное значение реакционной температуры не является решающим для настоящего изобретения. В общем случае, было установлено, что предпочтительно осуществлять реакцию при температуре в области от -5^oC до 30^oC.

Природа кислоты будет зависеть, конечно, от соли, которая является предпочтительной, но примеры соответствующих кислот включают: соли с минеральными кислотами, особенно галогенводородными кислотами /такими, как фтористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота или хлористоводородная кислота/, азотной кислотой, угольной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой; соли с низшими алкил/моно/сульфокислотами такими, как метан/моно/сульфокислота, трифторметан/моно/сульфокислота или этан/моно/сульфокислота; соли с арил/моно/сульфокислотами такими, как бензол/моно/сульфокислота или пара-толуол/моно/сульфокислота; соли с органическими карбоновыми кислотами такими, как уксусная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, янтарная кислота или лимонная кислота; и соли с амино кислотами такими, как глютаминовая кислота или аспарагиновая кислота.

После отделения соль может быть, если необходимо, подвергнута очистке при помощи рекристаллизации из соответствующего растворителя, например спирта такого, как этанол.

Биологическая активность.

Как ниже подтверждается в экспериментах, соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, связываются весьма специфично с мускариновыми рецепторами, которые распределены в головном мозге среди рецепторов для ацетилхолина, который является неиропередатчиком; в частности, они предпочитают связываться с мускариновыми 1/M₁/ рецепторами, которые расположены на постсинаптической мембране. Кроме того, они обладают антирезерпиновой активностью без антигистаминовой активности, что является существенным для использования в качестве антидепрессанта. Кроме того, они обладают антагонистической активностью относительно 5-HT₃-рецепторов. Так как 5-HT₃ антагонисты, как хорошо известно, обладают антифобической и антипсихотической активностями, можно ожидать, что соединения настоящего изобретения могут быть полезны при лечении соответствующих симптомов пациентов с расстройствами сознания. Как результат этого свойства, соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, как можно ожидать, окажутся полезными при терапии и профилактике слабоумия типа Алзхаймера, старческого слабоумия и хореи Хантингтона, которые видимо вызваны нарушением путей биосинтеза ацетилхолина, с незначительными побочными эффектами на сердце и пищеварительный тракт.

Кроме того, так как 5-HT₃ антагонисты, как известно, полезны в качестве антирвотных агентов, а M₁ антагонисты, как хорошо известно, обладают действующей на центральную нервную систему ненаркотической болеутоляющей активностью, можно ожидать, что соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, так же полезны в качестве антирвотных агентов и действующих на центральную нервную систему, ненаркотических болеутоляющих агентов.

Было также установлено, что соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, обладают благоприятным влиянием на вызванную ишемией повышенную вязкость крови и эта активность, как можно ожидать, также увеличивает церебральную микроциркуляцию у пациентов с расстройствами сознания, что так же улучшает вышеупомянутые симптомы.

Кроме того, и это наиболее важно, соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, как было установлено, обладают низкой токсичностью.

Соединения настоящего изобретения можно использовать при лечении и профилактике расстройств таких, которые были упомянуты выше, и с этой целью могут быть использованы для приготовления известных фармацевтических форм, которые хорошо известны каждому специалисту в этой области техники. Так соединения могут быть применимы стоматически, например, в форме таблеток, капсул, гранул, порошков, сиропов или других хорошо известных форм, или парентерально, например при помощи инъекций, суппозиториев и т.д.

Такие фармацевтические композиции могут быть получены при помощи известных средств и они могут содержать известные добавки, которые в общем случае используют в этой области, например, носители, связывающие агенты, десинтеграторы смазочные агенты, "поправочные" агенты и т.д. в зависимости от предстоящего использования в форме препарации. Доза будет зависеть от состояния, возраста и веса тела пациента, а также от типа и степени расстройства, подлежащего лечению, но в случае стоматического применения взрослому пациенту-человеку в общем случае общая ежедневная доза должна составлять от 5 мг до 50 мг, которая может быть применена в виде одной или нескольких доз, например от одного до трех раз в день.

Препарация настоящего изобретения, использующие вышеупомянутые соединения, далее иллюстрируются при помощи приводимых ниже примеров, и композиции этих соединений в форме приемлемых с фармацевтической точки зрения доз иллюстрируются при помощи последующих форм. Биологические активности соединений затем иллюстрируются при помощи последующих экспериментов.

Пример 1. 4-хлор-5-метил-3-/3-хинуклидинилокси/изоксазол.

Раствор 7,86 г трифенилфосфина в 100 мл тетрагидрофурана охлаждали до 5^oC, а затем по каплям добавляли 5,22 г диэтил азодикарбоксилата в охлажденный раствор, затем 4,00 г 4-хлор-3-окси-5-метилизоксазола. В полученную в результате смесь затем добавляли 3,81 г 3-оксихинуклидина, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. В конце этого промежутка времени растворитель удаляли из смеси при помощи дистилляции при пониженном давлении. Полученный в результате остаток подвергали очистке с использованием хроматографической колонны на силикагеле, используя этил ацетат в качестве элюента, чтобы получить 4,72 г /выход 64,8%). Соединения из заголовка примера в виде бесцветного порошка, температура точки плавления 37-38^oC.

Инфракрасный спектр поглощения /KBr/ ν_макссм^-1: 1632, 1520, 1455.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl₃/δ долей на миллион: 1,34-2,00 /4H, мультиплет/, 2,25-2,39/ 1H, мультиплет/, 2,33/3H, синглет/, 2,68-3,04/5H, мультиплет/, 3,26-3,35/1H, мультиплет/, 4,71-4,78 /1H, мультиплет/.

Пример 2. 3-(3-хинуклидинилокси)изоксазол.

Раствор 9,18 г трифенилфосфина в 100 мл тетрагидрофурана охлаждали до 5^oC. В охлажденный раствор по каплям добавляли 6,10 г диэтил азодикарбоксилата, после чего добавляли 2,98 г 3-оксиизоксазола и 4,45 г 3-оксихинуклидина, и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. В конце этого промежутка времени растворитель удаляли при помощи дистилляции при пониженном давлении, а полученный в результате остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны через силикатель, используя этил ацетат в качестве элюента, чтобы получить 5,18 г /выход 76,6% / соединения из заголовка примера в виде бесцветного порошка с температурой точки плавления 80-81^oC.

Инфракрасный спектр поглощения /KBr/ ν_макссм^-1: 1581, 1486, 1465, 1423.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl₃/δ долей на миллион: 1,27-1,97 /4H, мультиплет/, 2,24-2,30/1H, мультиплет/, 2,68-3,01 /5H, мультиплет/, 3,27-3,37/ 1H, мультиплет/, 4,69-4,76/1H, мультиплет/, 5,96/1H, дублет, J=1,97 Гц/, 8,12/1H, дублет, J=1,97 Гц/.

Пример 3. Хлоргидрат 4-хлор-5-метил-3-/3-хинуклидинилокси/изоксазола.

Раствор 2,30 г 4-хлор-5-метил-3-/3-хинуклидинилокси/изоксазола, полученного по примеру 1, в 30 мл этанола охлаждали до 5^oC. В раствор по каплям добавляли 2,50 мл 4 раствора хлористого водорода в диоксане. Полученную в результате смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. В конце этого промежутка времени реакционную смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении и полученный таким образом твердый остаток подвергали рекристаллизации из изопропанола, чтобы получить 2,42 г (выход 91,6%) соединения из заголовка примера в виде бесцветного порошка, имеющего температуру точки плавления 195-198^oC /разложение/.

Инфракрасный спектр поглощения /KBr/ ν_макссм^-1: 1633, 1521, 1461, 1425.

