Способ получения сложного эфира - бромзамещенной кислоты

 

Изобретение относится к области тонкого органического синтеза. Путем мягкого бромирования алифатических альдегидов бромом сначала в темноте, а затем на свету получают с хорошим выходом бромангидриды жирных кислот, которые затем подвергают этерификации спиртом. 3 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к области тонкого органического синтеза, а именно к получению эфиров α-бромзамещенных жирных кислот, используемых, в частности, для получения лекарственных препаратов, таких как корвалол, валокардин и др.

Известно, что сложные эфиры получают реакцией этерификации кислот спиртами или действием спиртов на галогеноангидриды соответствующих кислот [1] Трудность заключается в получении галогеноангидридов a-бромзамещенных жирных кислот.

Известен способ получения этилового эфира a-бромизовалериановой кислоты путем двухстадийного бромирования изовалериановой кислоты, причем, на первой стадии реакцию осуществляют в присутствии брома и PCl₃ при 70-80^oC в течение 10-20 ч и на второй стадии в присутствии дополнительного количества брома при 100-105^oC в течение 1,5-2 ч.

Полученную a-бромизовалериановую кислоту переводят в хлорангидрид, который подвергают этерификации алифатическим спиртом [2] Недостатком данного способа является многостадийность и сложность, недостаточная чистота конечного продукта, обусловленная наличием оптически активных примесей в исходной изовалериановой кислоте. Кроме того, процесс неэкономичен (проводится при высокой температуре).

Задача изобретения упрощение процесса получения эфиров a-бромзамещенных жирных кислот и повышение чистоты конечных продуктов, являющихся промежуточными веществами для синтеза лекарственных веществ.

Поставленная задача решается тем, что бромированию подвергают алифатические альдегиды, (например, изовалериановый, масляный). Бромирование осуществляют следующим образом: к раствору альдегида и органическом растворителе (гексан, гептан, хлороформ, четыреххлористый углерод) в темноте при перемешивании добавляют бром в количестве 0,8-1 моль на 1 моль альдегида. Скорость прибавления брома определяется температурным интервалом реакции. Температура реакционной среды должна оставаться в пределах 20-35^oC. При этом образуется a-бромзамещенный альдегид. После обесцвечивания реакционной смеси включают освещение (лампу накаливания), поднимают температуру до 40-60^oC и вводят еще 0,7-0,9 моль брома на моль альдегида. После обесцвечивания поднимают температуру до 70^oC, вводят соответствующий спирт (этанол, ментол и т.п.) в количестве от 1 до 1,5 моль на моль альдегида. По окончании выделения HBr реакционную смесь выдерживают при 70-75^oC в течение 5-10 мин при перемешивании, затем охлаждают до комнатной температуры или ниже (до 10^oC), вводят примерно равное по объему реакционной смеси количество воды, отделяют органический слой, сушат его и фpакциониpуют.

Из этилового эфира a-бромзамещенной кислоты путем реакции переэтерификации его ментолом получают ментиловые эфиры соответствующих кислот (a-бромзамещенной изовалериановой или масляной).

В литературе не известен прямой путь получения эфиров a-бромзамещенных кислот из альдегидов путем мягкого бромирования алифатических альдегидов для последующей их этерификации [3] Пример 1. В реактор, снабженный мешалкой, обратным холодильником, термометром и капельной воронкой с трубкой, доходящей до дна, помещают 12 мл (0,1 мол) 3-метилбутаналя (изовалерианового альдегида), 18 мл гексана и в темноте при перемешивании добавляют 5 мл (0,1 мол) брома при 20^oC. Первые 3 капли брома обеспечиваются в течение 1 мин, причем температура взрастает до 28^oC. Все количество брома (5 мл) прибавляют за 5 мин. Выделение НВ очень незначительное основная масса бромистого водорода остается в реакционной массе. Тепловой эффект незначителен. После обесцвечивания температуру поднимают до 50^oC, включают лампу накаливания 40 вт и вводят 3 мл (60% теор) брома в течение 4 мин. Последние капли брома обесцвечиваются медленно. Затем реакционную массу подогревают до 70^oC и вводят 8 мл этанола в течение 2-3 мин.

По окончании выделения бромистого водорода смесь выдерживают при 70^oC еще несколько минут, затем охлаждают, вводят 40 мл холодной воды, содержащей 1 г сульфита натрия, перемешивают, переносят в делительную воронку, отделяют органический слой, сушат безводным сульфатом натрия и перегоняют под вакуумом. Получают 12,0 г (58% теор.) эфира с т.кип. 75-83^o/15 мл, n²⁰=1,1448. Повторной перегонкой получают этиловый эфир a-бромизовалериановой кислоты с т. кип. 76^o/15 мм, n²_D⁰ 1,4478, D²₄⁰ 1,2643, MP_D 44,25 (выч. 43,81).

