Производные нуклеозидов пиримидина или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения

 

Использование: в качестве противоопухолевых препаратов. Сущность: продукт - производные нуклеозидов общей формулы I: , где R¹, R² и R³ одинаковы или различны - H, алканоил C₂-C₂₄, замещенный алканоил C₂-C₂₄ по крайней мере одним из заместителей A и/или заместителей B, определенных ниже, или алкенилкарбонил C₃-C₂₄, при условии, что по крайней мере один из R¹, R² и R³ - незамещенный алканоил C₅-C₂₄, указанный алкенилкарбонил C₃-C₂₄, один из R⁴ и R⁵ - H, а другой - цианогруппа, указанный заместитель A - гидрокси-, аминогруппа, защищенная аминогруппа, азидогруппа, цианогруппа, атом галогена, заместитель B-C₁-C₈ алифатическая ацилоксигруппа, алкоксиалкосигруппа, где каждая часть алкокси содержит от 1 до 6 атомов углерода, алкилтиоалкоксигруппа, где алкильная часть и алкоксичасть каждая содержит от 1 до 6 атомов углерода, алкоксиалкоксиалкоксигруппа, где каждая часть алкокси содержит от 1 до 6 атомов углерода, алифатическая карбоксильная C₁-C₆ ацилоксигруппа, алифатическая карбоксильная C₁-C₆ ацилтиогруппа, аралкилдитиогруппа, где алкильная часть содержит от 1 до 4 атомов углерода, а арильная часть представляет бензил, алкилсульфонилоксигруппу, где алкильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода, карбамоилоксигруппа или их фармацевтически приемлемые соли. 9 з.п. ф-лы, 24 ил., 4 табл.

Изобретение относится к ряду новых нуклеозидов пиримидина, которые могут рассматриваться как производные цитидина и которые обладают необычайно ценной противоопухолевой активностью. Предметом изобретения также является способ получения этих соединений, также как и способы и составы, в которых они применяются для лечения и профилактики состояний больных с опухолями.

Соединения согласно настоящему изобретению представляют собой 2'-циано-2'-деокси-производные 1-бета-D-арабинофуранозилцитозина, которые, как оказалось, обладают ценной противоопухолевой активностью. Соединения этого общего типа известны и известны как обладающие этим видом активности [1] Однако, они обладают рядом недостатков, включая малую активность, и требуются соединения этого типа, которые не страдают от этих недостатков.

Также известны соответствующие 3'-циано-3'-деокси-производные [2] но они страдают сходными недостатками.

Также известен ряд других соединений этого типа. Например, в описаниях к Европейским патентам N 357495, 348170 и 325537, во всех из них описываются соединения этого общего типа в качестве противовирусных агентов, в особенности для лечения, профилактики или поддержания пациентов, страдающих от СПИДа. Однако, эти предшествующие соединения структурно отличаются в некоторых отношениях от соединений по настоящему изобретению и не были предложены для применения при лечении или для профилактики опухолевых состояний.

Во избежание сомнений, система нумерации, примененная для соединений по настоящему изобретению, показана на скелетной формуле, приведенной в следующем виде (формула A): Краткое описание существа изобретения Поэтому предметом настоящего изобретения является получение ряда новых нуклеозидов пиримидина.

Дополнительным и более конкретным предметом настоящего изобретения является создание таких соединений, обладающих противоопухолевой активностью.

Другие предметы и преимущества настоящего изобретения выявятся из нижеследующего описания.

Соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения формулы (I): в которой R¹, R² и R³ независимо выбраны из группы, состоящей из: атомов водорода, алканоильных групп, имеющих от 2 до 24 атомов углерода,
замещенных алканоильных групп, которые имеют от 1 до 24 атомов углерода и которые замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей A и заместителей B, определенных ниже,
алкенилкарбонильных групп, имеющих от 3 до 24 атомов углерода;
при условии, что по крайней мере одно из R¹, R² и R³ обозначает незамещенную алканоильную группу, имеющую от 5 до 24 атомов углерода, указанную замещенную алканоильную группу или указанную алкенилкарбонильную группу;
Одно из R⁴ и R⁵ обозначает атом водорода, а другое обозначает циано-группу;
при этом указанные заместители A выбирают из группы, состоящей из
окси-групп,
амино-групп,
меркапто-групп,
карбокси-групп,
защищенных аминогрупп,
защищенных меркапто-групп,
азидо-групп,
циано-групп, и
атомов галогена;
при этом указанные заместители B выбирают из группы, состоящей из
алкокси-групп, имеющих от 1 до 10 атомов углерода,
алкокси-алкокси-групп, в которых каждая часть алкокси содержит от 1 до 6 атомов углерода,
алкилтиоалкокси-групп, в которых алкильная часть и часть алкокси, каждая, имеет от 1 до 6 атомов углерода,
алкоксиалкоксиалкокси-групп, в которых каждая часть алкокси содержит от 1 до 5 атомов углерода,
арилокси-групп, в которых арильная часть имеет нижеуказанные значения,
аралкилокси-групп, в которых алкильная часть содержит от 1 до 4 атомов углерода, а арильная часть имеет нижеуказанные значения,
алифатических карбоксильных ацилокси-групп, содержащих от 1 до 30 атомов углерода,
ароматических карбоксильных ацилокси-групп, в которых арильная часть имеет нижеуказанные значения,
алкоксикарбонилокси-групп, в которых часть алкокси содержит от 1 до 6 атомов углерода,
аралкилоксикарбонилокси-групп, в которых алкильная часть содержит от 1 до 4 атомов углерода, а арильная часть имеет нижеуказанные значения,
галоалкоксикарбонилокси-групп, в которых часть алкокси содержит от 1 до 6 атомов углерода и которые содержат по крайней мере один атом галогена,
арилоксикарбонилокси-групп, в которых арильная часть имеет нижеуказанные значения,
тризамещенных силилокси-групп, в которых заместители независимо выбирают из группы, состоящей из алкильных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода, а арильные группы имеют нижеуказанные значения,
алкилтио-групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода,
арилтио-групп, в которых арильная часть имеет нижеуказанные значения,
аралкилтиогрупп, в которых алкильная часть содержит от 1 до 4 атомов углерода, а арильная часть имеет нижеуказанные значения,
алкилдитио-групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода,
арилдитио-групп, в которых арильная часть определена ниже,
аралкилдитио-групп, в которых алкильная часть содержит от 1 до 4 атомов углерода, а арильная часть определена ниже,
алкилсульфонилокси-групп, в которых алкильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода,
арилсульфонилокси-групп, в которых арильная часть определена ниже,
карбамоильных групп и
карбамоилокси-групп;
при этом указанные арильные группы представляют собой карбоциклические арильные группы, содержащие от 6 до 14 кольцевых атомов углерода в по крайней мере одном ароматическом карбоциклическом кольце и которые являются незамещенными или замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей C, определенных ниже; и указанные заместители C выбирают из группы, состоящей из
алкильных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода,
алкокси-групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода,
алифатических карбоксильных ацильных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода,
атомов галогена,
нитро-групп
циано-групп и
амино-групп;
и их фармацевтически приемлемые соли и, когда указанный заместитель A обозначает карбокси-группу, их фармацевтически приемлемые сложные эфиры.

Предметом изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения или профилактики опухолей, которая содержит эффективное количество активного соединения в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, в которой указанное активное соединение выбирают из группы, состоящей из соединений формулы (I) и их солей и сложных эфиров, как определено выше.

Предметом изобретения также является метод лечения или профилактики опухолей, который включает введение животному, например млекопитающему, который может быть человеком, эффективного количества активного соединения, в котором указанное активное соединение выбирают из группы, состоящей из соединений формулы (I) и их солей и сложных эфиров, как определено выше.

Предметом изобретения также являются различные процессы получения соединений согласно настоящему изобретению, которые описаны далее более подробно.