Спектр ядерного магнитного резонанса /D₂O/ δ долей на миллион/: 1,87-2,36 /4H, мультиплет/, 2,62-2,73 /1H, мультиплет/, 2,38/3H, синглет/, 3,28-3,57/5H, мультиплет/, 3,75-3,84/1H, мультиплет/, 5,09-5,15/1H, мультиплет/.

Пример 4. Хлоргидрат-3-/3-хинуклединилокси/изоксазола.

Раствор 1,70 г 3-/3-хинуклидинилокси/изоксазола, полученного по примеру 2, в 20 мл этанола охлаждали до 5^oC. В раствор по каплям добавляли 2,30 мл 4н. раствора хлористого водорода в диоксане, а полеченную в результате смесь перемешивали при этой же температуре в течение 10 мин. В конце этого промежутка времени реакционную смесь концентрировали дистилляцией при пониженном давлении, а твердый остаток, полученный таким образом, подвергали рекристаллизации из изопропанола, чтобы получить 1,83 г /выход 91,0%/. Соединения из заголовка примера в виде бесцветного порошка, температура плавления которого составляла 221-223^oC /разложение/.

Инфракрасный спектр поглощения /KBr/ ν_макссм^-1: 1579, 1475, 1456, 1430.

Спектр ядерного магнитного резонанса /D₂O/ δ долей на миллион: 1,16-2,35 /4H, мультиплет/, 2,64-2,70/ 1H/ мультиплет/, 3,28-3,53/ 5H, мультиплет/, 3,75-3,84/ 1H, мультиплет/, 5,05-5,11/1H, мультиплет/, 6,24/1H, дублет, J= 1,97 Гц/, 8,41 (1H, дублет, J=1,97 Гц/.

Пример 5. R-/+/-3-/3-хинуклинилокси/изоксазол.

Раствор 62,50 г моногидрата 2,3-ди-паратолуоил-L-винной кислоты в 200 мл метанола добавляли в раствор 30,00 г 3-/3-хинуклидинилокси/изоксазола, полученного как это описано в примере 2, в 800 мл метанола, и полученную в результате смесь выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирали фильтрацией и промывали 300 мл этанола, чтобы получить 28,21 г (выход 62,8%) неочищенных кристаллов 2,3-ди-паратолуол-L-тартрата 3-/3-R-хинуклидинилокси/изоксазола. Комбинацию этих неочищенных кристаллов и этаноловых промывочных жидкостей использовали в качестве исходного материала для синтеза, описанного в примере 6.

Тем временем, неочищенные кристаллы подвергали рекристаллизации три раза из метанола, чтобы получить 16,32 г относительно чистого 2,3-ди-паратолуол-L-тартрата 3-/3-R-хинуклидинилокси/изоксазола в виде бесцветных столбчатых кристаллов, температура точки плавления 165-166^oC/разложение/, имеющих показатель преломления [α]²_D⁴-48,7^o/ c=1,0, диметилформамид/.

16,00 г полученного таким образом тартрата суспендировали в 200 мл этил ацетата и полученный в результате раствор охлаждали до 5^oC. В суспензию добавляли 36 мл 1н. водного раствора хлористоводородной кислоты, а полученную в результате смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. В конце второго промежутка времени водный слой отделяли и охлаждали до 5^oC. В него затем добавляли 63 г карбоната натрия и смесь экстрагировали дважды, каждый раз, используя 200 мл этил ацетата. Далее органический слой сушили над безводным сульфатом магния, а сушащий агент удаляли фильтрацией. Затем растворитель удаляли из фильтрата дистилляцией при пониженном давлении. Полученный в результате кристаллический остаток кристаллизовали из диизопропилоового эфира, чтобы получить 5,10 г /выход 34,0%/ соединения из заголовка примера в виде бесцветных столбчатых кристаллов, температуру точки плавления 69 70^oC.

[α]²_D⁴ +7,70 /c 1,0, этанол/.

Инфракрасный спектр поглощения /KBr/ ν_макссм^-1: 1577, 1473, 1424.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl₃/ δ долей на миллион: 1,35 1,98 /4H. мультиплет/, 2,26 2,32 /1H, мультиплет/, 2,70 3,03 /5H, мультиплет/, 3,28 3,37 /1H, мультиплет/, 4,71 4,77 /1H, мультиплет/, 5,96 /1H, дублет, J 1,95 Гц/, 8,12 /1H, дублет, J 1,95 Гц/.

Пример 6. S-/-/3-/3-хинуклидинилокси/изоксазол.

Смесь фильтрата и промывочных жидкостей, полученных как это описано в примере 5, концентрировали при помощи выпаривания при пониженном давлении и остаток суспендировали в 400 мл этил ацетата. Суспензию охлаждали до 5^oC и в нее добавляли 353 мл 1н. водной хлористоводородной кислоты; ее затем перемешивали еще в течение 10 мин. В конце этого промежутка времени водный отделяли и охлаждали до 5^oC; затем в нее добавляли 75,2 г карбоната натрия, а затем полученную в результате смесь экстрагировали три раза, каждый раз используя 400 мл этил ацетата. Соединенные экстракты сушили над безводным сульфатом магния, а затем сушащий агент удаляли фильтрацией. Далее растворитель удаляли из фильтрата дистилляцией при пониженном давлении, чтобы получить 20,01 г 3-/3-хинуклидинилокси/изоксазола, содержащего главным образом изомер. Весь этот продукт растворяли в 700 мл метанола, а полученный в результате раствор смешивали с раствором 39,80 г 2,3-ди-паратолуол-D-винной кислоты в 200 мл метанола. Полученную в результате смесь выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирали фильтрацией и промывали 300 мл этанола. Затем их подвергали рекристаллизации три раза из метанола, чтобы получить 23,56 г /выход 52,7%/ 3-/3-S-хинуклидинилокси/изоксазол ди-паратолуол-D-тартрата в виде бесцветных столбчатых кристаллов, плавящихся при температуре 165 166^oC /разложение/ и имеющих специфическое вращение [α]²_D⁴ +48,5^o /с 1,0, диметилформамид/. 22,00 г полученного таким образом тартрата суспендировали в 200 мл этил ацетата и суспензию охлаждали до 5^oC. В суспензию добавляли 50 мл 1н. водного раствора хлористоводлородной кислоты и полученную в результате смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. В конце этого промежутка времени водный слой отделяли и охлаждали до 5^oC, а затем в него добавляли 10,59 г карбоната натрия и смесь экстрагировали дважды, каждый раз используя 200 мл этил ацетата. Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом магния, а затем сушащий агент удаляли фильтрацией. Растворитель затем удаляли из фильтрата дистилляцией при пониженном давлении. Полученный в результате кристаллический остаток подвергали рекристаллизации из диизопропилового простого эфира, чтобы получить 6,95 г /выход 46,3%/ соединения из заголовка примера в виде бесцветных столбчатых кристаллов, точка плавления 69 70^oC.

[α]²_D⁴ -7,6^o /c 1,0,этанол/.

Инфракрасный спектр поглощения /KBr/ ν_макссм^-1: 1577, 1473, 1423.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl₃/ δ долей на миллион: 1,35 1,98 (4H, мультиплет/, 2,25 2,31 /1H, мультиплет/, 2,66 3,02 /5H, мультиплет/, 3,28 3,37 /1H, мультиплет/, 4,70 4,76 /1H, мультиплет/, 5,96 /1H, дублет, J 1,95 Гц/, 8,12 /1H, дублет, J 1,95 Гц/.

Пример 7. Хлоргидрат R-/-/-3-/3-хинуклидинилокси/изоксазола.

Раствор 4,30 г R-/+/-3-/3-хинуклидинилокси/изоксазола /полученного по примеру 5/ в 50 мл изопропанола охлаждали до 5^oC и в него добавляли 6,07 мл 4н. раствора хлористого водорода в диоксане. Смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем кристаллы, которые выпадали в осадок, собирали фильтрацией и подвергали рекристаллизации из метанола, чтобы получить 4,85 г /выход 9,0%/. Соединения из заголовка примера в виде бесцветных игл, плавящихся при температуре 255 257^oC /разложение/.