Найдено, C 40,55; H 6,42; Br 37,8; Вычислено, C 40,21; H 6,27; Br 38,22.

Пример 2. В реактор загружают 24 мл (0,2 моль) изовалерианового альдегида и 30 мл гептана; при 30^oC в темноте при перемешивании прикапывают 9 мл брома (0,18 моль). После обесцвечивания температуру повышают до 42^oC и при освещении лампой накаливания вводят постепенно 7,7 мл брома (0,15 моль). Раствор перемешивают до обесцвечивания, реакционную массу нагревают до 70^oC и вводят 10 мл этанола. Далее все операции проводят как в примере 1 (воды добавляют 50 мл). Получают 22,5 г (54% теор.) этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты с т.кип. 75-78^oC/15 мм, n²_D⁰ 1,4560.. Повторной перегонкой получают чистый этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты с т. кип. 77-78^oC/15 мм, n²_D⁰=1,4495, d²₄⁰ 1,2813..

Пример 3. В реактор загружают 9,2 мл бутаналя (0,1 моль) и 17 мл гексана, в темноте при перемешивании добавляют постепенно 5 мл (0,1 моль) брома при 25^oC. После обесцвечивания реакционной смеси (примерно 5 мин) включают лампу накаливания и при освещения при 50^oC вводят еще 5 мл брома. После обесцвечивания раствора температуру поднимают до 70^oC и вводят 8 мл этанола. По окончании выделения бромистого водорода смесь перемешивают еще несколько мин при 70^oC, затем охлаждают, добавляют 40 мл воды и проводят отделение продукта как в примере 1. Получают 12,6 г (64% теор.) этилового эфира α-броммасляной кислоты с т.кип. 75^oC/20 мм, n²_D⁰ 1,4487, d²₄⁰ 1,3392. Содержание Br.

Вычислено, 40,96.

Найдено, 40,2.

Данные хромато-масс-спектроскопии подтверждают получение этилового эфира α-броммасляной кислоты.

Пример 4. В реактор загружают 9,2 мл бутаналя (0,1 моль), 18 мл гексана, в темноте при перемешивании прикапывают 5 мл брома (0,1 моль) при 28^oC. После обесцвечивания температуру повышают до 60^oC и на свету прикапывают еще 5 мл брома (0,1 моль), после обесцвечивания температуру снова повышают до 70^oC и вводят 8 мл этанола. Далее все операции проводят как в примере 1. Получают 11,5 г (59% теор. ) этилового эфира a-броммасляной кислоты с т.кип. 70-78^oC/20 мм, n²_D⁰ 1,4500. Пример 5. Опыт проводят аналогично опыту 1, но этерификацию проводят ментолом, предварительно удалив HBr из реакционной среды путем продувания реактора азотом. Получают 15 г метилового эфира α-бромизовалериановой кислоты (52% теор.). Продукт является хроматографически чистым.

Изобретение за счет осуществления мягкого бромирования алифатических альдегидов позволяет значительно упростить известный метод получения эфиров a-бромзамещенных жирных кислот и получить, в частности, оптически неактивный этиловый эфир a-бромизовалериановой кислоты, что является существенно важным для получения высококачественных лекарственных препаратов.

Источники информации: 1. Чичибабин А.Е. Гос. Научно-техническое изд-во химической литературы, Москва, 1963, т.1, с.308.

2. Промышленный регламент на производство этилового эфира a-бромизовалериановой кислоты. Пр 64-0115-21-88 ЦХЛС ВНИХФИ.

3. R.Garth Pews and Zenon Lyzenko. Synthetic Communications, 1985, 15/11 977-984.

Формула изобретения

1. Способ получения сложного эфира α-бромзамещенной кислоты путем двухстадийного бромирования при нагревании кислородсодержащего соединения с получением галогенангидрида и его этерификации спиртом, отличающийся тем, что в качестве кислородсодержащего соединения используют алифатический альдегид, который на первой стадии бромируют при 20 35^oC в темноте при мольном соотношении брома и альдегида 0,8 1,0, а на второй стадии при 40 60^oС при освещении и мольном соотношении брома и альдегида 0,6 0,9, при этом получают α-бромангидрид, который подвергают этерификации.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что бромированию подвергают изовалериановый альдегид, а этерификацию проводят этиловым спиртом.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что бромированию подвергают изовалериановый альдегид, а этерификацию проводят ментолом.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что бромированию подвергают масляный альдегид.