В соединениях согласно настоящему изобретению, в которых R¹, R² или R³ обозначает алканоильную группу, содержащую от 2 до 24 атомов углерода, это может быть группа с неразветвленной или разветвленной цепью, и примеры включают группы ацетила, пропионила, бутирила, изобутирила, валерила, изовалерила, пивалоила, 2-метилбутирила, гексаноила, изогексаноила, 3-метилвалерила, 4,4-диметилбутирила, 2-этилбутирила, гептаноила, 5-метилгексаноила, 4-метилгексаноила, 3-метилгексаноила, 2-метилгексаноила, 4,4-диметилвалерила, 3,3-диметилвалерила, 2,2-диметилвалерила, 2,3-диметилвалерила, 2,4-диметилвалерила, 3,4-диметилвалерила, 3-этилвалерила, октаноила, 2-метилгептаноила, 3-метилгептаноила, 4-метилгептаноила, 5-метилгептаноила, 6-метилгептаноила, 2-пропилвалерила, 5,5-диметилгексаноила, нонаноила, 2-метилоктаноила, 3-метилоктаноила, 4-метилоктаноила, 5-метилоктаноила, 6-метилоктаноила, 7-метилоктаноила, 2-пропилгексаноила, 3-этилгептаноила, 6,6-диметилгептаноила, деканоила, 4-метилнонаноила, 5-метилнонаноила, 6-метилнонаноила, 7-метилнонаноила, 2-пропилгептаноила, 3-этилоктаноила, 7,7-диметилоктаноила, ундеканоила, 2-метилдеканоила, 4-метилдеканоила, 9-метилдеканоила, 4-этилнонаноила, 4,8-диметилнонаноила, 8,8-диметилнонаноила, лауроила, 4,8-диметилдеканоила, тридеканоила, миристоила, пентадеканоила, пальмитоила, 3,7,11-триметилтридеканоила, гептадеканоила, 4,8,12-триметилмиристоила, 1-метилпальмитоила, 14-метилпальмитоила, 13,13-диметилпентадеканоила, стеароила, 15-метилгептадеканоила, нонадеканоила, 1-метилстеароила, икозаноила, геникозаонила, 3,7,11,15-тетраметилгептадеканоила, докозаноила, трикозаноила и тетракозаноила. Обычно предпочитают, чтобы незамещенные алканоильные группы содержали от 5 до 24 атомов углерода, а группы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода, могут только присутствовать в соединениях настоящего изобретения, когда по крайней мере одно из R¹, R² или R³ обозначает замещенную алканоильную группу, алкеноильную группу или замещенную алкеноильную группу. Из этих незамещенных алканоильных групп мы предпочитаем те алканоильные группы, которые содержат от 5 до 22 атомов углерода, и более предпочитаем алканоильные группы, содержащие от 10 до 22 атомов углерода.

Когда R¹, R² или R³ обозначает замещенную алканоильную группу, содержащую от 2 до 24 атомов углерода, это может быть таким же образом группа с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащая от 2 до 24 атомов углерода и замещенная по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей A и B, определенных выше и приведенных в примерах ниже. Примеры замещенных групп включают те же самые группы, которые перечислены ниже, для незамещенных групп, но они замещены по крайней мере одним из заместителей A или B. Из них мы предпочитаем алканоильные группы, содержащие от 3 до 20 атомов углерода, и более предпочитаем алканоильные группы, содержащие от 6 до 16 атомов углерода. Могут быть один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из заместителей A и B, определенных выше и приведенных в примерах ниже, и не существует ограничения в отношении числа таких заместителей, за исключением того, что ограничения могут быть вызваны числом замещающихся атомов углерода или, возможно, стерическими ограничениями. Обычно, однако, предпочитают от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3, в зависимости от числа замещающихся атомов углерода, и наиболее предпочтительным является один заместитель. Конкретные примеры предпочтительных замещенных алканоильных групп включают группы оксиацетила, 3-оксипропионила, 4-оксибутирила, 6-оксигексаноила, 8-оксиоктаноила, 10-оксидеканоила, 12-оксидодеканоила, 14-окситетрадеканоила, 16-оксигексадеканоила, 18-оксиоктадеканоила, 20-оксиикозаноила, 6-метоксиметоксигексаноила, 8-метоксиметоксиоктаноила, 10-метоксиметоксидеканоила, 12-метоксиметоксидодеканоила, 14-метоксиметокситетрадеканоила, 16-метоксиметоксигексадеканоила, 18-метоксиметоксиоктадеканоила, 20-метоксиметоксиикозаноила, 6-/(2-метоксиэтокси)-метокси//гексаноила, 10-/(2-метоксиэтокси)метокси/деканоила, 12/(2-метоксиэтокси)метокси/додеканоила, 14-/(2-метоксиэтокси)метокси/тетрадеканоила, 16-/(2-метоксиэтокси)метокси/гексадеканоила, 20/(2-меткосиэтокси)метокси/икозаноила, 12-ацетоксидодеканоила, 14-ацетокситетрадеканоила, 16-ацетоксигексадеканоила, 18-ацетоксиоктадеканоила, 16-(метилтиометокси)гексадеканоила, 12-(метилтиометокси)додеканоила, 16-(метансульфонилокси)гексадеканоила, 12-(метансульфонилокси)додеканоила, 16-(пара-толуолсульфонилокси)гексадеканоила, 18-(пара-толуолсульфонилокси)октадеканоила, 16-карбамоилоксигексадеканоила, 12-карбамоилоксидодеканоила, 11-метоксикарбонилундеканоила, 13-метоксикарбонилтридеканоила, 15-метоксикарбонилпентадеканоила, 16-метоксикарбонилгексадеканоила, 11-карбамоилундеканоила, 15-карбамоилпентадеканоила, 16-карбамоилгексадеканоила, 11-цианоундеканоила, 15-цианопентадеканоила, 16-цианогексадеканоила, 19-цианононадеканоила, 21-цианогеникозаноила, 12-ацетилтиододеканоила, 16-ацетилтиогексадеканоила, 18-ацетилтиооктадеканоила, 3-(бензилдитио)пропионила, 6-(бензилдитио)гексадеканоила, 10-аминодеканоила, 12-аминододеканоила, 14-аминотетрадеканоила, 16-аминогексадеканоила, 17-аминогептадеканоила, 18-аминооктадеканоила, 19-аминононадеканоила, 20-аминоикозаноила, 10-(бензилоксикарбониламино)деканоила, 12-(бутоксикарбониламино)додеканоила, 14-ацетамидотетрадеканоила, 16-(аллилоксикарбониламино)гексадеканоила, 12-бензиламинододеканоила, 20-бензамидоикозаноила, 16-азидогексадеканоила, 12-азидододеканоила, 10-фтордеканоила, 16-фторгексадеканоила, 12-хлордодеканоила, 14-хлортетрадеканоила, 16-хлоргексадеканоила, 6-бромгексаноила и 8-бромоктаноила, предпочтительно группы 12-оксидодеканоила, 14-окситетрадеканоила, 16-оксигексадеканоила, 12-метоксиметоксидодеканоила, 16-оксигексадеканоила, 12-метоксиметоксидодеканоила, 14-метоксиметокситетрадеканоила, 16-метоксиметоксигексадеканоила, 12-/(2-метоксиэтокси)метокси/додеканоила, 14-/(2-метоксиэтокси)метокси/тетрадеканоила, 16-/(2-метоксиэтокси)метокси/гексадеканоила, 11-цианоундеканоила и 15-цианпентадеканоила.