[α]²_D⁴ -29,70 /с 1,0, H₂O/.

Инфракрасный спектр поглощения /KBr/ ν_макссм^-1: 1579, 1485, 1477, 1456, 1430.

Спектр ядерного магнитного резонанса /D₂₀/δ долей на миллион: 1,86 2,33 /4H, мультиплет/, 2,63 2,68 /1H, мультиплет/, 3,30 3,53 /5H, мультиплет/, 3,74 3,83 /1H, мультиплет/, 5,05 5,11 /1H, мультиплет/, 3,24 /1H, дублет, J 1,96 Гц/, 8,41 /1H, дублет, J 1,96 Гц/.

Пример 8. Хлоргидрат S-/+/-3-/3-хинуклидинилокси/изоксазола.

Раствор 5,95 г S-/-/-3-/3-хинуклидинилокси/изоксазола /полученного по примеру 6/ в 60 мл изопропанола охлаждали до 5^oC и в него добавляли 8,41 мл 4н. раствора хлористого водорода в диоксане. Смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем кристаллы, которые выпадали в осадок, собирали фильтрацией и подвергали рекристаллизации из этанола, чтобы получить 6,64 г /выход 94,0%/ соединения из заголовка примера в виде бесцветных игл, плавящихся при температуре 255 257^oС /разложение/.

[α]²_D⁴ +29,8^o /с 1,0 H₂O/.

Инфракрасный спектр поглощения /KBr/ ν_макссм^-1: 1579, 1484, 1477, 1456, 1430.

Спектр ядерного магнитного резонанса /D₂₀/ δ долей на миллион: 1,86 2,34 /4H, мультиплет/, 2,63 2,69 /1H, мультиплет/, 3,30 3,58 /5H, мультиплет/, 3,74 3,83 /1H, мультиплет/, 5,05 5,11 /1H, мультиплет/, 6,241H, дублет, J 1,96 Гц/, 8,41 /1H, дублет, I 1,96 Гц/.

Пример 9. 4-Xлор-3-/3-хинуклидинилокси/-5-фенилдизоксазол.

Раствор 1,96 г 3-хинуклидинола в 30 мл диметилформамида охлаждали до 5^oC в атмосфере азота. В охлаждающий раствор добавляли 67 г гидрида натрия /в виде 55% мас/мас дисперсии в минеральном масле/, а затем раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. В конце этого промежутка времени реакционную смесь охлаждали до 5^oC и добавляли 3,0 г 3,4-дихлор-5-фенилизоксазола. Полученную в результате смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. В конце этого промежутка времени ее сливали в 100 мл смеси лед-вода и дважды экстрагировали, каждый раз используя 100 мл этил ацетата. Этилацетатные экстракты соединяли и дважды промывали, каждый раз используя 100 мл 10% мас/мас водного раствора хлорида натрия; их затем сушили над безводным сульфатом магния, после чего сушащий агент удаляли фильтрацией. Растворитель затем удаляли из фильтрата при помощи дистилляции при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле, используя смесь 10:1 /объемы/ этил ацетата и метанола в качестве элюента, чтобы получить 4,21 г /выход 98,7%/ соединения из заголовка примера в виде бесцветного и прозрачного масла. n²_D⁸ 1,5701.

Инфракрасный спектр поглощения /CHC1₃/ ν_макссм^-1: 1625, 1520, 1460, 1375.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl₃/ δ долей на миллион: 1,38 2,05 /5H, мультиплет/, 2,31 3:40 /6H, мультиплет/, 4,80 4,86 /1H, мультиплет/, 7,44 7,54 /3H, мультиплет/, 7,93 7,99 /2H, мультиплет/.

Пример 10. Хлоргидрат 4-хлор-3-/3-хиноклидинилокси/-5-фенилизоксазола.

Раствор 1,12 г 4-хлор-3-/3-хинуклидинилокси/-5-фенилазоксазола /полученного, как это описано в примере 9/ в 20 мл этанола охлаждали до 5^oC. Затем в раствор по каплям добавляли 2,1 мл 4н. раствора хлористого водорода в диоксане и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. В конце этого промежутка времени реакционную смесь концентрировали при помощи дистилляции при пониженном давлении и полученный таким образом твердый остаток подвергали рекристаллизации из этанола, чтобы получить 2,35 г /выход 96,1%/ соединения из заголовка примера в виде бесцветного порошка, плавящегося при температуре 235 237^oC /разложение/.

Инфракрасный спектр поглощения /KBr/ ν_макссм^-1: 1627, 1522, 1450, 1421.

Спектр ядерного магнитного резонанса /гексадеитерированная диметил сульфоокись/ δ долей на миллион: 1,81 2,56 /5H, мультиплет/, 3,16 3,79 /6H, мультиплет/, 5,08 5,14 /1H, мультиплет/, мультиплет/, 7,59 7,65 /3H, мультиплет/, 7,90 7,95 /2H, мультиплет/.

Пример 11. 5-Хлор-3-/1-метил-4-пиперидилокси/-1,2-бензилоксазол.

Раствор 1,53 г /13,3 ммоль/ 4-окси-1-метилпиперидина в 25 мл диметилформамида охлаждали до 5^oC в атмосфере азота. В раствор добавляли 0,58 г /13,3 ммоль/ гидрата натрия /в виде 55% мас/мас дисперсии в минеральном масле/, а затем раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 5^oC, а затем в нее добавляли 2,50 г /13,3 ммоль/ 3,5-дихлор-1,2-бензилоксазола; полученную в результате смесь перемешивали при 5^oC в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре - в течение 1 ч. В конце этого промежутка времени смесь сливали в 50 мл смеси лед-вода, а затем дважды экстрагировали, каждый раз используя 50 мл этил ацетата. Слой этилацетата отделяли и промывали 100 мл 10% мас/объем водного раствора хлорида натрия; его затем сушили над безводным сульфатом магния и сушащий агент удаляли фильтрацией. Растворитель удаляли из фильтрата при помощи дистилляции при пониженном давлении. Полученный результате остаток подвергали очистке, используя хроматографическую колонну на силикагеле, используя этилацетат в качестве элюента, чтобы получить 2,38 г /выход 67,00%/. Соединения из заголовка примера в виде бесцветного порошка, плавящегося при температуре 55 56^oC.

Инфракрасный спектр поглощения /CHCl₃/ см^-1; 1535, 1470, 1440, 1360, 1310.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl₃/ d долей на миллион: 1,73 3,00 /8H, мультиплет/, 2,32 /3H, синглет/, 4,92 /1H, двойной дублет дублетов, J 13,5, 9,0 и 4,5 Гц/, 7,30 /7,76 /3H, мультиплет/.

Пример 12. Хлоргидрат-5-хлор-3-/1-метил-4-пиперидилокси/-1,2-бензизоксазола.

Раствор 2,20 г /8,24 ммоль/ 5-хлор-3-/1-метил-4-пиперидилокси/-1,2-бензизоксазола /полученного, как это описано в примере 11/ в 20 мл этанола охлаждали до 5^oC. В охлажденный раствор по каплям добавляли 2,5 мл 4н. раствора хлористого водорода в диоксане, и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. В конце этого промежутка времени растворитель удаляли из реакционной смеси при помощи дистилляции при пониженном давлении. Твердый остаток, полученный таким образом, подвергали рекристаллизации из этанола, чтобы получить 2,47 г /выход 98,7%/. Соединения из заголовка примера в виде бесцветных, напоминающих творог, кристаллов, плавящихся при температуре 212 214^oC /разложение/.

