Способ получения лактамов

 

Использование: в качестве исходного материала для синтеза карбоциклических нуклеозид-аналогов, проявляющим противоопухолевое действие. Сущность изобретения: получение лактамов формулы I, где п=1 или 2. Реагент I: циклопентадиен или циклогексадиен. Реагент II: сульфиновая кислота RSO₂H, где (С₁-C₆) алкил, фенил, возможно замещенный на низшую алкильную группу или галоген. Реагент III: хлорциан. Полученный циклоаддукт подвергают гидролитическому расщеплению непосредственно в реакционной смеси. Условия: процесс ведут в присутствии воды. Реагент II: менее 0,5 моля на моль реагента I, PH реакционной смеси 4 - 6, температура - 5 - + 15^oC. Реакционная смесь содержит органический растворитель: ацетонитрил, тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметин, толуол. 5 з.п.ф-лы. Структура соединений формулы I: о

Изобретение касается способа получения лактамов, в частности способа получения β,γ ненасыщенных d лактамов из 1,3-диенов и хлорциана.

Полученные согласно изобретению лактамы могут быть отражены посредством следующей формулы: где n=1 или 2.

Особенно предпочтительным продуктом предложенного способа является 2-азабицикло [2.2.1]гепт-5-ен-3-она, который представляет случай, где n=1.

2-азабицикло(2.2.1] гепт-5-ен-3-он-это бициклический лактам, который пригоден в качестве исходного материала для синтеза карбоциклических нуклеозид-аналогов [S. Daluge ind R.Vince, J.Org.Chem.43, S.2311 (1978)] такие нуклеозид-аналоги представляют интерес благодаря их антивиральным и хемотерапевтическим свойствам как потенциальное противоопухолевое средство. Известный синтез 2-азабицикло[2.2.1] гепт-5-ен-3-она основывается на реакции Дильса-Альдера-реакции циклопентадиена с p-толуолсульфонилцианидом. При этом образуется прежде всего тозил-азанорбоннадиен. который в результате кислого или щелочного гидролиза переводится в целевое соединение [J.C.Jagt und A.M. van Larsen, J.Org.Chem. 39, S.564 (1974); Daluge und R.Vince, loc.cit.

Недостатки этого способа это взрывоопасность p-толуолсульфонилцианида и неблагоприятное количественное отношение целевого продукта к отходящему продукту p-толилсульфинил-p-толилсульфон. Кроме того, циклопентадиен используется в большом избытке, и требует отгонки перед гидролизом.

Задача данного изобретения заключалась в том, чтобы создать способ получения 2-азабицикло(2.2.1]гепт-5-ен-3-она и других β,γ ненасыщенных d - лактамов, в результате реакции Дильса-Альдера-Реакции 1,3-диенов с сульфонилцианидом, который получают из легко доступных исходных соединений и при этом не образуется больших количеств побочных и отходящих продуктов.

В соответствии с изобретением эта задача решается посредством способа, изложенного ниже.

При этом неожиданно было найдено, что возможно не только получать сульфонилцианид на месте из соответствующего сульфонилхлорида, основания, восстановителя и хлорциана, и вводить в реакцию с 1,3-диеном, но алкан- и/или аренсульфинат, полученные после циклизации, при отщеплении алкил- или арилсульфонильной группы, можно регенерировать с помощью дополнительного количества хлорциана при одинаковых реакционных условиях снова до сульфонилцианида и опять применять для циклоприсоединения. Таким образом можно обойтись каталитическим количеством сульфонилхлорида или сульфонилцианида и получать соответственно меньше непрореагировавшего продукта.

Предлагаемый согласно изобретению способ получения лактамов общей формулы: где n= 1 или 2, включающий циклоприсоединение 1,3-циклодиена к сульфонилцианиду и гидролитическое расщепление полученного аддукта, отличается от известного ранее тем, что в качестве 1,3-циклодиена используют циклопентадиен или 1,3-циклогексадиен, который подвергают взаимодействию с сульфиновой кислотой формулы: RSO₂H где R означает(C₁-C₆) алкильную группу или фенильную группу, возможно замещенную низшим алкилом или галогеном, и хлорцианом в присутствии воды, а гидролитическое расщепление полученного аддукта ведут непосредственно в реакционной смеси.