Когда R¹, R² или R³ обозначает алкеноильную группу, это может быть группа с прямой или разветвленной цепью, которая содержит от 3 до 24 атомов углерода и которая содержит по крайней мере одну двойную связь углерод-углерод. Примеры включают группы акрилоила, метакрилоила, 3-бутеноила, кротоноила, изокротоноила, олеоила, элаилоила, 2-пентеноила, 3-пентеноила, 4-пентеноила, 2-метил-2-бутеноила, 3-метил-2-бутеноила, 2,2-диметилпропеноила, 1,2-диметилпропеноила, 2-гексеноила, 3-гексеноила, 4-гексеноила, 5-гексеноила, 2-гептеноила, 3-гептеноила, 4-гептеноила, 5-гептеноила, 6-гептеноила, 2-октеноила, 3-октеноила, 4-октеноила, 5-октеноила, 6-октеноила, 7-октеноила, 3-ноненоила, 4-деценоила, 4-ундеценоила, 5-додеценоила, 6-тридеценоила, 7-тетрадеценоила, 8-пентадеценоила, 9-гексадеценоила (например, пальмитолеоила), 10-гептадеценоила, 9-октадеценоила (например, олеоила), 12-октадеценоила, октадекадиеноила (например, 9,12-октадекадиеноила, т.е. линолеоила, октадекатриеноила (например, 9,12,15-октадекатриеноила, т.е. линоленоила), 15-нонадеценоила, 11-икозеноила, икозатетраэноила (например, 5,8,11,14-икозатетраэноила, т. е. арахидонила), 16-геникозеноила, 18-трикозеноила и 20-тетракозеноила, из которых предпочтительными являются группы, содержащие от 12 до 20 атомов углерода, в особенности группы олеоила, линолеоила, линоленоила и арахидонила.

Заместители A включают следующие группы и атомы:
окси-группы,
амино-группы,
меркапто-группы,
карбокси-группы,
замещенные амино и меркапто-группы, как приведено в примерах ниже,
азидо-группы,
циано-группы и
атомы галогена, такие как фтор, хлор, бром и иод, в особенности фтора, хлора и брома.

Нет особого ограничения в отношении природы защитной группы, используемой для защищенных амино или меркапто-групп, если только полученное соединение не должно использоваться для фармацевтических целей, в этом случае она не должна вредно влиять на активность или токсичность соединения. Однако, там, где замещенное соединение должно использоваться для других целей, например, в качестве промежуточного соединения при получении других и возможно более активных соединений, это ограничение не применяется, и защитная группа может быть выбрана обычным образом, обращая внимание только на ее применение в любом реакционном процессе. Примеры подходящих меркапто-защитных групп включают:
алифатические ациловые группы, предпочтительно: алканоильные группы, содержащие от 1 до 25 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 20 атомов углерода, еще более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода (такие, какие подтверждены примерами выше в отношении к R¹, R² и R³, в особенности группы формила, ацетила, пропионила, бутирила, изобутирила, пивалоила, валерила, изовалерила, гаксаноила, гептаноила, октаноила, лауроила, миристоила, тридеканоила, пальмитоила и стеароила, из которых наиболее предпочтительной является ацетильная группа); галогенсодержащие алканоильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, в особенности галогенсодержащие ацетильные группы (такие как хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил и трифторацетил); низшие алкоксиалканоильные группы, в которых часть алкокси содержит от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, а алканоильная часть содержит от 2 до 6 атомов углерода и предпочтительно обозначает ацетильную группу (такую как метоксиацетильная группа); и ненасыщенные аналоги таких групп, в частности алкеноильные или алкиноильные группы, содержащие от 3 до 6 атомов углерода (такие как группы акрилоила, метакрилоила, пропиолоила, кротоноила, изокротоноила и (E)-2-метил-2-бутеноила);
ароматические ацильные группы, предпочтительно арилкарбонильные группы, в которых арильная часть содержит от 6 до 14, более предпочтительно от 6 до 10, еще более предпочтительно 6 или 10, и наиболее предпочтительно 6, кольцевых атомов углерода, и представляет собой карбоциклическую группу, которая является незамещенной или имеет от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, предпочтительно выбираемых из группы, состоящей из заместителей C, определенных выше и описанных в виде примеров ниже, предпочтительно: незамещенные группы (такие как бензоил), альфа-нафтоил, бета-нафтонил, 1-фенантрилкарбонил, 2-фенантрилкарбонил, 1-антрилкарбонил и 2-антрилкарбонильные группы, в особенности группы бензоила, альфа-нафтоила и бета-нафтоила, и наиболее конкретно бензоильная группа); галогенсодержащие арилкарбонильные группы (такие как 2-бромбензоильные и 4-хлорбензоильные группы); низшие алкил-замещенные арилкарбонильные группы, в которых единственный или каждый алкильный заместитель содержит от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода (такие как 2,4,6-триметилбензоильные и 4-толуольные группы); низшие алкокси-замещенные арилкарбонильные группы, в которых каждый или единственный алкокси-заместитель, предпочтительно, содержит от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода (такие как 4-анизоильная группа); нитрозамещенные арилкарбонильные группы (такие как 4-нитробензоильная и 2-нитробензоильная группы); низшие алкоксикарбонил-замещенные арилкарбонильные группы, в которых единственный или каждый заместитель алкоксикарбонила предпочтительно содержит от 2 до 6 атомов углерода (такие как 2-(метоксикарбонил)бензильная группа); и арил-замещенные арилкарбонильные группы, в которых арильный заместитель имеет вышеуказанные значения, за исключением того, что если он замещен дополнительной арильной группой, эта арильная группа сама по себе не замещается арильной группой (такой как 4-фенилбензоильная группа);
Гетероциклические группы, содержащие 5 или 6 кольцевых атомов, из которых 1 или 2 представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота, предпочтительно атомов кислорода или серы, причем эти группы могут быть незамещенными или могут иметь по крайней мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей C, определенных и подтвержденных примерами выше, и атомов кислорода; примеры включают: тетрагидропиранильные группы, которые могут быть замещены или незамещены, такие как группы тетрагидропиран-2-ила, 3-бромтетрагидропиран-2-ила и 4-метокситетрагидропиран-4-ила; тетрагидротиопиранильные группы, которые могут быть замещенными или незамещенными, такие как тетрагидротиопиран-2-ил- и 4-метокситетрагидротиопиран-4-ильная группы; тетрагидрофуранильные группы, которые могут быть замещены или незамещены, такие как тетрагидрофуран-2-ильная группа; и тетрагидротиенильные группы, которые могут быть замещены или незамещены, такие как тетрагидротиен-2-ильная группа;
тризамещенные силильные группы, в которых все три или два или один из заместителей представляют собой алкильные группы, содержащие от 1 до 8, предпочтительно от 1 до 5 и более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, и ни один, один или два заместителей являются арильными группами, как определено выше, а предпочтительно являются фенильными или замещенными фенильными группами: примеры таких арильных групп приведены выше, а примеры алкильных групп включают группы метила, этила, бутила, изобутила, вторбутила, третбутила, пентила, изопентила, 2-метилбутила, неопентила, 1-этилпропила, гексила, 4-метилпентила, 3-метилпентила, 2-метилпентила, 1-метилпентила, 3,3-диметилбутила, 2,2-диметилбутила, 1,1-диметилбутила, 1,2-диметилбутила, 1,3-диметилбутила, 2,3-диметилбутила, 2-этилбутила, гептила, 1-метилгексила, 2-метилгексила, 3-метилгексила, 4-метилгексила, 5-метилгексила, 1-пропилбутила, 4,4-диметилпентила, октила, 1-метилоктила, 2-метилгептила, 3-метилгептила, 4-метилгептила, 5-метилоктила, 6-метилгептила, 1-пропилпентила, 2-этоксигексила и 5,5-диметилгексила; предпочтительные примеры трисилильных групп это три(низший алкил)силильные группы (такие как группы триметилсилила, триэтилсилила, изопропилдиметилсилила, третбутилдиметилсилила, метилдиизопропилсилила, метилдитретбутилсилила и триизопропилсилила); и три(низший алкил)силильные группы, в которых одна или две из алкильных групп были замещены арильными группами (такими как группы дифенилметилсилила, дифенилбутилсилила, дифенилтретбутилсилила, дифенилизопропилсилила и фенилдиизопропилсилила);
алкоксиалькильные группы, в которых части алкокси и алкильная, каждая, содержат от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, в частности, алкоксиметильные группы, и такие группы, которые содержат по крайней мере один, предпочтительно от 1 до 5, более предпочтительно от 1 до 3 и наиболее предпочтительно 1 заместителей, предпочтительно: низшие алкоксиметильные группы и другие алкоксиалкильные группы (такие как метоксиметильные, 1,1-диметил-1-метоксиметильные, этоксиметильные, пропоксиметильные, изопропоксиметильные, бутоксиметильные и третбутоксиметильные группы); низшие алкокси-замещенные низшие алкоксиметильные группы (такие как 2-метоксиэтоксиметильная группа); галогеносодержащие низшие алкоксиметильные группы (такие как группы 2,2,2-трихлорэтоксиметила и бис(2-хлорэтокси)метила) и низшие алкокси-замещенные этиловые группы (такие как группы 1-этоксиэтила, 1-метил-1-метоксиэтила и 1-изопропоксиэтила);
другие замещенные этиловые группы, предпочтительно: галогенсодержащие этиловые группы (такие как 2,2,2-трихлорэтиловая группа); и арилселенил-замещенные этиловые группы, в которых арильная часть имеет вышеуказанные значения (такие как 2-(фенилселенил)этиловая группа);
алкоксикарбонильные группы, в частности такие группы, которые содержат от 2 до 21, более предпочтительно от 2 до 11 и наиболее предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода; примеры таких алкоксикарбонильных групп включают группы метоксикарбонила, этоксикарбонила, бутоксикарбонила, изобутоксикарбонила, втор-бутоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, пентилоксикарбонила, изопентилоксикарбонила, 2-метил-бутоксикарбонила, неопентилоксикарбонила, 1-этил-пропоксикарбонила, гексилоксикарбонила, 4-метилпентилоксикарбонила, 3-метилпентилоксикарбонила, 2-метилпентилоксикарбонила, 1-метилпентилоксикарбонила, 3,3-диметилбутоксикарбонила, 2,2-диметилбутоксикарбонила, 1,1-диметилбутоксикарбонила, 1,2-диметилбутоксикарбонила, 1,3-диметилбутоксикарбонила, 2,3-диметилбутоксикарбонила, 2-этилбутоксикарбонила, гептилоксикарбонила, 1-метилгексилоксикарбонила, 2-метилгексилоксикарбонила, 3-метилгексилоксикарбонила, 4-метилгексилоксикарбонила, 5-метилгексилоксикарбонила, 1-пропилбутоксикарбонила, 4,4-диметилпентилоксикарбонила, октилоксикарбонила, 1-метилгептилоксикарбонила, 2-метилгептилоксикарбонила, 3-метилгептилоксикарбонила, 4-метилгептилоксикарбонила, 5-метилгептилоксикарбонила, 6-метилгептилоксикарбонила, 1-пропиленпентилоксикрбонила, 2-этилгексилоксикарбонила, 5,5-диметилгексилоксикарбонила, нонилоксикарбонила, 3-метилоктилоксикарбонила, 4-метилоктилоксикарбонила, 5-метилоктилоксикарбонила, 6-метилоктилоксикарбонила, 1-пропиленгексилоксикарбонила, 2-этилгептилоксикарбонила, 6,6-диметилгептилоксикарбонила, децилоксикарбонила, 1-метилнонилоксикарбонила, 3-метилнонилоксикарбонила, 3,7-диметилоктилоксикарбонила, 7,7-диметилоктилоксикарбонила, ундецилоксикарбонила, 4,8-диметилнонилоксикарбонила, додецилоксикарбонила, тридецилоксикарбонила, тетрадецилоксикарбонила, пентадецилоксикарбонила, 3,7,11-триметилдодецилоксикарбонила, гексадецилоксикарбонила, 4,8,12-триметилтридецилоксикарбонила, 1-метилпентадецилоксикарбонила, 14-метилпентадецилоксикарбонила, 13,13-диметилтетрадецилоксикарбонила, октадецилоксикарбонила, 1-метилгептадецилоксикарбонила, нонадецилоксикарбонила, икозилоксикарбонила и 3,7,11,15-тетраметилгексадецилоксикарбонила; такие алкоксикарбонильные группы могут быть незамещенными (такие как группы метоксикарбонила, этоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила и изобутоксикарбонила) или замещенными атомами галогена или три-замещенной силильной группой, например, три(низшей алкилсилильной)группой (такой как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная и 2-триметилсилилэтоксикарбонильная группы);
алкенилоксикарбонильные группы, в которых алкенильная часть содержит от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода (такие как винилоксикарбонильные и аллилоксикарбонильные группы);
сульфо-группы; и
аралкилоксикарбонильные группы, в которых алкильная часть содержит от 1 до 4 атомов углерода, а арильная часть имеет значения и подтверждена примерами выше, и в которых арильное кольцо, если имеет место замещение, предпочтительно содержит один или два низший алкокси или нитро-заместителя (такие как бензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил и 4-нитробензилоксикарбонильная группы).