Инфракрасный спектр поглощения /KBr/ ν_макссм^-1; 1532, 1471, 1440, 1311.

Спектр ядерного магнитного резонанса /гексадейтерированная диметилсульфоокись/ δ долей на миллион: 2,06 2,43 /4Н, мультиплет/, 5,16 /1Н, мультиплет/, 7,66 8,03 /3Н, мультиплет/.

Пример 13-108. Следуя процедурам, аналогичным тем, что описаны в примерах 1 12, получали следующие соединения.

Примеры 13. /+/-4-хлор-5-фенил-3-/3-хинуклидинилокси/изоксазол.

n²_d⁴ 1,6290
[α]²_D⁴ +8,4^o /c=1,0 CHCl₃/.

Пример 14. /-/-4-хлор-5-фенил-3-/3-хинуклидинилокси/изоксазол.

n²_D⁴= 1,6290
[α]²_D⁴ -8,5^o /c=1,0, CHCl₃/.

Пример 15. Хлоргидрат /+/-4-хлор-5-фенил-3-/3-хиноклидинилокси/ изоксазола.

Температура точки плавления 250 255^oC /разложение/. [α]²_D⁴= +33,3^o /c= 1,0, H₂O/.

Пример 16. Хлоргидрат /-/-4-хлор-5-фенил-3-/3-хиноклилинилокси/-изоксазола.

Температура точки плавления 250 255^oC /разложение/. [α]²_D⁴= -33,5^o /c= 1,0, H₂O/.

Пример 17. Хлоргидрат 5-хлор-3-/4-пиперидилокси/-1,2-бензизоксазола.

Температура точки плавления 253 256^oC /разложение/.

Пример 18. 5-Метил-3-/3-хинуклидинилокси/изоксазол.

Температура точки плавления 52 53^oC.

Пример 19. Хлоргидрат 5-метил-3-/3-хинуклидинилокси/изоксазола.

Температура точки плавления 207 209^oC /разложение/.

Пример 20. Хлоргидрат 5-метил-3-/4-пиперидилокси/изоксазола.

Температура точки плавления 209 211^oC /разложение/.

Пример 21. Хлоргидрат 5-/3-пиридил/-3-/3-хинуклидинилокси/изоксазола.

Температура точки плавления 250 253^oC /разложение.

Пример 22. Хлоргидрат 3-/1-метил-4-пиперидилокси/-5-/3-пиридил/изоксазола.

Температура точки плавления 217 220^oC /разложение/.

Пример 23. 4-Хлор-3-/1-метил-3-пиперидилокси/-5-фенилизоксазол.

n²_D⁸= 1,5579.

Пример 24. 4-Хлор-3-/1-метил-4-пиперидилокси/-5-фенилизоксазол.

Температура точки плавления 43 44^oC.

Пример 25. 5-Фенил-3-/3-хинуклидинилокси/изоксазол.

n²_D⁸= 1,5712.

Пример 26. 3-/1-Метил-3-пиперидилокси/-5-фенилизоксазол.

n²_D⁸= 1,5612.

Пример 27. 3-/1-Метил-4-пиперидилокси/-5-фенилизоксазол.

Температура точки плавления 70,5 71,5^oC.

Пример 28. 5-/Пара-хлорфенил/-3-/3-хинуклидинилокси/изоксазол.

Температура точки плавления 81 83^oC.

Пример 29. 5-/пара-хлорфенил/-3-/1-метил-3-пиперидилокси/изоксазол.

n²_D⁸= 1,5645.

Пример 30. 5-/пара-хлорфенил/-3-/1-метил-4-пиперидилокси/изоксазол.

Температура точки плавления 122 123^oC
Пример 31. Хлоргидрат 4-хлор-3-/1-метил-3-пиперидилокси/-5-фенилизоксазола.

Температура точки плавления 101 102^oC
Пример 32. Хлоргидрат 4-хлор-3-/1-метил-4-пиперидилокси/-5-фенилизоксазола.

Температура точки плавления 192 193^oC /разложение/.

Пример 33. Хлоргидрат 5-фенил-3-/3-хинуклидинилоси/изоксазола.

Температура точки плавления 238 240^oC /разложение/.

Пример 34. Хлоргидрат /1-метил-3-пиперидилокси/-5-фенилизоксазола.

Температура точки плавления 189 190^oC.

Пример 35. Хлоргидрат /1-метил-4-пиперидилокси/-5-фенилдизоксазола.

Температура точки плавления 210 212^oC /разложение/.

Пример 36. Хлоргидрат 5-/пара-хлорфенил/-3-/3-хинуклидинилокси/изоксазола.

Температура точки плавления 227 229^oC /разложение/.

Пример 37. Хлоргидрат 5-/пара-хлорфенил/-3-/1-метил-1-пиперидилокси/изоксазола.

Температура точки плавления 215 217^oC /разложение/.

Пример 38. Хлоргидрат 5-/пара-хлорфенил/-3-/1-метил-4-пиперидилокси/изоксазола.

Температура точки плавления 209-211^oC /разложение/.

Пример 39. 4,5-Диметил-3-/3-хинуклидинилокси/изоксазол.

n²_D⁶= 1,5332.

Пример 40. 4,5-Диметил-3-/1-метил-4-пиперидилокси/изоксазол.

n²_D⁶= 1,5437.

Пример 41. 5-Этил-3-/3-хинуклидинилокси/изоксазол.

Температура точки плавления 71-72^oC.

Пример 42. 5-Этил-3-/1-метил-4-пиперидилокси/изоксазол.

n²_D⁶=1,5612.

Пример 43. 5-Изопропил-3-/3-хинуклидинилокси/изоксазол.

Температура точки плавления 75-76^oC.

Пример 44. 5-Изопропил-3-/1-метил-4-пиперидилокси/изоксазол.

n²_D⁴= 1,5634.

Пример 45. 4-Хлор-5-этил-3-/1-метил-4-пиперидилокси/изоксазол.

Температура точки плавления 78-80^oC.

Пример 46. 4-Хлор-5-этил-3-/1-метил-4-пиперидилокси/изоксазол.

n²_D⁴= 1,5802.

Пример 47. 4-Хлор-5-изопропил-3-/3-хинуклидинилокси/изоксазол.

Температура точки плавления 82-83^oC.

Пример 48. 4-Хлор-5-изопропил-3-/1-метил-4-пиперидилокси/изоксазол.

n²_D⁴= 1,5724.

Пример 49. 5-Метил-3-/1-метил-4-пиперидилокси/изоксазол.

Температура точки плавления 39-40^oC.

Пример 50. 4-Хлор-5-метил-3-/1-метил-4-пиперидилокси/изоксазол.

Температура точки плавления 30-31^oC.

Пример 51. 3-/1-Метил-4-пиперидилокси/изоксазол.

Температура точки плавления 40-40,5^oC.

Пример 52. 4-Хлор-3-/1-метил-4-пиперидокси/изоксазол.

n²_D⁶= 1,6340.

Пример 53. 4-Фтор-5-метил-3-/3-хинуклидинилокси/изоксазол.

Температура точки плавления 40-41^oC.

Пример 54. Хлоргидрат 4,5-диметил-3-/3-хинуклидинилокси/изоксазола.

Температура точки плавления 212-214^oC /разложение/.

Пример 55. Хлоргидрат 4,5-диметил-3-/1-метил-4-пиперидилокси/изоксазола.

Температура точки плавления 219-222^oC /разложение/.

Пример 56. Хлоргидрат 5-этил-3-/3-хинуклидинилокси/изоксазола.

Температура точки плавления 211 213^oC /разложение/.

Пример 57. Хлоргидрат 5-этил-3-/1-метил-4-пиперидилокси/изоксазола.

Температура точки плавления 184-186^oC /разложение/.

Пример 58. Хлоргидрат 5-изопропил-3-/3-хинуклидинилокси/изоксазола.

