Твердая лекарственная форма для орального введения фармацевтически активных веществ, имеющих неблагоприятные органолептические свойства

 

Использование: в медицинской практике. Сущность изобретения: твердая лекарственная форма, предотвращающая неблагоприятные органолептические свойства активных веществ, содержит ядро с активным веществом, покрытое полимерной оболочкой, растворимой при pH 5 и выше. Лекарственная форма содержит одну или несколько фармацевтически приемлемых органических кислот. В качестве кислоты может быть: фумаровая, лимонная, аскорбиновая и винная. Оболочка ядра может быть выполнена из следующих полимеров: сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата или этилметакрилата, фталатацетат целлюлозы, фталат оксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетатфталат, щеллак, сукцинатацетатоксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, тримеллитатацетат целлюлозы и сополимер малеиновой кислоты с производным фталевой кислоты. 6 з.п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к лекарственным формам, содержащим композиции, у которых маскируют вкус орально вводимого лекарства.

Оральное введение твердых форм, например, таблеток, часто вызывает проблему проглатывания у пациентов, особенно у детей и стариков. Для того, чтобы обойти эту проблему, прибегают к другим формам фармацевтических композиций, например, к жевательным таблеткам, таблеткам, которые быстро разрушаются во рту или в полной ложке воды, и пакетика (саше) с монодозой, содержимое которых растворяют или суспендируют в стакане с водой.

Однако, к сожалению, многие лекарства обладают неприятным, горьким или раздражающим вкусом и, следовательно, необходимо маскировать этот вкус. Для маскировки вкуса частицы лекарства могут быть покрыты мембраной, которая предотвращает выделение лекарства в воду (если оно находится в воде перед проглатыванием) и в ротовую полость во время глотания, но высвобождает лекарство после проглатывания.

Наиболее подходящим мембранами для этой цели являются непроницаемые для воды и слюны, но которые растворяются под действием среды желудочно-кишечного тракта. Среди наиболее приемлемых мембран можно привести те, что состоят из полимеров, которые нерастворимы в воде или в кислотном окружении, но растворимы при pH 5, т.е. в среде желудочно-кишечного тракта. Однако pH слюны также выше, чем эта величина, так что частичное растворение мембраны с последующим появлением неприятного вкуса может начаться в полости рта.

Например, известен пероральный препарат, состоящий из ядра, содержащего лекарственное средство с нежелательными вкусовыми свойствами и оболочки из полимеров, растворимых в желудке, кишечнике и нерастворимых в воде [1] Теперь было обнаружено, что эта трудность может быть устранена или сведена к минимуму при добавлении кислотных веществ к орально вводимым фармацевтическим формам, так что кислотные вещества растворяются с созданием микроокружения вокруг покрытых частиц, которое предотвращает растворение полимеров, из которых изготовлена мембрана. Следовательно сохраняется маскировка вкуса в полости рта при покрытии лекарства.

Согласно изобретению предлагается твердая лекарственная форма для орального введения, состоящая из ядра, содержащего активное вещество и покрытого полимерной мембраной, которая растворима только при pH 5 или выше. При этом лекарственная форма содержит фармацевтически приемлемую органическую кислоту для снижения или предотвращения растворения мембраны в полости рта. Количество кислоты 1-20% от общей массы формы.

Ядро может быть, например, самим лекарством, например, в кристаллической форме, или оно может быть гранулятом, содержащим лекарство.

Форма может быть приготовлена путем покрытия ядра полимером, который образует полимерную мембрану, и добавления кислотного соединения.

В качестве органической кислоты лекарственная форма может содержать одну или несколько кислот, выбранных из группы: фумаровая, лимонная, аскорбиновая и винная.

Полимерная оболочка ядра может быть выполнена из группы полимеров, включающей сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата или этилметакрилата, фталатацетат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетатфталат, щеллак, сукцинатацетат гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, тримеллитатацетат целлюлозы или сополимер малеиновой кислоты с производным фталевой кислоты.

В качестве активного вещества форма может содержать, например, антибиотик или ибупрофен. Размер ядра может находиться в диапазоне 100-1200 мкм. Предпочтительно размер ядра составляет 200-700 мкм. Лекарственная форма может быть выполнена в виде таблеток или мешочка (саше).