В случае защищенных аминогрупп могут быть одна или более защитных групп, предпочтительно одна защитная группа. Примеры таких защищенных аминогрупп будут следующими:
Аминогруппы, защищенные одной или двумя алкильными группами, каждая из которых имеет от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, и замещенными алкильными группами, которые имеют от 1 до 4 атомов углерода и которые замещены по крайней мере одним заместителем, как подтверждено примерами ниже. Примеры незамещенных алкильных групп включают группами метила, этила, бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, пентила, изопетила, 2-метилбутила, неопентила, 1-этилпропила, гексила, 4-метилпентила, 3-метилпентила, 2-метилпентиа, 1-метилпентила, 3,3-диметилбутила, 2,2-диметилбутила, 1,1-диметилбутила, 1,2-диметилбутила, 1,3-диметилбутила, 2,3-диметилбутила, 2-этилбутила, гептила, 1-метилгексила, 3-метилгексила, 4-метилгексила, 5-метилгексила, 1-пропилбутила, 4,4-диметилпентила, октила, 1-метилгептила, 2-метилгептила, 3-метилгептила, 4-метилгептила, 5-метилгептила, 6-метилгептила, 1-пропилпентила, 2-этилгексила, 5,5-диметилгексила, нонила, 3-метилоктила, 4-метилоктила, 5-метилоктила, 6-метилоктила, 1-пропилгексила, 2-этилгептила, 6,6-диметилгептила, децила, 1-метилнонила, 3-метилнонила, 8-метилнонила, 3-этилоктила, 3,7-диметилоктила и 7,7-диметилоктила. Примеры замещенных алкильных групп, которые могут быть использованы в качестве защитных групп, включают группы метоксиметила, этоксиметила, пропоксиметила, бутоксиметила, 2-метоксиэтила, 2-этоксиэтила, формилоксиметила, ацетоксиметила, пропионилоксиметила, 2-формилоксиэтила, 2-ацетоксиэтила, 2-пропионилоксиэтила, 3-ацетоксипропила, 4-ацетоксибутила, валерилоксиметила, пивалоилоксиметила, бензоилоксиметила, нафтоилоксиметила, пара-толуолоксиметила, пара-хлорбензоилоксиметила, 2-бензоилоксиэтила, 3-бензоилоксипропила и 4-бензоилоксибутила. Конкретные примеры этих защищенных аминогрупп включают группы амино, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, вторбутиламино, трет-бутиламино, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино, метилэтиламино, метилпропиламино, N-(метоксиметил)амино, N-(2-метоксиэтил)амино, N-(2-ацетоксиэтиламино, N-(пивалоилоксиэтил)амино, N-(бензоилметил)амино, N(2-ацетоксиэтил)амино, N-(2-пивалоилоксиэтил)амино и N-(2-бензоилэтил)амино.

Моноариламино-группы и диариламино-группы, в которых арильная часть, которая может быть замещена или не замещена, определена и подтверждена примерами выше, предпочтительно это группы фенила, 1-нафтила, 2-нафтила, 1-фенантрила, 2-фенантрила, 1-антрила и 2-антрила, более предпочтительно фенильная группа. Предпочтительные примеры таких ариламиногрупп включают группы фениламино, дифениламино и 1-нафтиламино.