Циклический процесс, положенный в основу предложенного способа, можно продемонстрировать посредством следующей схемы: Расходуется, следовательно, только лишь диен, хлорциан и ионы гидроксида согласно идеализированному брутто-уравнению:
ДИЕН + ClCN + OH^- __→ лактам (I) + Cl^-.,
Весь реакционный цикл, включая восстановление сульфонилхлорида до сульфината, необходимого для образования исходного количества сульфонилцианида, можно осуществлять как стадийный процесс. Разумеется, что выбор сульфината или сульфонилцианида как такового в качестве стартового соединения также находится в рамках данного изобретения, как и начало циклизации в соответствующий момент.

Как диены для предложенного способа пригодны также, в частности, реактивные, богатые электронами диены, как например, 1,3-циклопента или гексадиены.

Если диен с учетом условий реакции достаточно стабилен, как, например, его можно добавлять определенными дозами по ходу реакции.

Как сульфонильные компоненты пригодны или галогениды алкил- или арилсульфоновой кислоты и псевдогалогениды арилсульфоновой кислоты, особенно хлориды алкил- или арилсульфоновой кислоты или их цианиды, или алкил- или арилсульфиновые кислоты или их соли. Преимущественно используются получаемые в торговле метансульфонил-(мезил), этансульфонил-, бензолсульфонил-, p-толуолсульйонил-(тозил) или p-бромбензолсульфонил-(брозил), хлорид или цианид.

Преимущественно применяют сульфонильные компоненты в количестве менее, чем 0,5 мол. в расчете на 1 моль диена. Особенно предпочтительными являются количества 0,2 моля и менее.

Циклоприсоединение осуществляется надлежащим образом в среде от нейтральной до умеренно кислой среды, главным образом при pH от 2 до 7, в основном со слабо кислой среде при pH от 4 до 6. При этих условиях происходят гидролиз аддукта Дильса-Альдера (IV) до лактама I), так и регенерация сульфонилцианида из сульфината, и таким образом каталитический цикл заканчивается.

Поскольку при реакции образуется хлористый водород, то величина pH может сохраняться постоянной в результате добавления основания, если не используется буферная система.

В качестве основания пригодны как органические основания, как например, четвертичные гидроксиды аммония, так и неорганические основания, как например, щелочные или щелочноземельные гидроксиды. Преимущественно как основание используется щелочная гидроокись, особенно предпочтительна гидроокись натрия. Добавление основания осуществляется преимущественно посредством соответствующего регулирующего устройства, состоящего из прибора для измерения величины pH и дозирующего устройства, управляемого от этого регулирующего устройства.

В качестве растворителя используется надлежащим образом такой растворитель, который в реакции с образующимися соединениями является или инертным, или максимально медленно реагирует с ними. Сюда относятся например, вода, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан, толуол или смеси, или двухфазные системы из этих растворителей. Преимущественно циклоприсоединение осуществляется в водной смеси растворителей или в интенсивно перемешиваемой двухфазной системе из воды и органического растворителя, не смешивающегося с водой. Особенно предпочтительными являются тетрагидрофуран и система вода/дихлорметан.

Циклоприсоединение осуществляют в основном при температуре от -5 до 25^oC, особенно предпочтительно при +5 до 20^oC или от -5 до +15^oC.

Выделение этой реакционной смеси может производиться, собственно, известным образом, например, посредством экстракции с помощью растворителя небольшой полярности.

Последующие примеры поясняют осуществление предложенного способа.

Пример 1.

2-азабицикло[2.2.1.гепт-5-ен-3-он.

К раствору в количестве 21,4 г (0,17 мол) сульфита натрия и 28,6 г (0,34 моля) бикарбоната натрия в 330 мл воды добавляли при температуре 18 20^oC 19,5 г(0,17 мол) метансульфонилхлорида в течение 30 мин по каплям. Эту смесь оставляли на ночь, а затем охлаждали до 15^oC.

К полученному таким образом раствору метансульфината натрия добавляли 88,1 г (1,33 моля) свежедистиллированного циклопентадиена и 83 мл дихлорметана, а при температуре 15^oC в течение 5 ч при помешивании прибавляли 116,9 г (1,90 моля) хлорциана.