Изобретение обеспечивает маскировку вкуса лекарства, содержащегося в фармацевтических рецептурах, путем покрытия полимерной мембраной, которая растворима только при pH 5 или выше. При этом кислотное соединение снижает или предотвращает растворение мембраны в среде полости рта.

Согласно изобретению лекарство будет выделяться только тогда, когда покрытые ядра (например, частицы) пройдут через желудок и достигнут кишечника, где pH равно или выше 6 (это происходит быстро, особенно если желудок пустой и когда имеют дело с частицами маленького размера).

Другое предложение заключается в том, что может быть получено маскирующее вкус действие с помощью мембраны, которая нерастворима при высоком pH (выше 5) и растворима при низком pH (1,2-1,5), такой как, например, Эудрагит Е; она будет нерастворима в полости рта (следовательно, оказывает благоприятное действие на маскировку вкуса) и растворима в кишечном тракте. Однако, если перемещение лекарственной формы происходит особенно быстро, что может быть при частицах малого размера и пустом желудке, имеется опасность неполного растворения мембраны и также неполной абсорбции лекарства.

Изобретение также отличается от того, что описано в патенте EP-A-O 101 418, где вещества, например, углеводы и полисахариды, прибавляют к композициям, содержащим покрытие лекарства, например, полупроницаемыми и независимыми от pH мембранами. Эти вещества предотвращают или обеспечивают медленно выделение лекарства через мембрану, тогда как в настоящем изобретении кислотные вещества предотвращают растворение мембраны, покрывающей лекарство, а не растворение лекарства.

Изобретение особенно пригодно для лекарств, обладающих в частности неприятным вкусом или которые раздражают полость рта; в качестве иллюстрирующих, но не ограничивающих примеров таких лекарств можно привести ибупрофен, диклофенак натрия, ацетилсалициловую кислоту, парацетамол, циметидин, карбоксиметилцистеин, тиопропин, декстрометорфан гидробромид, кодеин и его соли, 5-аминосалициловую кислоту, макролиды и антибиотики, такие как пенициллин и его производные, эритромицин и его сложные или простые эфиры (например, рокситромицин), цефолоспорины и тетрациклины. Перед покрытием целесообразно гранулировать лекарство, хотя грануляция не является существенной.

Однако гранулирование является полезным для оптимизации гранулометрического распределения частиц и может быть существенно при использовании известных сухой (уплотнение) или влажной технологией.

Предпочтительно ядро (например, содержащее лекарство в кристаллической или гранулированной форме) имеет размер в интервале от 50, 100 или 200 мкм до 1500, 1200 или 700 мкм. Предпочтительным интервалом размеров является 100-1200 мкм, предпочтительно 200-700 мкм.

Для маскировки неприятного вкуса лекарства его покрывают мембраной, состоящей из полимеров, указанных выше, имеющих зависящую от pH растворимость, а более конкретно, полимеров, нерастворимых в кислотном окружении и растворимых при pH 5 или выше.

Покрытие лекарства этими полимерами может быть осуществлено по известным методикам, таким как следующие: индивидуальные стадии или их сочетание, как показано в примерах в патентах США 3 415 758 и 3 341 416 и в европейском патенте 0038585.

покрытие в лотках для покрытия, как показано в примерах итальянского патента 929112 и канадского патента 879042.

покрытие в ожиженном слое, как показано в примерах в патентах США 3 186 827 и 3 253 944 Д.Е. Вурстера.

Покрытые гранулы лекарства являются очень тонкими и нерегулярными и, следовательно, имеют большую площадь поверхности. Из-за того, что мембрана имеет только несколько микрометров толщины даже при высоком массовом проценте мембраны, поэтому в течение короткого времени, в течение которого все или некоторая часть частиц остается полностью или частично в полости рта, растворение или набухание, даже частичное, мембраны может происходить с последующим высвобождением неприятного вкуса.

Теперь было обнаружено, что эта трудность может быть устранена или сведена к минимуму в соответствии с изобретением, если в рецептуру добавить кислотное вещество в таком количестве, чтобы поддерживать микроокружение при pH ниже 5 во время стадии прохода через орофарингиальную полость. Очевидно, что более кислотное микроокружение лучше, хотя избыток кислоты сам может давать неприятный привкус.