Моноаралкиламино-группы и диаралкиламино-группы, в которых алкильная часть представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 17, предпочтительно от 1 до 10 и более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, такие как группы метила, этила, бутила, изобутила, вторбутила, третбутила, пентила, изопентила, 2-метилбутила, неопентила, 1-этилпропила, гексила, 4-метилпентила, 3-метилпентила, 2-метилпентила, 1-метилпентила, 3,3-диметилбутила, 2,2-диметилбутила, 1,1-диметилбутила, 1,2-диметилбутила, 1,3-диметилбутила, 2,3-диметилбутила, 2-этилбутила, гептила, 1-метилгексила, 2-метилгексила, 3-метилгексила, 4-метилгексила, 5-метилгексила, 1-пропилбутила, 4,4-диметилпентила, октила, 1-метилгептила, 2-метилгептила, 3-метилгептила, 4-метилгептила, 5-метилгептила, 6-метилгептила, 1-пропилпентила, 2-этилгексила, 5,5-диметилгексила, нонила, 3-метилоктила, 4-метилоктила, 5-метилоктила, 5-метилоктила, 1-пропилгексила, 2-этилгептила, 6,6-диметилгептила, децила, 1-метилнонила, 3-метилнонила, 8-метилнонила, 3-этилоктила, 3,7-диметилоктила, 7,7-диметилоктила, ундецила, 4,8-диметилнонила, додецила, тетрадецила, пентадецила, 3,7,11-триметилдодецила, гексадецила, 4,8,12-триметилтридецила, 1-метилпентадецила, 14-метилпентадецила, 13,13-диметилтетрадецила, гептадецила и 15-метилгексадецила. Арильная часть может быть любой из арильных групп, определенных и подтвержденных примерами выше, и может быть замещенной или незамещенной. Примеры включают группы фенила, 1-нафтила, 2-нафтила, 1-фенантрила, 2-фенантрила, 1-антрила и 2-антрила, предпочтительно фенильную группу. Алкильная часть может быть замещена одной или более арильных групп, при этом максимальное число диктуется только числом замещенных положений и возможно также стерическими ограничениями; однако, обычно предпочитают от 1 до 3 арильных групп, более предпочтительны 1 или 2 группы, а наиболее предпочтительной является 1 группа. Конкретные примеры аралкиламино-групп включают группы бензиламино, N-(1-нафтилметил)амино, N-(2-нафтилметил)амино, фенэтиламино, N-(-метилбензил)амино, N-(3-фенилпропил)амино, N-(2-фенилпропил)амино, N-(1-фенилпропил)амино, N-(4-фенилбутил)амино, бензгидриламино и тритиламино (из них предпочтительна бензиламино-группа), аналоги диаралкиламино таких групп и такие, группы, которые замещаются одним или более заместителями C.

Моноалкиламино-группы и диалканоиламино-группы, в которых единственная или каждая алканоильная часть может представлять собой группу с прямой или разветвленной цепью, которая содержит от 1 до 21 атома углерода. Примеры таких алканоильных групп включают формильные группы, и эти группы имеют от 2 до 21 атомов углерода и ранее приведены в качестве примера в отношении к алканоильным группам, которые могут быть представлены через R¹, R² и R³. Конкретные примеры алканоиламино-групп включают группы формамидо, ацетамидо, пропионамидо, бутирамидо, изобутирамидо, валериламино, изовалериламино, пивалоиламино, гексаноиламино, гептаноиламино, октаноиламино, нонаноиламино, деканоиламино, лауроиламино, миристоиламино, пальмитоиламино, и стеароиламино, из которых предпочтительны группы, содержащие от 1 до 12 атомов углерода, более предпочтительны группы, содержащие от 2 до 10 атомов углерода, и наиболее предпочтительны группы, содержащие от 2 до 5 атомов углерода, в частности, группы ацетамидо, пропионамидо, бутирамидо, пивалоиламино, нонаноиламино и деканоиламино, из которых наиболее предпочтительными являются группы ацетамидо, пропионамидо, бутирамидо и пивалоиламино.

Алкеноиламино-группы, в которых алкеноильная часть может представлять собой группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 3 до 6 атомов углерода. Примеры таких групп включают группы акрилоиламино, метакрилоиламино, 2-бутеноиламино, 2-пентеноиламино и 2-гексаноиламино, из которых предпочтительными являются группы акрилоиламино и метакрилоиламино.

Циклоалкилкарбониламино-группы, которые содержат от 4 до 8 атомов углерода, то есть сама циклоалкильная группа содержит от 3 до 7 кольцевых атомов углерода. Примеры таких групп включают группы циклопропилкарбониламино, циклобутилкарбониламино, циклопентилкарбониламино, циклогексилкарбониламино и циклогептилкарбониламино, из которых особо предпочтительными являются группы циклопропилкарбониламино и циклобутилкарбониламино.

Моноарилкарбониламино-группы и диарилкарбониламино-группы, в которых арильная часть имеет вышеуказанные значения, а примеры таких группы включают бензамидо, 1-нафтоиламино, 2-нафтоиламино, орто-, мета- и пара-толоуиламино, орто-, моно- и пара-хлорбензамидо, орто-, моно- и пара-фторбензамидо, орто-, моно- и пара-метоксибензамидо, 2,4-дихлорбензамидо, 2,4-дифторбензамидо и 2,4,6-трифторбензамидо, предпочтительно бензамидогруппу, и их диарилкарбониламино-аналоги.

Алкоксикарбониламино-группы, в которых часть алкокси может представлять собой группу с прямой или разветвленной цепью, а группа алкоксикарбониламино содержит от 2 до 21, предпочтительно от 2 до 11 и более предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода, то есть часть алкокси содержит от 1 до 20, предпочтительно от 1 до 10 и более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Примеры таких алкоксикарбонильных групп такие, как приведено выше в отношении к меркапто-защитным группам, и конкретные примеры таких групп алкоксикарбониламино включают группы метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, пропоксикарбониламино, изопропоксикарбониламино, бутоксикарбониламино, изобутоксикарбониламино, втор-бутоксикарбониламино и трет-бутоксикарбониламино. Из них мы предпочитаем те группы алкоксикарбониламино, которые содержат от 1 до 3 атомов углерода в части алкокси, и группу трет-бутоксикарбониламино, более предпочтительно группы метоксикарбониламино, этоксикарбониламино и трет-бутоксикарбониламино.

Группы галоалкоксикарбониламино, в которых часть алкокси может быть группой с прямой или разветвленной цепью, и группа галоалкоксикарбониламино содержит от 2 до 17, предпочтительно от 2 до 11 и более предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода, то есть часть алкокси содержит от 1 до 16, предпочтительно от 1 до 10 и наиболее предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Она замещается по крайней мере одним атомом галогена, например атомом фтора, хлора, брома или иода. Нет ограничения числу галогенных заместителей, с исключением, которое может быть навязано числом замещающихся атомов углерода, или возможно стерическими ограничениями. Однако предпочитают от одного до трех галогенных заместителей. Примерами таких галоалкоксикарбонильных групп являются такие, какие приведены выше в отношении маркапто-защищающих групп, но с одним или более галогенных заместителей, и конкретные примеры таких групп галоалкоксикарбониламино включают группы фторметоксикарбониламино, 2-фторэтоксикарбониламино, 3-фторпропоксикарбониламино, 2-фтор-1-метилэтоксикарбониламино, 4-фторбутоксикарбониламино, 3-фтор-2-пропоксикарбониламино, 2-фтор-1,1-диметилэтоксикарбониламино, хлорметоксикарбониламино, 2-хлорэтоксикарбониламино, 3-хлорпропоксикарбониламино, 2-хлор-1-метилэтоксикарбониламино, 4-хлорбутоксикарбониламино, 3-хлор-2-пропоксикарбониламино, 2-хлор-1,1-диметилэтоксикарбониламино, бромэтоксикарбониламино, 2-бром-1-метилэтоксикарбониламино, 4-бромбутоксикарбониламино, 3-бром-2-пропоксикарбониламино, 2-бром-1,1-диметилэтоксикарбониламино, иодометоксикарбониламино, 2-иодоэтоксикарбониламино, 3-иодопропоксикарбониламино, 2-иодо-1-метилэтоксикарбониламино, 4-иодобутоксикарбониламино, 3-иодо-2-пропоксикарбониламино, 2-иодо-1,1-диметилэтоксикарбониламино, трифторметоксикарбониламино, 2,2,2-трифтоэтоксикарбониламино и 2,2,2-трихлорэтоксикарбониламино, предпочтительно группа 2,2,2-трихлорэтоксикарбониламино.