Температура точки плавления 210-212^oC /разложение/.

Пример 59. Хлоргидрат 5-изопаропил-3-/1-метил- 4-пиперидилокси/изоксазола.

Температура точки плавления 196-198^oC /разложение/.

Пример 60. Хлоргидрат 4-хлор-5-этил-3-/3-хинуклидинилокси/изоксазола.

Температура точки плавления 219-222^oC /разложение/.

Пример 61. Хлоргидрат 4-хлор-5-этил-3-/1-метил-4-пиперидилокси/изоксазола.

Температура точки плавления 211-214^oC /разложение/.

Пример 62. Хлоргидрат 4-хлор- 5-изопропл-3-/3-хинуклидинилокси/изоксазола.

Температура точки плавления 213-216^oC /разложение/.

Пример 63. Хлоргидрат 4-хлор-5- изопропил-3-/1-метил-4-пиперидилокси/изокзазола.

Температура точки плавления 209-212 ^oС /разложение/.

Пример 64. Хлоргидрат 5-метил-3-/1-метил-4-пиперидилокси/изоксазола.

Температура точки плавления 198-200^oC /разложение/.

Пример 65. Хлоргидрат 4-хлор-5-метил-3-/1-метил-4-пиперидилокси/изоксазола.

Температура точки плавления 211-214^oC /разложение/.

Пример 66. Фумарат 3-/1-метил-4-пиперидилокси/изоксазола.

Температура точки плавления 148-150^oC /разложение/.

Пример 67. Хлоргидрат 4-хлор-3-/1-метил-4-пиперидилокси/изоксазола.

Температура точки плавления 201-204^oC /разложение/.

Пример 68. Хлоргидрат 4-фтор-5-метил-3-/3-хинуклидинилокси/изоксазола.

Температура точки плавления 200-203^oC /разложение/.

Пример 69. 3-/1-Метил-4-пиперидилокси/-1,2-бензизоксазол.

Температура точки плавления 67-68^oC.

Пример 70. 6-Хлор-3-/3-хинуклинилокси/-1,2-бензизоксазол.

Температура точки плавления 73,5-74,5^oC.

Пример 71. 6-Хлор-3-/1-метил-3-пиперидилокси/-1,2-бензизоксазол.

Температура точки плавления 64-65^oC.

Пример 72. 6-Хлор-3-/1-метил-4-пиперидилокси/-1,2-бензизоксазол.

Температура точки плавления 106,5-107,5^oC.

Пример 73. 7-Хлор-3-/3-хинуклидинолокси/-1,2-бензизоксазол.

Температура точки плавления 63-64^oC.

Пример 74. 7-Хлор-3-/1-метил-4-пиперидилокси/-1,2-бензизоксазол.

Температура точки плавления 74-75^oC.

Пример 75. 5-Метокси-3-/3-хнуклидинилокси/-1,2-бензизоксазол.

Температура точки плавления 85-86^oC.

Пример 76. 5-Метокси-3-/1-метил-4-пиперидилокси/-1,2-бензизоксазол.

n²_D⁶=1,5390
Пример 77. 5-Фтор-3-/3-хинуклидинилокси/-1,2-бензизоксазол.

Температура точки плавления 90-91^oC.

Пример 78. 5-Фтор-3-/1-метил-4-пиперидилокси/-1,2-бензизоксазол.

Температура точки плавления 83-84^oC.

Пример 79. 5-Хлор-3-/1-этил-4-пиперидилокси/-1,2-бензизоксазол.

Температура точки плавления 62-63^oC.

Пример 80. 5-Хлор-3-/1-пропил-4-4-пиперидилокси/-1,2-бензизоксазол.

Температура точки плавления 71-72^oC.

Пример 81. 5-Хлор-3-/-изобутил-4-пиперидилокси/-1,2-бензизоксазол.

Температура точки плавления 76-77^oC.

Пример 82. 5-Метил-3-/3-хинуклидинилокси/-1,2-бензизоксазол.

Температура точки плавления 94-95^oC.

Пример 83. 5-Метил-3-/1-метил-4-пиперидилокси/-1,2-бензизоксазол.

Температура точки плавления 87-99^oC.

Пример 84. 5-Хлор-3-/1-метил-3-пиперидилокси/-1,2-бензизоксазол.

Температура точки плавления 61-62^oC.

Пример 85. 5-Хлор-3-/3-хинуклидинилокси/-1,2-бензизоксазол.

Температура точки плавления 69-70^oc.

Пример 86. 5-Хлор-3-/4-пиперидилокси/-1,2-бензизоксазол.

Температура точки плавления 81-82^oC.

Пример 87. Хлоргидрат 3-/1-метил-4-пиперидилокси/-1,2-бензоксазола.

Температура точки плавдения 197-199^oC /разложение/.

Пример 88. Хлоргидрат 6-хлор-3-/3-хинуклиднилокси/-1,2-бензизоксазола.

Температура точки плавления 237-239^oC /разложение/.

Пример 89. Хлоргидрат 6-хлор-3-/1-метил-3-пиперидилокси/-1,2-бензизоксазола.

Температура точки плавления 213-215^oC /разложение/.

Пример 90. Хлоргидрат 6-хлор-3-/1-метил-4-пиперидилокси/-1,2-бензизоксазола.

Температура точки плавления 238 240^oC /разложение/.

Пример 91. Хлоргидрат 7-хлор-3-/3-хинуклидинилокси/-1,2-бензизоксазола.

Температура точки плавления 251 253^oC /разложение/.

Пример 92. Хлоргидрат 7-хлор-3-/1-метил-4-пиперидилокси/-1,2-бензизоксазола.

Температура точки плавления 238 240^oC /разложение/.

Пример 93. Хлоргидрат 5-метокси-3-/3-хинуклидинилокси/-1,2-бензизоксазола.

Температура точки плавления 245 247^oC /разложение/.

Пример 94. Хлоргидрат 5-метокси-3-/1-метил-4-пиперидилокси/-1,2-бензизоксазола.

Температура точки плавления 225 227^oC /разложение/.

Пример 95. Хлоргидрат 5-фтор-3-/3-хинуклидинилокси/-1,2-бензизоксазола.

Температура точки плавления 231 233^oC /разложение/.

Пример 96. Хлоргидрат 5-фтор-3-/1-метил-4-пиперидилокси/-1,2-бензизоксазола.

Температура точки плавления 234 236^oC /разложение/.

Пример 97. Хлоргидрат 5-хлор-3-/1-этил-4-пиперидилокси/-1,2-бензизоксазола.

Температура точки плавления 186 188^oC /разложение/.

Пример 98. Хлоргидрат 5-хлор-3-/1-пропил-4-пиперидилокси/-1,2-бензизоксазола.

Температура точки плавления 226 228^oC /разложение/.

Пример 99. Хлоргидрат 5-хлор-3-/1-изобутил-4-пиперидилокси/-1,2-бензизоксазола.

Температура точки плавления 215 217^oC /разложение/.

Пример 100. Хлоргират 5-метил-3-/3-хинуклидинилокси/-1,2-бензизоксазола.

Температура точки плавления 262 264^oC /разложение/.

Пример 101. Хлоргидрат 5-метил-3-/1-метил-4-пиперидилокси/-1,2-бензизоксазола.

Температура точки плавления 223 235^oC /разложение/.

Пример 102. Хлоргидрат 5-хлор-3-/1-метил-3-пиперидилокси/-1,2-бензизоксазола.

Температура точки плавления 204 206^oC /разложение/.

Пример 103. Хлоргидрат 5-хлор-3-/3-хинуклидинилокси/-1,2-бензизоксазола.

Температура точки плавления 269 271^oC /разложение/.

Пример 104. Хлоргидрат 3-/1-метил-3-/1-пиперидилокси/-1,2-бензизоксазола.