Было найдено, что оптимальное количество кислоты варьирует в зависимости от массы конечной фармацевтической рецептуры. Предпочтительно используют 1-20 мас. кислотного соединения. В качестве иллюстративных, но не ограничивающих примеров кислотных соединений можно привести фумаровую, лимонную и винную кислоты.

Композиции изобретения могут быть в фармацевтической форме, которую легко давать детям, старикам и пациентам с затрудненным глотанием. Примерами являются рецептуры таблеток и мешочное с монодозой. Примерами таблеток являются такие таблетки, которые можно жевать или которые растворяются во рту или быстро дезагрегируют (например, за одну минуту) в малых количествах (столовая ложка) воды, мешочки с монодозой могут быть даны непосредственно или суспендированы в малом количестве воды (например 20-50 мл).

Пример 1.

(A) Приготовление гранулята Помещают 2000 г рокситромицина в лабораторный смеситель, смешивают с водным раствором, состоящим из 257 г полиэтиленгликоля 6000 и 600 г очищенной воды.

Гранулируют на сите 600 мкм и сушат гранулят при температуре около 45^oC. Используют фракции между 500 и 210 мкм.

(B) Покрытие гранулята в ожиженном слое.

Помещают 350 г Эудрагита Л 100-55, 121 г IH гидроксида натрия, 122,1 г талька, 36 г триэтилцитрата, 57,8 г лицерной отдушки и 1910 г очищенной воды в сосуд из нержавеющей стали, снабженной мешалкой.

Помещают 1500 г гранулята (А) в сосуд для ожиженного слоя Грану-Глатт, снабженный вставкой Вустера, и распыляют заранее приготовленную суспензию через атомизатор.

Сушат гранулы при температуре около 50^oC просеивают через сито 600 мкм.

Выделение из покрытых гранул определяют в искусственных соках в соответствии с методом, описанным USP XXII (лопастная мешалка, 200 об./мин, см. табл. 1 (C) Приготовление таблеток Помещают 346,8 г микрокристаллической целлюлозы, 66 г Коллидона ЦЛ, 18 г натрий сахарина, 90 г фумаровой кислоты, 6 г лаурилсульфата натрия, 12 г аэросила, 30 г клубничной отдушки, 12 г стеарата магния и 451,2 г гранулята (В) в кубический смеситель.

Перемешивают 20-25 мин и прессуют.

Таблетка весом 172 мг содержит 60 мг рокситромицина.

Рецептура этих таблеток была изучена, показано, что они дезинтегрируют менее, чем за 30 с в ложке воды или непосредственно во рту. Для сохранения маскирующего вкуса добавляют фумаровую кислоту, которая поддерживает микроокружение при pH ниже чем то, при котором растворяется мембрана.

Полученная защита является удовлетворительной, действительно, как можно видеть из данных, представленных в параграфе (В), выделение при относительно кислом pH является низким, следовательно, неприятный вкус лекарства является незаметным.

Выделение заканчивается при pH выше 5, следовательно, активный ингредиент будет высвобождаться в кишечном тракте, когда будут достигнуты эти величины pH, как показывают тесты на биодоступность.

Пример 2.

(A) Приготовление гранулята Помещают 1400 г ибупрофена в лабораторный смеситель и смешивают с раствором, состоящим из 210 г 95%-ного этилового спирта и 37 г этилцеллюлозы.

Гранулируют на сите 500 мкм и сушат гранулят при примерно 45^oC. Используют фракцию между 500 и 210 мкм.

(B) Покрытие гранулята коацервацией Готовят раствор из 1870 г очищенной воды, 100 г фталата ацетата целлюлозы и 25,7 бикарбоната натрия.

Готовят раствор, содержащий 600 г сульфата натрия в 2800 г очищенной воды. Помещают в сосуд предварительно приготовленный раствор фталата ацетата целлюлозы, раствор 1500 г сульфата натрия и 600 гранулята (A). Перемешивают примерно 5 мин и прибавляют остальной раствор сульфата натрия.

Отфильтровывают полученные микрокапсулы и промывают водой до тех пор, пока не удалят сульфат натрия. Сушат микрокапсулы при примерно 50^oC в течение 3-4 ч и просеивают через сито 600 мкм.