Группы аралкилоксикарбониламино, в которых аралкильная часть может иметь значения и представлена в примерах в отношении к вышеприведенным группам аралкиламино. Конкретные примеры групп аралкилоксикарбониламино включают группы бензилоксикарбониламино, N-(1-нафтилметоксикарбонил)амино, N-(2-нафтилметоксикарбонил)амино, фенэтоксикарбониламино, N-(альфа-метилбензолоксикарбонил)амино, N-(3-фенилпропоксикарбонил)амино, N-(2-фенилпропоксикарбонил)-амино, N-(1-фенилпропоксикарбонил)амино, N-(4-фенилпропоксикарбонил)амино, N-(4-фенилбутоксикарбонил)амино, бензгидрилоксикарбониламино и тритилоксакарбониламино (из них предпочтительна группа бензолоксикарбониламино), и также группы, которые замещены одним или более заместителей С; и
Трехзамещенные группы силиламино, в которых силильная часть такова, как определено и приведено в качестве примера в отношении к меркапно-защищающим группам.

Конкретные примеры таких трехзамещенных силиламино-групп включают группы триметилсилиламино, триэтилсисиламино, изопропилдиметилсилиламино, трет-бутилдиметилсилиламино, метилдиизопропилсилиламино, метилди-трет-бутилсилиламино, триизопропилсилиламино, дифенилметилсилиламино; дифенилбутилсилиламино, дифенил-трет-бутилсилиламино, дифенилизопропилсилиламино и фенилдиизопропилсилиламино.

Заместители В выбирают из группы, состоящей из:
Алкокси-групп, содержащих от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 6 и более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, такие как группы метокси, этокси, бутокси, изобутокси, фторбутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, 2-метилбутокси, неопентилокси, 1-этилпропокси, гексилокси, 4-метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 1-метилпентилокси, 3,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси, 2-этилбутокси, гептилокси, 1-метилгексилокси, 2-метилгексилокси, 3-метилгексилокси, 4-метилгексилокси, 5-метилгексилокси, 1-пропилбутокси, 4,4-диметилпентокси, октилокси, 1-метилгептилокси, 2-метилгептилокси, 3-метилгептилокси, 4-метилгептилокси, 5-метилгептилокси, 6-метилгептилокси, 1-пропилпентилокси, 2-этилгексилокси, 5,5-диметилгексилокси, нонилокси, 3-метилоктилокси, 4-метилоктилокси, 5-метилоктилокси, 6-метилоктилокси, 1-пропилгексилокси, 2-этилгептилокси, 6,6-диметилгептилокси, децилокси, 1-метилнонилокси, 3-метилнонилокси, 8-метилнонилокси, 3-этилоктилокси, 3,7-диметилоктилокси и 7,7-диметилоктилокси.

Алкоксиалкокси-групп, в которых каждая часть алкокси содержит от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, таких как группы метоксиметокси, этоксиметокси, пропоксиметокси, бутоксиметокси, изобутоксиметокси, трет-бутоксиметокси, пентилоксиметокси, гексилоксиметокси, 2-метоксиэтокси, 2-этоксиэтокси, 2-пропоксиэтокси, 2-бутоксиэтокси, 2-изобутоксиэтокси, 2-трет-бутоксиэтокси, 2-пентилоксиэтокси, 2-гексилоксиэтокси, 3-метоксипропокси, 3-этоксипропокси, 3-пропоксипропокси, 3-бутоксипропокси, 3-изобутоксипропокси, 3-трет-бутоксипропокси, 4-метоксибутокси, 4-этоксибутокси, 4-пропоксибутокси, 4-бутоксибутокси, 4-изобутоксибутокси, 4-трет-бутоксибутокси, 5-метоксипентилокси, 5-этоксипентилокси, 5-пропоксипентилокси, 5-бутоксипентилокси, 5-изобутоксипентилокси, 5-трет-бутоксипентилокси, 6-метоксигексилокси, 6-этоксигексилокси, 6-пропоксигексилокси, 6-бутоксигексилокси, 6-изобутоксигексилокси, 6-трет-бутоксигексилокси, 6-пентилоксигексилокси и 6-гексилоксигексилокси, наиболее предпочтительно метоксиметокси-группы.

Алкилтиоалкокси-групп, в которых каждая из алкильной части и части алкокси имеет от 1 по 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, таких как группы метилтиометокси, этилтиометокси, пропилтиометокси, бутилтиометокси, изобутилтиометокси, трет-бутилтиометокси, пентилтиометокси, гексилтиометокси, 2-метилтиоэтокси, 2-этилтиоэтокси, 2-пропилтиоэтокси, 2-бутилтиоэтокси, 2-изобутилтиоэтокси, 2-трет-бутилтиоэтокси, 2-пентилтиоэтокси, 2-гексилтиоэтокси, 3-метилтиопропокси, 3-этилтиопропокси, 3-пропилтиопропокси, 3-бутилтиопропокси, 3-изобутилтиопропокси, 3-трет-бутилтиопропокси, 4-метилтиобутокси, 4-этилтиобутокси, 4-пропилтиобутокси, 4-бутилтиобутокси, 4-изобутилтиобутокси, 4-трет-бутилтиобутокси, 5-метилтиопентилокси, 5-этилтиопентилокси, 5-пропилтиопентилокси, 5-бутилтиопентилокси, 5-изобутилтиопентилокси, 5-трет-бутилтиопентилокси, 6-метилтиогексилокси, 6-этилтиогексилокси, 6-пропилтиогексилокси, 6-бутилтиогексилокси, 6-изобутилтиогексилокси, 6-трет-бутилтиогексилокси, 6-пентилтиогексилокси и 6-гексилтиогексилокси, наиболее предпочтительна метилтиометокси-группа.

Алкоксиалкоксиалкокси-групп, в которых каждая часть алкокси содержит от 1 до 6, предпочтительно от 1 по 4 атомов углерода, таких как группы метоксиметоксиметокси, этоксиметоксиметокси, 2-пропоксиметоксиэтокси, 3-бутоксиметоксипропокси, изобутоксиметоксиметокси, трет-бутоксиметоксиметокси, пентилоксиметоксиметокси, гексилоксиметоксиметокси, (2-метоксиэтокси)метокси, (2-этоксиэтокси)метокси, 2-(2-пропоксиэтокси)этокси, (2-бутоксиэтокси)метокси, (2-изобутоксиэтокси)метокси, 4-(2-трет-бутоксиэтокси)бутокси, (2-пентилоксиэтокси)метокси, 6-(2-гексилоксиэтокси)гексилокси, (3-метоксипропокси)метокси, (3-этопоксипропокси)метокси, 5-(3-пропоксипропокси)пентилокси, (3-бутоксипропокси)метокси, (3-изобутоксипропокси)метокси, (3-трет-бутоксипропокси)метокси, (4-метоксибутокси)метокси, (4-этоксибутокси)метокси, (4-пропоксибутокси)метокси, (4-бутоксибутокси)метокси, (4-изобутоксибутокси)метокси, (4-трет-бутоксибутокси)метокси, (5-метоксипентилокси)метокси, (5-этоксипентилокси)метокси, (5-пропоксипентилокси)метокси, (5-бутоксипентилокси)метокси, (5-изобутоксипентилокси)метокси, (5-трет-бутоксипентилокси)метокси, (6-метоксигексилокси)метокси, (6-этоксигексилокси)метокси, (6-пропоксигексилокси)метокси, (6-бутоксигексилокси)метокси, (6-изобутоксигексилокси)-метокси, (6-трет-бутоксигексилокси)метокси, (6-пентилоксигексилокси)метокси и (6-гексилоксигексилокси)метокси, наиболее предпочтительны группы метоксиметоксиметокси и (2-метоксиэтокси)метокси.

Арилокси-групп, в которых арильная часть такая, как определено выше, например, группы фенокси, альфа-нафтилокси, бета-нафтилоксил, 1-фенантрилокси, 2-фенантрилокси, 1-антрилокси и 2-антрилокси, в частности группы фенокси, альфа-нафтилокси и бета-нафтилокси, и наиболее конкретно фенокси-группа.