Температура точки плавления 188 190^oC /разложение/.

Пример 105. Хлоргидрат 3-/3-хинуклидинилокси/-1,2-бензизоксазола.

Температура точки плавления 248 250^oC /разложение/.

Пример 106. Хлоргидрат 4-хлор-5-фенил-3-/3-пиперидилокси/изоксазола.

Температура точки плавления 111 113^oC.

Пример 107. Хлоргидрат 3-/3-хинуклидинилокси/-5-/2-тиенил/изоксазола.

Температура точки плавления 240 242^oC /разложение/.

Пример 108. Хлоргидрат 3-/1-метилпиперидилокси/-5-/2-тиенил/изоксазола.

Температура точки плавления 216 218^oC /разложение/.

Пример 109. 4-Xлор-3-/3-хинуклидинилокси/изоксазол/
6,99 г /40,2 ммоль/ диетил диазодикарбоксилата по каплям добавляли в раствор 10,54 г /40,2 ммоль/ трифенилфосфата в 150 мл тетрагидрофурана, одновременно охлаждая до 0 10^oC, а полученную в результате смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. В конце этого промежутка времени добавляли 5,10 г /40,2 ммоль/ 3-хинуклидинола и смесь перемешивали при температуре 0 5^oC 30 мин, а затем при комнатной температуре 24 ч. В конце этого промежутка времени растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении, а полученный в результате остаток далее подвергали очистке с использованием хроматографической колонны на силикагеле, используя этил ацетат в качестве элюента, чтобы получить 3,90 г /выход 50,9%/ соединяя из заголовка примера в виде бесцветного порошка, плавящегося при температуре 68 69^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано, для C₁₀H₁₃N₂O₂Cl C 52,52; H 5,73; N 12,5; Cl 15,51.

Найдено, C 52,28; H 5,610; N 12,21; Cl 15,49.

Инфракрасный спектр поглощения /KBr/ ν_макссм^-1 1582, 1514, 1418.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl₃/, 270 МГц/ долей на миллион: 1,36 2,00 /4Н, мультиплет/, 2,27 2,33 /1Н, мультиплет/, 2,68 - 3,05 /3Н, мультиплет/, 3,27 3,36 /1Н, мультиплет/, 4,74 4,80 /1Н, мультиплет/, 8,18 /1Н, синглет/.

Пример 110. Хлоргидрат 4-хлор-3-/3-хинуклидинилокси/изоксазола.

3,00 мл /12,00 ммоль/ 4н. раствора хлористого водорода в диоаксане по каплям добавляли в раствор 2,29 г /10,0 ммоль/ 4-хлор-3-/3-хинуклидинилокси/изоксазола /полученного по примеру 109/ в 20 мл этанола, охлаждая при этом до 5^oC, далее смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. В конце этого промежутка времени растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении, а твердый остаток подвергали рекристаллизации из изопропанола, чтобы получить 2,40 г /выход 90,4%/ соединения из заголовка примера в виде бесцветного порошка, плавящегося при температуре 235 238^oC /с разложением/.

Элементный анализ:
Рассчитано, для C₁₀H₁₄N₂O₂Cl C 45,30; H 5,32; N 10,57; Cl 26,74.

Найдено, C 44,55; H 5,37; N 10,44; Cl 26,45.

Инфракрасный спектр поглощения /KBr/ ν_макссм^-1: 1590, 1513, 1484, 1455, 1422.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl₃, 270 МГц/ δ долей на миллион: 1,87-2,39 4H, мультиплет/, 2,68-2,75 /1H, мультиплет, J 0,97 Гц/, 3,28-3,58 /5H, мультиплет/, 3,76-3,86 /1H, мультиплет/, 5,13-5,19 /1H, мультиплет/, 8,56 /1H, синглет/.

Используя методику, аналогичную описанной в примерах 1-12, были получены следующие соединения.

Пример 111. 5-(о-метокси)фенил-3(3-хинуклидинилокси)изоксазол. (CDCl₃)d ч/млн: 1,32-2,20 (5H, мультиплет); 2,48-3,42 (6H, мультиплет); 3,82 (3H, синглет); 4,63-4,67 (1H, мультиплет); 6,86(3H-синглет); 7,01-7,62 (4H, мультиплет).

Пример 112. 5-(м-метокси)фенил-3-(3-хинуклидинолокси)изоксазол ЯМР CDCl₃ d ч/млн: 1,33-2,18 (5H, мультиплет); 2,50-3,34 (6H, мультиплет); 3,82 (3H, синглет); 4,62-4,68 (1H, мультиплет); 6,84 (1H синглет); 7,03 7,11 (1H, мультиплет); 7,33 7,44 (3H, мультиплет).

Пример 113. 5-(о-метокси)фенил-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазол гидрохлорид.

Т.пл. 252 253^oC (с разлож.)
ЯМР (D₂O) d ч/млн: 1,8 2,64 (5H, мультиплет); 3,29 3,85 (6H, мультиплет); 3,93 (3H, синглет); 4,98 5,01 (1H, мультиплет); 6,47 (1H, синглет); 7,09 7,08 (4H, мультиплет).

Пример 114. 5-(м-метоки)фенил-3-(3-хтнуклидинилокси)изоксазол гидрохлорид.

Т.пл. 211 214^oC (с разлож.)
ЯМР (D₂O) d ч/млн: 1,92 2,68 (5H, мультиплет); 3,33 3,85 (6H, мультиплет); 3,89 (3H, синглет); 5,04 5,08 (1H, мультиплет); 6,47 (1H, синглет); 7,11 7,15 (1H, мультиплет); 7,31 7,50 (3H, мультиплет).

Пример 115. 5-(п-метоки)фенил-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазол.

ЯМР (CDCl₃) d ч/млн: 1,35 2,17 (5H, мультиплет); 2,50 3,43 (6H, мультиплет); 3,82 (3H, синглет); 4,62 4,65 (1H, мультиплет); 6,64 (1H, синглет); 7,07 (2H, дублет, J 8,58 Гц); 7,74 (2H дублет, J 8,58 Гц).

Пример 116. 5-(3,4-Диметокси)фенил-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазол.

ЯМР (CDCl₃) d ч/млн: 1,32 2,35 (5H мультиплет); 2,46 3,45 (6H, мультиплет); 3,84 (3H, синглет); 3,86 (3H синглет); 5,63 4,66 (1H, мультиплет); 6,53 (1H, синглет); 7,02 7,47 (3H, мультиплет).

Пример 117. 5-(п-метокси)фенил-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазол гидрохлорид.

Т.пл. 235 238^oC (с разлож.)
ЯМР (D₂O) d ч/млн: 1,91 2,66 (5H, мультиплет); 3,32 3,84 (6H, мультиплет); 3,89 (3H, синглет); 5,02 5,05 (1H, мультиплет); 6,34 (1H, синглет); 7,08 (2H, дублет, J 9,82 Гц); 8,72 (2H, дублет, J 9,25 Гц).

Пример 118. 5-(3,4-Диметокси)фенил-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазол гидрохлорид.

T. пл. 198 201^oС (с разлож.)
ЯМР (D₂O) d ч/млн: 1,93 2,66 (5H, мультиплет); 3,32 3,85 (6H, мультиплет); 3,87 (3H, синглет); 4,89 (3H, синглет); 5,00 5,03 (1H, синглет); 6,28 (1H, синглет); 7,02 7,32 (8H, мультиплет).

Пример 119. 4-Хлор-5-(м-метокси)фенил-3-(3-хинуклидинилокис)изоксазол.

ЯМР (CDCl₃) d ч/млн: 1,36 2,42 (5H, мультиплет); 2,79 3,44 (6H, мультиплет); 3,86 (ЗН, синглет); 4,80 4,86 (1H, мультиплет); 7,04 - 7,12 (1H, мультиплет); 7,32 7,48 (ЗН, мультиплет).