Посредством регулирующего устройства, состоящего из pH- метра и дозирующего устройства с импульсным управлением, в период добавления и после этого в течение следующего 1,75 часа величину pH поддерживали постоянной при величине 5 в результате добавления всего около 224 г 30%-ного натрового щелока.

После этого величину pH посредством добавления 10,4 г 30%-ного натрового щелока устанавливали на 8, а реакционную смесь четырежды подвергали экстракции с помощью соответственно 290 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток высушивали в высоком вакууме.

Выход: 103,0 г сырого продукта оранжевого цвета.

Содержание: (ЖХВД) 95,5%
Пример 2.

2-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-3-он.

В 300 мл воды растворяли 45,9 г (0,25 моля) натрий-4-толуол-сульфината/гидрат/ и охлаждали до 0^oC. К этому раствору добавляли 82,6 г (1,25 мл) циклопентадиена (свежедистиллированного), 100 мл тетрагидрофурана и 15,0 г (0,25 моля) уксусной кислоты и эту смесь охлаждали до -3 +1^oC. При этой температуре добавляли 78,0 г (1,27 моля) хлорциана в течение 80 мин, и после этого смесь размешивали при 10^oC.

Аналогично примеру 1 величину pH в результате добавления около 120 г 30% -ного натрового щелока в течение 6 ч удерживали в пределах 4. Затем pH увеличивали посредством добавления дополнительного количества 69 г 30%-ного натрового щелока до 8.

Эту смесь разбавляли 300 мл дихлорметана и 100 мл воды, фазы разделяли, а водную фазу дважды экстрагировали с помощью соответственно 150 мл дихлорметана.

Соединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Растворитель отгоняли в вакууме, а остаток высушивали в высоком вакууме.

Выход: 80,3 г сырого продукта желто-коричневого цвета.

Содержание (ЖХВД) 78,7%
Физико-химические данные конечного продукта 2-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-3-он:
T_пл 57,5 57,6^oC (из простого ди- н бутилового эфира)
ИК (CH₂Cl₂)_v 3434 (NH), 1712 см^-1 (C=O)
¹H-ЯМР (CDCl₃ δ 6,79(m, 1H) 6,66(m,1H) - 5,74(br.s.1H) 4,33(m,1H>) 3,19(m,1H) 2,38(m,1H) 2,19(m,1H)
Пример 3.

Приводится аналогично примеру 1, однако вместо циклопентадиена 109,1 г (1,33 моля) вводят 1,3-циклогексадиент.

Выход: 123 г конечного продукта желтого цвета, 96,5% (ЖХВД)
T_пл 124-125^oC (из метанола/простого диэтилового эфира)
ИК(CH₂Cl₂)_v 3430(NH), 1960 см^-1 (C=O)
¹H-ЯМР(CDl₃) 7,8(br.s.1H) 6,35(m,2H) 4,26(m,1H) - 3,33(m,1H) 1,2-2,13(m, 4H)
Пример 4.

2-азабицикло-[2.2.1]гент-5-ен-3-он из натрийметансульфината.

К раствору из 17,34 г (0,17 моля) натрийметасульфината в 330 мл воды добавляют 83,7 г (1,26 моля) свежедистиллированного циклопентадиена и 79 мл дихлорметана и в течение 5 ч при непрерывном перемещении и температуре 18^oC вводят 111,0 г (1,81 моля) хлорциана.

С помощью регулирующего устройства, состоящего из устройства для измерения pH и дозирующего устройства, во время добавления компонента и в течение последующих 1,75 ч значение pH поддерживается в пределах 5 путем добавления 213 г 30%-ной натриевой щелочи.

Затем в результате добавления 9,9 г 30%-ой натриевой щелочи значение pH повышается до 8 и реакционная смесь экстрагируется четыре раза каждый раз с помощью 275 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы высушиваются над сульфатом магния, фильтруются и концентрируются в вакууме. Остаток в высоком вакууме.

Выход: 97,9 г светложелтого сырого продукта, содержание (ЖХВД) 96,0%
Пример 5.

2-азабицикло[2.2.1]гепт-5ен-3-он из метансульфонилцианида.

К раствору из 18, 8 г (0,18 моля) натрийметансульфината в 346 мл воды добавляют 92,5 г (1,40 моля) свежедистиллированного циклопентадиена и 87 мл дихлорметана и в течение 5 ч при непрерывном перемешивании и температуре 18^oC вводят 122,7 г (2,00 моля) хлорциана.