Определяют выделение из покрытых гранул в искусственных соках в соответствии с методикой, описанной в USP XXII (лопастная мешалка, 150 об./мин, см. табл. 2.

(C) Приготовление таблеток В кубический смеситель помещают 60 г микрокристаллической целлюлозы, 70 г Коллидона ЦЛ, 4 г аспартама, 50 г фумаровой кислоты, 1 г аэросила, 56 г клубничной отдушки, 4 г ликерной отдушки, 8 г стеарата магния, 480 г гранулята (B) и 80 г гранулированного крахмала с 2% P P K 30.

Перемешивают 20-25 мин и прессуют.

Одна таблетка весом 40 6,5 мг содержит 200 мг ибупрофена.

Рецептуру таблеток исследуют по методике примера 1, чтобы получить быструю дезинтеграцию во рту или в столовой ложке воды, и прибавляют фумаровую кислоту для сохранения микроокружения при кислом pH.

Пример 3.

(A) Приготовление гранулята Помещают 2000 г эритромицина в лабораторный смеситель и перемешивают в течение примерно 20 мин с 1380 г водного раствора 15%-ной гидроксипропилметилцеллюлозы. Гранулируют через сито 720 мкм и сушат в печи при примерно 40^oC в течение 15-20 ч.

Используют фракцию между 500 и 210 мкм.

(B) Покрытие гранулята в ожиженном слое
Помещают 550 г гранулята (A) (500-210 мкм) в ЮНИ Глэтт контейнер с ожиженным слоем, снабженный вставкой Вурстера, и распыляют через атомизатор 7140 г раствора, имеющего следующий состав: 428,7 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, 21,3 г пластификаторов 1340 г этилового спирта, 5350 г метиленхлорида.

Сушат гранулы при температуре примерно 50^oC и просеивают через сито 600 мкм.

Выделение из покрытых гранул определяют в искусственных соках в соответствии с методикой, описанной в USP XXII (лопастная мешалка, 100 об./мин, см. табл. 3
(C) Приготовление пакетиков с монодозами.

В кубический смеситель помещают 2490 г сорбита, 165 г ксантановой смолы, 18 г PVP K 30, 1,5 г сахарина натрия, 37,5 г лимонной кислоты, 112,5 г грейпфрутной отдушки, 22,5 г талька, 0,4 г докузата натрия и 873 г гранулята (B).

Перемешивают 20-25 мин и разделяют на пакетики, изготовленные из бумаги (алюминия) нетоксичного полиэтилена, и запаивают.

Один 2400 г пакет монодозы содержит 250 мг эритромицина.

Аналогично процедуре в примерах 1 и 2 в композиции пакета добавляют лимонную кислоту для сохранения кислого pH и, следовательно, маскируют вкус в орофарингиальной полости.

Аналогичные результаты для поддержания маскировки вкуса получают при добавлении кислот в готовую рецептуру при замене эритромицина цефалоспорином или пенициллином и их производными.

Формула изобретения

1. Твердая лекарственная форма для орального введения фармацевтически активных веществ, имеющих неблагоприятные органолептические свойства, состоящая из ядра, содержащего активное вещество, покрытого полимерной оболочкой, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит фармацевтически приемлемую органическую кислоту в количестве 1 20% от общей массы формы, а полимерная оболочка ядра растворима при pH 5 и выше.

2. Форма по п.1, отличающаяся тем, что в качестве органической кислоты она содержит одну или несколько кислот, выбранных из группы: фумаровая, лимонная, аскорбиновая и винная.

3. Форма по пп.1 и 2, отличающаяся тем, что полимерная оболочка выполнена из полимеров, выбранных из группы, включающей сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата или этилметакрилата, фталатацетат целлюлозы, фталатгидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетатфталат, щеллак, сукцинатацетат гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, тримеллитатацетат целлюлозы или сополимер малеиновой кислоты с производным фталевой кислоты.

4. Форма по пп.1 3, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит антибиотик или ибупрофен.

5. Форма по пп.1 4, отличающаяся тем, что размер ядра находится в интервале 100 1200 мкм.

6. Форма по п.5, отличающаяся тем, что размер ядра находится в интервале 200 700 мкм.

7. Форма по пп.1 6, отличающаяся тем, что она выполнена в виде таблетки или мешочка (саше).

РИСУНКИ

Рисунок 1