Пример 120. 5-(м-гидрокси)фенил-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазол.

ЯМР (CDCl₃)d ч/млн: 1,39 2,21 (5H, мультиплет); 2,53 3,52 - (6H, мультиплет); 4,67 4,70 (1H, мультиплет); 6,74 (1H, синглет); 6,90 - 6,93 (1H, мультиплет); 7,19 7,37 (ЗН, мультиплет).

Пример 121. 4-Хлор-5-(м-метокси)фенил-3-хинуклидинилокси)изоксазол гидрохлорид.

Т.пл. 222 225^oС (с разлож.)
ЯМР (D₂O)d ч/млн: 1,94 2,66 (5H, мультиплет); 3,34 3,83 (6H, мультиплет); 3,86 (3H, синглет); 5,0, 5,06 (1H, мультиплет); 7,09 7,48 (4H, мультиплет).

Пример 122. 5-(м-гидрокси)фенил-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазол гидрохлорид.

Т.пл. 260 263^oC (с разлож.)
ЯМР (D₂O)d ч/млн: 1,91 2,67 (5H, мультиплет); 3,32 3,84 (6H, мультиплет); 5,01 5,05 (1H, мультиплет); 6,44 (1H, синглет); 7,01 7,05 (1H, мультиплет); 7,22 7,45 (3H, мультиплет).

Пример 123. 4-Хлор-5-(м-гидрокси)фенил-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазол.

ЯМР (CDCl₃)d ч/млн: 1,51 2,40 (5H, мультиплет), 2,83 3,44 (6H, мультиплет); 4,87 4,90 (1H, мультиплет); 6,91 6,94 (1H, мультиплет); 7,30 7,48 (3H, мультиплет).

Пример 124. 4-Хлор-5-(м-гидрокси)фенил-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазол гидрохлорид.

Т.пл.246-250^oC(с разлож).

ЯМР (D₂O) d ч/млн: 1,93-2,69 (5H, мультиплет); 3,32 3,85 (6H, мультиплет); 5,07 5,10 (1H, мультиплет); 7,03 7,08 (1H, мультиплет); 7,37 7,52 (3H, мультиплет).

Форма 1.

Капсулы, мг:
Хлоргидрат 5-хлор-3-/1-метил-4-пиперидилокси/-1,2-бензизоксазола 10,0
Лактоза 153,6 мг
Кукурузный крахмал 100,0
Стеарат магния 2,4
Всего 280,0 мг.

Порошки указанных выше соединений смешивали и пропускали через сито в 60 меш /0,34 мм, стандарт Тайлера/, и 280 мг полученного в результате порошка упаковывали в желатиновую капсулу N 3.

Форма 2.

Порошки. Порошок, полученный в соответствии с описанием для формы 1, прессовали, чтобы получить таблетки, каждая из которых содержит 120 мг, используя известное средство для получения таблеток.

Форма 3.

Капсулы, мг:
Хлоргидрат 3-/3-хинуклинилокси/изоксазола 10,0
Лактоза 153,6
Кукурузный крахмал 100,0
Стеарат магния 1,4
Всего 280,0 мг.

Порошки указанных выше соединений смешивали и пропускали через сито в 60 меш /0,34 мм, стандарт тайлера/ и 280 мг полученного в результате порошка упаковывали в желатиновую капсулу N 3.

Форма 4.

Порошки. Порошок, полученный в соответствии с описанием для формы 3, прессовали, чтобы получить таблетки, каждая из которых содержит 120 мг, используя известное средство для изготовления таблеток.

Эксперимент 1.

Тест на связывание с мускариновыми рецепторами.

Мембранную фракцию, полученную из коры головного мозга крыс, добавляли в испытываемое соединение вместе с ³H-оксотреморином-М /до финальной концентрации 3 нМ/ и смеси давали возможность взаимодействовать при 30^oC в течение 60 мин. В конце этого промежутка времени смесь фильтровали через фильтровальную бумагу. 3H-радиоактивность, связанную с мембраной, которая остается на фильтровальной бумаге, определяли при помощи жидкостного счетчика сцинтилляции.

Так как соединение, которое связывается с мускариновыми рецепторами, будет это делать вместе H-оксотреморина-М, более значительная маскариновая связывающая активность испытываемого соединения будет характеризоваться меньшей радиоактивностью в мембране, оставшейся на фильтровальной бумаге. Концентрация соединения, подлежащего испытанию, которая снижает ³H-радиоактивность на 50% /lC₅₀/, берется в качестве показателя способности по связыванию с маскариновым рецептором испытываемого соединения; полученные показатели приведены в табл. 5.

Испытание на селективное связывание с M₁- рецепторами.

Мембранную фракцию, полученную из коры головного мозга крыс /где M₁- рецепторы являются обильными/, добавляли в испытываемое соединение вместе с H-пирензепином /до финальной концентрации 1 нМ/ и смеси давали возможность взаимодействовать при температуре 30^oC в течение 60 мин. Тем временем мембранную фракцию, полученную из сердца крыс /где M₂ - рецепторы являются преобладающими/, добавляли в испытываемое соединение вместе с H-хинуклидинил бензилатом /который соединяется неселективно как с M₁, так и M₂ -рецепторами, до финальной концентрации 0,12 нМ/, и смеси давали возможность взаимодействовать при температуре 30^oC в течение 120 мин. В каждом случае в конце реакционного периода препарацию фильтровали и радиоактивность, оставшуюся на фильтровальной бумаге, определяли при помощи той же процедуры, что была описана выше. Эти результаты также собраны в табл. 5.

Испытываемые соединения указаны в табл. 5 следующими обозначениями:
A1: Хлоргидрид 5-хлор-3-/1-метил-4-пиперидилокси/-1,2-бензизоксазола /соединение изобретения, полученное как это описано в примере 12/;
B1: оксотреморин, известный M₁-агонист, который имеет формулу:

B2": RS-86, который имеет формулу:

B3: AF 102-B, который имеет формулу:

B4: Ареколин, который имеет формулу:

В таблице Охо-М обозначает ³H-оксотреморин, Pirenzp обозначает ³H-пирензепин, а QNB обозначает ³H-хинуклидинил бензилат.

Эксперимент 2.

Антирезерпиновое действие.

Представляется, что седативный эффект, вызванный применением резерпина или тетрабензина к мышам или крысам, аналогичен в том, что касается симптомов клинической депрессии. Из различных фармакологических эффектов, вызванных этими соединениями, птоз (опущение верхнего века) и снижение температуры тела наиболее широко использовали в качестве показателей их активности, и было установлено, что любое соединение, которое ингибирует либо птоз, либо снижение температуры тела, будет также активным против симптомов клинической депрессии. Таким образом, антирезерпиновые или антитетрабензиновые эффекты широко использовали в течение длительного времени в качестве процедуры просеивали на антидепрессанты. Показателем испытания, использованным для оценки соединений, являющихся предметом изобретения, является антагонистический эффект испытываемого соединения против индуцированного резерпином птоза у мышей.

Используемыми в испытании животными были взрослые самцы мыши семейства ddy в возрасте 4 недель и каждый весом 22 27 г. Животных разбивали на группы, каждая из которых включала 3 мышей. Испытываемое соединение растворяли или суспендировали в соответствующем растворителе /либо физиологическом растворе, либо 0,5% СМС /карбоксиметил целлюлозы/ растворе/ и применяли стоматическим способом мышам из испытываемых групп в дозе, указанной в табл. 6. Мышам из контрольной группы давали только растворитель без какого-либо активного соединения, который вводили тем же способом. Сразу же после применения подкожным способом каждой мыши вводили 2 мг/кг резерпина. Спустя 90 мин определяли, насколько веко закрыто /степень птоза/, для этого мышей извлекали из их клетки и наблюдали форму глаза. Для оценки результатов "нормальных" мышей, т. е. без птоза и, следовательно, с нормальным круглым глазом, оценивали 0 в то время как мышей, у которых наблюдается птоз в области 1/3 1/2, оценивали 1, мышей, у которых наблюдается птоз на 2/3 слегка открытые глаза, оценивали 2, а мышей с полностью закрытым глазом оценивали 3.