С помощью регулирующего устройства, состоящего из устройства для измерения pH и дозирующего устройства, во время добавления компонента и в течение последующих 1,75 ч значение pH поддерживается в пределах 4,9 путем добавления 235 г 30%-ной натриевой щелочи.

Затем в результате добавления 10,9 г 30%-ной натриевой щелочи значение pH повышается до 8 и реакционная смесь экстрагируется четыре раза каждый раз с помощью 300 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы высушиваются над сульфатом магния, фильтруются и концентрируются в вакууме. Остаток высушивается в высоком вакууме.

Выход: 107,8 г. светложелтого сырого продукта, содержание (ЖХВД) 94,9%
Пример 6.

(±)3-метансульфонил-2-азабицикло[2.2.1]гепта-2.5-диен.

К раствору из 10,51 г (100 мл) метансульфонилцианида в 30 мл дихлорметана в течение 5 мин при температуре -20^oC добавляют 7,93 г (120 мл) циклопентадиена. Бесцветный раствор перемешивается в течение 2 ч при комнатной температуре и затем отгоняется растворитель, причем получают желтоватый твердый продукт в виде аддукта реакции Дильса-Альдера.

T_пл: 52-53^oC
¹H ЯМР Я(CDCl₃, 300 МГц) d 2,10 (d,J 8 Гц, 1Н) - 2,28 (d,J 8 Гц, 1Н) 3,15 (s, 3H) 4,45 (m, 1H) 5,46 (m, 1H) 6,89 (m, 2H)
Пример 7.

2-азабицикло[2.2.1] гепт-5-ен-3-он из (±)-3-метансульфонил-2-азабицикло[2.2.1]гепта-2,5-диена.

К раствору из 17,1 г (0,1 моля) (±)-3-метансульфонил-2-азабицикло[2.2.1] гепта-2,5-диен в 195 мл воды добавляют 52,0 г (0,74 моля) свежедистиллированного циклопентадиена и 49 мл дихлорметана и в течение 4 ч при непрерывном перемешивании и температуре 18^oC вводят 68,9 г (1,12 моля) хлорциана.

С помощью регулирующего устройства, состоящего из устройства для измерения pH и дозирующего устройства, во время добавления компонента и в течение последующих 1,75 ч значение pH поддерживается в пределах 5,1 путем добавления в общей сложности приблизительно 132 г 30% натриевой щелочи. Затем в результате добавления 6,1 г 30%-ной натриевой щелочи значение PH повышается до 8 и реакционная смесь экстрагируется четыре раза каждый раз с помощью 150 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы высушиваются над сульфатом магния, фильтруются и концентрируются в вакууме. Остаток высушивается в высоком вакууме.

Выход: 57,8 г светложелтого сырого продукта, содержание (ЖХВД) 94,3%

Формула изобретения

1. Способ получения лактамов общей формулы

где n 1 или 2,
включающий циклоприсоединение 1,3-циклодиена к сульфонилцианиду и гидролитическое расщепление полученного циклоаддукта, отличающийся тем, что в качестве 1,3-циклодиена используют циклопентадиен или 1,3-циклогексадиен, который подвергают взаимодействию с сульфиновой кислотой формулы
RSO₂,
где R означает C₁ C₆-алкильную группу или фенильную группу, возможно замещенную на низшую алкильную группу или галоген,
и хлорцианом в присутствии воды и гидролитическое расщепление проводят непосредственно в реакционной смеси.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что сульфиновую кислоту берут в количестве менее 0,5 моль на 1 моль 1,3-циклодиена.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что взаимодействие и гидролитическое расщепление проводят при pH реакционной смеси, равном 4 6.

4. Способ по пп. 1 3, отличающийся тем, что взаимодействие и гидролитическое расщепление проводят, поддерживая pH реакционной смеси постоянным путем добавления гидроокиси щелочного металла.

5. Способ по пп. 1 4, отличающийся тем, что взаимодействие и гидролитическое расщепление проводят при температуре от минус 5 до 15^oC.

6. Способ по пп. 1 5, отличающийся тем, что реакционная смесь содержит органический растворитель, выбранный из группы, состоящей из ацетонитрила, тетрагидрофурана, диоксана, дихлорметана и толуола.