Аралкилокси-гуппп, в которых аралкильная часть такая, как определено и приведено в виде примера в отношении групп аралкиламино, и предпочтительно алкильная часть содержит от 1 до 4 атомов углерода, а арильная часть имеет вышеуказанные значения. Конкретные примеры аралкилокси-групп включают группы бензилокси, 1-нафтилметокси, 2-нафтилметокси, фенэтилокси, метилбензилокси, 3-фенилпропокси, 2-фенилпропокси, 1-фенилпропокси, 4-фенилбутокси, бензгидрилокси и тритилокси, из которых предпочтительна бензилокси-группа.

Алифатических карбоксильных ацилокси-групп, содержащих от 1 до 30 атомов углерода, таких как группы формилокси, ацетокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси, валерилокси, изовалерилокси, пивалоилокси, 2-метилбутирилокси, гексаноилокси, изогексаноилокси, 3-метилвалерилокси, 4,4-диметилбутирилокси, 2-этилбутирилокси, гептаноилокси, 5-метилгексаноилокси, 4-метилгексаноилокси, 3-метилгексаноилокси, 2-метилгексаноилокси, 4,4-диметилвалерилокси, 3,3-диметилвалерилокси, 2,2-диметилвалерилокси, 2,3-диметилвалерилокси, 2,4-диметилвалерилокси, 3,4-диметилвалерилокси, 3-этилвалерилокси, октаноилокси, 2-метилгептаноилокси, 3-метилгептаноилокси, 4-метилгептаноилокси, 5-метилгептаноилокси, 6-метилгептаноилокси, 2-пропилвалерилокси, 5,5-диметилгексаноилокси, нонаноилокси, 2-метилоктаноилокси, 3-метилоктаноилокси, 4-метилоктаноилокси, 5-метилоктаноилокси, 6-метилоктаноилокси, 7-метилоктаноилокси, 2-пропилгексаноилокси, 3-этилгептаноилокси, 6,6-диметилгептаноилокси, деканоилокси, 4-метилнонаноилокси, 5-метилнонаноилокси, 6-метилнонаноилокси, 7-метилнонаноилокси, 2-пропилгептаноилокси, 3-этилоктаноилокси, 7,7-диметилоктаноилокси, ундеканоилокси, 2-метилдеканоилокси, 4-метилдеканоилокси, 9-метилдеканоилокси, 4-этилнонаноилокси, 4,8-диметилнонаноилокси, 8,8-диметилнонаноилокси, лауроилокси, 4,8-диметилдеканоилокси, тридеканоилокси, миристоилокси, пентадеканоилокси, пальмитоилокси, 3,7,11-триметилтридеканоилокси, гептадеканоилокси, 4,8,12-триметилмиристоилокси, 1-метилпальмитоилокси, 14-метилпальмитоилокси, 13,13-диметилпентадеканоилокси, стеароилокси, 15-метилгептадеканоилокси, нонадеканоилокси, 1-метилстеароилокси, икозаноилокси, геникозаноилокси, 3,7,11,15-тетраметилгептадеканоилокси, докозаноилокси, трикозаноилокси; тетракозаноилокси и триаконтаноилокси.

Ароматических карбоксильных ацилокси-групп, в которых ариальная часть имеет вышеуказанные значения, предпочтительно: незамещенные группы (такие как группы бензоила, альфа-нафтоила, бета-нафтоила, 1-фенантрилкарбонила, 2-фенантрилкарбонила, 1-антрилкарбонила и 2-антрилкарбонила, в частности группы бензоила, альфа-нафтоила и бета-нафтоила, и более конкретно бензоильная группа); галогенсодержащие арилкарбонильные группы (такие как группы 2-бромбензоила и 4-хлорбензоила); низшие алкил-замещенные арилкарбонильные группы, в которых единственный или каждый алкильный заместитель содержит от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода (такие как 2,4,6-триметилбензоильные и 4-толуоильные группы); низшие алкокси-замещенные арилкарбонильные группы, в которых единственный или каждый алкокси-заместитель предпочтительно содержит от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода (такие как 4-анизоильная группа); нитрозамещенные арилкарбонильные группы (такие как 4-нитробензоильные и 2-нитробензольные группы); низшие алкоксикарбонил-замещенные арилкарбонильные группы, в которых единственный или каждый алкоксикарбонильный заместитель предпочтительно содержит от 2 до 6 атомов углерода (такие как 2-(метоксикарбонил)бензоильная группа); и арил-замещенные арилкарбонильные группы, в которых арильный замещенный заместитель имеет вышеуказанные значения, за исключением того, что если он замещен дополнительный арильной группой, эта арильная группа сама по себе не замещается арильной группой (такие как 4-фенилбензоильная группа).

Аралкилоксикарбонилокси-групп, в которых аралкильная часть имеет вышеуказанные значения и приведена в примерах в отношении к аралкиламино-группам, и предпочтительно алкильная часть содержит от 1 до 4 атомов углерода, а арильная часть имеет вышеуказанные значения. Конкретные примеры аралкилоксикарбонилокси-групп включают группы бензилоксикарбонилокси, 1-нафтилметоксикарбонилокси, 2-нафтилметоксикарбонилокси, фенэтилоксикарбонилокси, α-метилбензилоксикарбонилокси, 3-фенилпропоксикарбонилокси, 2-фенилпропоксикарбонилокси, 1-фенилпропоксикарбонилокси, 4-фенилбутоксикарбонилокси, бензгидрилоксикарбонилокси и тритилоксикарбонилокси, из которых предпочтительна бензилоксикарбонилокси-группа.

Галоалкоксикарбонилокси-групп, в которых часть алкокси может представлять собой группу с прямой или разветвленной цепью, а галоалкоксикарбонилокси-группа содержит от 2 до 17, предпочтительно от 2 до 11 и более предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода, то есть часть алкокси содержит от 1 до 16, предпочтительно от 1 по 10 и более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Ее замещают по крайней мере одним атомом галогена, например, фтором, хлором, бромом или атомом иода. Нет ограничения на число галогенных заместителей, за исключением того, какое может быть наложено числом замещаемых атомов углерода, или возможно стерическими ограничениями. Однако, обычно предпочитают от одного до трех галогенных заместителей. Примерами таких галоалкоксикарбонильных групп является те, какие приведены выше в отношении меркапто-защитных групп, но с одним или более галогенных заместителей, и конкретные примеры таких алкоксикарбонилокси-групп включают группы фторметоксикарбонилокси, 2-фторэтоксикарбонилокси, 3-фторпропоксикарбонилокси, 2-фтор-1-метилэтоксикарбонилокси, 4-фторбутоксикарбонилокси, 3-фтор-2-пропоксикарбонилокси, 2-фтор-1,1-диметилэтоксикарбонилокси, хлорметоксикарбонилокси, 2-хлорэтоксикарбонилокси, 3-хлорпропоксикарбонилокси, 2-хлор-1-метилэтоксикарбонилокси, 4-хлорбутоксикарбонилокси, 3-хлор-2-пропоксикарбонилокси, 2-хлор-1,1-диметилэтоксикарбонилокси, бромметоксикарбонилокси, 2-бромэтоксикарбонилокси, 3-бромпропоксикарбонилокси, 2-бром-1-метилэтоксикарбонилокси, 4-бромбутоксикарбонилокси, 3-бром-2-пропоксикарбонилокси, 2-бром-1,1-диметилэтоксикарбонилокси, иодометоксикарбонилокси, 2-иодоэтоксикарбонилокси, 3-иодпропоксикарбонилокси, 2-иод-1-метилэтоксикарбонилокси, 4-иодбутоксикарбонилокси, 3-иод-2-пропоксикарбонилокси, 2-иод-1,1-диметилэтоксикарбонилокси, трифторметоксикарбонилокси, 2,2,2-трифторэтокскикарбонилокси и 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси.