Результаты приведены в табл. 6 7.

Метки на пузырьках, содержащих растворы образцов, подлежащих испытанию, все имели форму шифров, которые не были известны ответственным за применение, и применение осуществляли в случайном порядке с тем, чтобы "оценщики" не знали, какой препарат был применен и какой мыши. Из полученных оценок степень ингибирования для каждого уровня доз рассчитывали из следующего уравнения:
Степень ингибирования /%/

При оценке результатов степени ингибирования не менее 71% от 41 до 70% и не более 40% рассматривали как /+/, /+/ и /-/ соответственно.

Используемые в испытании соединения обозначали следующими шифрами:
А2: Хлоргидрат 4-хлор-5-метил-3-/3-хинуклидинилокси/изоксазола /полученного по примеру 3/;
А3: Хлоргидрат 3-/3-хинуклидинилокси/изоксазола /полученный по примеру 4/;
А4: Хлоргидрат 5-метил-3-/3-хинуклидинилокси/изоксазола /полученного по примеру 19/.

Эксперимент 3.

Ингибирование увеличения вязкости крови, вызванного ишемией головного мозга.

Используемыми в исполнении животными были взрослые самцы мыши семейства Уистар. Каждой мыши вводили стоматическим способом либо раствор хлоргидрата 3-/3-хинуклидинилокси/изоксазола /соединение, полученное по примеру 4/ в суспензии в 0,5% СМС-носителе либо сам носитель. Сразу же после применения с целью анестезии внутрибрюшинным способом вводили 40 мг/кг пентобарбитала. Крысу фиксировали в лежачем положении и из яремной вены на одной стороне брали образцы крови в 0,6 мл. Вязкость каждого образца измеряли с использованием вискозиметра /Биоргеолизер, торговое название продукта фирмы Ткио Кейки/ при значении Среза 37,5/с, 75/с, 150/с и 375/с. С другой стороны, брали образцы крови в 0,5 мл и вязкость измеряли при помощи той же процедуры.

После того как были взяты первые два образца, сонные артерии с обеих сторон каждого животного легировали. Спустя один час после лигации в случае контрольных животных /которым вводили только носитель/ величины вязкости крови увеличивались на 5 20% для каждого значения среза /более медленная скорость среза соответствует более высокой вязкости/. Однако в случае животных, которым вводили соединение, являющееся предметом изобретения, это увеличение было существенно ингибировано для каждой скорости среза.

Таким образом, соединения обладают способностью улучшать вязкость крови и могут, следовательно, улучшать микроциркуляцию в случае удара.

Эксперимент 4.

Изучение связывания с 5-HT₃-рецептором.

Мембранную фракцию, полученную из коры головного мозга крыс, инкубировали с испытываемым соединением и с ³H-GR 65630 /до финальной концентрации 1 нМ, в качестве лиганда относительно 5-HT₃-рецепторов/ при температуре 37^oC в течение 45 мин. В конце этого промежутка времени образцы фильтровали. ³H-радиоактивность, связанную с фильтровальной бумагой, определяли при помощи счетчика сцинтилляции, как это описано в эксперименте 1. Неспецифическое связывание определяли при помощи ондансетрона /10^-5 М/. Результаты приведены в табл. 8, из которой можно видеть, что соединения изобретения связываются с 5-HT₃-рецепторами так же прочно, как и ондансетрон.

Используемые в испытании соединения обозначены следующими цифрами:
А5: Хлоргидрат 4-хлор-3-/3-хинуклидинилокси/-5-фенилизоксазола /полученного по примеру 10/.

А6: 5-Хлор-3-/3-хинуклидинилокси/-1,2-бензизоксазол /соединение, полученное, по примеру 85/.

А7: Хлоргидрат 5-/пара-хлорфенил/-3-/3-зинуклидинилокси/изоксазола /хлоргидрат соединения, полученного по примеру 28/.

А8: Хлоргидрат 4-хлор-5-фенил-3-/3-пиперидилокси/изоксазола /полученного по примеру 106/.

А9: Хлоргидрат 3-/3-хинуклидинилокси/-5-/2-тиенил/изоксазола /полученного по примеру 107/;
B5: Ондансетрон.

Эксперимент 5.

Подвздошную кишку, извлеченную из гвинейской свиньи, помещали в чашку Магнуса, заполненную раствором Тайрода. Силу сокращения, оказываемую подвздошной кишкой в ответ на применение селективного 5-HT₃ антагониста, 2-метил-5-HT, определяли с использованием изометрического преобразователя. Затем испытываемое соединение добавляли в ванну и силу сокращения снова измеряли 30 мин после добавления. Вычисляли скорость ингибирования силы сокращения. Результаты приведены в табл. 9, из которой видно, что соединение изобретения, хлоргидрат 4-хлор-3-/3-хинуклидинилокси/-5-фенилизоксазола /соединение AS/, такой же сильный антагонист, как и ондансетрон.

Эксперимент 6.

Острая токсичность.

Каждое из соединений примеров 3 и 4 суспендировали в 0,5% СМС-раствор и суспензию применяли мышам в количестве, достаточном для того, чтобы обеспечить дозу активного соединения в 75 мг/кг. Мышей наблюдали в течение 5 дней, в течение которых не было отмечено ни одной гибели животного, и ни одна мышь не проявляла болезненных симптомов.

Формула изобретения

1. Пиперидилокси- или хинуклидинилокси-изоксазольные производные формулы I

где R¹ водород, галоген или алкильная группа, имеющая 1 4 атомов углерода;
R² водород, алкильная группа, имеющая 1 4 атомов углерода, фенильная группа, которая является незамещенной или замещенной по меньшей мере одним из заместителей (а), определенных ниже, или гетероциклическая группа, которая имеет 5 или 6 атомов в цикле, из которых одним является азот или сера, причем указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещенной по меньшей мере одним из заместителей (а), определенных ниже, или R¹ и R² вместе образуют группу формулы -CR⁴=CR⁵-CR⁶=CR⁷-, где R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый водород, галоген, алкильная группа, имеющая 1 4 атома углерода или алкоксигруппа, имеющую 1 4 атома углерода; R³ пиперидильная группа, замещенная пиперидильная группа, в которой атом азота является замещенным алкильной группой, имеющей 1 6 атомов углерода, или хинуклидинильная группа, где заместители (а) представляют: атомы галогена, алкоксигруппы, имеющие 1 4 атома углерода или гидроксигруппы, или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Композиция, обладающая свойствами уменьшать нарушения познавательной способности, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы I или его соли по п.1 в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

Приоритет по признакам:
11.05.90 R¹ и R² вместе образуют группу формулы -CR⁴=CR⁵-CR⁶=CR⁷- и заместитель R³ - пиперидильная группа или замещенная пиперидильная группа, в которой атом азота замещен алкильной группой, содержащей 1 6 атомов углерода.

17.08.90 R¹ атом водорода, атом галогена или алкильная группа, содержащую 1 6 атомов углеродв, заместитель R² атом водорода, С₁-С₄-алкильная группа или замещенный или незамещенный фенил, а заместитель R³ пиперидильная группа или замещенная пиперидильная группа, в которой атом азота замещен алкильной группой, содержащей 1 6 атомов углерода или хинуклидильную группу.

08.05.91 R² гетероциклическая группа, содержащая 5 или 6 атомов, из которых 1 атом азота или серы.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14