Арилоксикарбонилокси-групп, в которых арильная часть имеет вышеуказанные значения, например, групп феноксикарбонилокси, альфа-нафтилоксикарбонилокси, бета-нафтилоксикарбонилокси, 1-фенантрилоксикарбонилокси, 2-фенантрилоксикарбонилокси, 1-антрилоксикарбонилокси и 2-антрилоксикарбонилокси, в частности групп феноксикарбонилокси, альфа-нафтилоксикарбонилокси и бета-нафтилоксикарбонилокси-групп, и наиболее предпочтительно феноксикарбонилокси-группы.

Трехзамещенных силилокси-групп, в которых все три или два или один из заместителей представляют собой алкильные группы, содержащие от 1 до 8, предпочтительно от 1 до 5 и более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, и ни один, один или два из заместителей являются арильными группами, как определено выше, но предпочтительны фенильные или замещенные фенильные группы; примеры таких арильных групп и алкильных групп приведены выше в отношении к трехзамещенным силильным группам, которые могут быть использованы как меркапто-защищающие группы. Предпочтительными примерами этих трисилилокси-групп являются: три(низший алкил)силилокси-группы (такие как группы триметилсилилокси, триэтилсилилокси, изопропилдиметилсилилокси, трет-бутилдиметилсилилокси, метилдиизопропилсилилокси, метил-ди-трет-бутилсилилокси и триизопропилсилилокси); и три(низший алкил)силилокси-группы, в которых одна или две из алкильных групп были замещены арильными группами (такие как группы дифенилметилсилилокси, дифенилбутилсилилокси, дифенил-трет-бутилсилилокси, дифенилизопропилсилилокси и фенилдиизопропилсилилокси).

Алкилтио-групп, содержащих от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 6 и более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, таких как группы метилтио, этилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, изопентилтио, 2-метилбутилтио, неопентилтио, 1-этилпропилтио, гексилтио, 4-метилпентилтио, 3-метилпентилтио, 2-метилпентилтио, 1-метилпентилтио, 3,3-диметилбутилтио, 2,2-диметилбутилтио, 1,1-диметилбутилтио, 1,2-диметилбутилтио, 1,3-диметилбутилтио, 2,3-диметилбутилтио, 2-этилбутилтио, гептилтио, 1-метилгексилтио, 2-метилгексилтио, 3-метилгексилтио, 4-метилгексилтио, 5-метилгексилтио, 1-пропилбутилтио, 4,4-диметилпентилтио, октилтио, 1-метилгептилтио, 2-метилгептилтио, 3-метилгептилтио, 4-метилгептилтио, 5-метилгептилтио, 6-метилгептилтио, 1-пропилпентилтио, 2-этилгексилтио, 5,5-диметилгексилтио, нонилтио, 3-метилоктилтио, 4-метилоктилтио, 5-метилоктилтио, 6-метилоктилтио, 1-пропилгексилтио, 2-этилгептилтио, 6,6-диметилгептилтио, децилтио, 1-метилнонилтио, 3-метилнонилтио, 8-метилнонилтио, 3-этилоктилтио, 3,7-диметилоктилтио и 7,7-диметилоктилтио.

Арилтио-групп, в которых арильная часть, которая может быть замещена или не замещена, определена и приведена в примерах выше, например, групп фенилтио, 1-нафтилтио, 2-нафтилтио, 1-фенантрилтио, 2-фенантрилтио, 1-антрилтио и 2-антрилтио, более предпочтительно фенилтио-группы.

Аралкилтио-групп, в которых аралкильная часть определена и приведена в примерах выше в отношении аралкиламино-групп, и предпочтительно алкильная часть содержит от 1 до 4 атомов углерода, а арильная часть имеет вышеуказанные значения. Конкретные примеры аралкилтио-групп включают группу бензилтио, 1-нафтилметилтио, 2-нафтилметилтио, фенэтилтио, альфа-метилбензилтио, 3-фенилпропилтио, 2-фенилпропилтио, 1-фенилпропилтио, 4-фенилбутилтио, бензгидрилтио и тритилтио, из которых предпочтительна бензилтио-группа.

Алкилдитио-групп, содержащих от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 6 и более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, таких как группы метилдитио, этилдитио, бутилдитио, изобутилдитио, втор-бутилдитио, трет-бутилдитио, пентилдитио, изопентилдитио, 2-метилбутилдитио, неопентилдитио, 1-этилпропилдитио, гексилдитио, 4-метилпентилдитио, 3-метилпентилдитио, 2-метилпентилдитио, 1-метилпентилдитио, 3,3-диметилбутилдитио, 2,2-диметилбутилдитио, 1,1-диметилбутилдитио, 1,2-диметилбутилдитио, 1,3-диметилбутилдитио, 2,3-диметилбутилдитио, 2-этилбутилдитио, гептилдитио, 1-метилгексилдитио, 2-метилгексилдитио, 3-метилгексилдитио, 4-метилгексилдитио, 5-метилгексилдитио, 1-пропилбутилдитио, 4,4-диметилпентилдитио, октилдитио, 1-метилгептилдитио, 2-метилгептилдитио, 3-метилгептилдитио, 4-метилгептилдитио, 5-метилгептилдитио, 6-метилгептилдитио, 1-пропилпентилдитио, 2-этилгексилдитио, 5,5-диметилгексилдитио, нонилдитио, 3-метилоктилдитио, 4-метилоктилдитио, 5-метилоктилдитио, 6-метилоктилдитио, 1-пропилгексилдитио, 2-этилгептилдитио, 6,6-диметилгептилдитио, децилдитио, 1-метилнонилдитио, 3-метилнонилдитио, 8-метилнонилдитио, 3-этилоктилдитио, 3,7-диметилоктилдитио и 7,7-диметилоктилдитио.

Арилдитио-групп, в которых арильная часть, которая может быть замещенной или незамещенной, определена и дана в виде примеров выше, например, групп фенилдитио, 1-нафтилдитио, 2-нафтилдитио, 1-фенантрилдитио, 2-фенантрилдитио, 1-антрилдитио и 2-антрилдитио, более предпочтительна фенилдитио-группа.

Аралкилдитио-групп, в которых аралкильная часть такая, как определено и приведено в примерах выше в отношении аралкиламино-групп, и предпочтительно алкильная часть содержит от 1 до 4 атомов углерода, а арильная часть имеет вышеуказанные значения. Конкретные примеры аралкилдитио-группы включают группы бензилдитио, 1-нафтилметилдитио, 2-нафтилмметилдитио, фенэтилдитио, альфа-метилбензилдитио, 3-фенилпропилдитио, 2-фенилпропилдитио, 1-фенилпропилдитио, 4-фенилбутилдитио, бензгидрилдитио и тритилдитио, из которых предпочтительна бензилдитиогруппа.

Алкилсульфонилоксигрупп, содержащих от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 6 и более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, таких как групп метилсульфонилокси, этилсульфонилокси, бутилсульфонилокси, изобутилсульфонилокси, втор-бутилсульфонилокси, сульфонилокси, трет-бутилсульфонилокси, пентилсульфонилокси, изопентилсульфонилокси, 2-метилбутилсульфонилокси, неопентилсульфонилокси, 1-этилпропилсульфонилокси, гексилсульфонилокси, 4-метилпентилсульфонилокси, 3-метилпентилсульфонилокси, 2-метилпентилсульфонилокси, 1-метилпентилсульфонилокси, 3,3-диметилбутилсульфонилокси, 2,2-диметилбутилсульфонилокси, 1,1-диметилбутилсульфонилокси, 1,2-диметилбутилсульфонилокси, 1,3-диметилбутилсульфонилокси, 2,3-диметилбутилсульфонилокси, 2-этилбутилсульфонилокси, гептилсульфонилокси, 1-метилгексилсульфонилокси, 2-метилгексилсульфонилокси, 3-метилгексилсульфонилокси, 4-метилгексилсульфонилокси, 5-метилгексилсульфонилокси, 1-пропилбутилсульфонилокси, 4,4-диметилпентилсульфонилокси, октилсульфонилокси, 1-метилгептилсульфонилокси, 2-метилгептилсульфонилокси, 3-метилгептилсульфонилокси, 4-метилгептилсульфонилокси, 5-метилгептилсульфонилокси, 6-метилгептилсульфонилокси, 1-пропилпентилсульфонилокси, 2-этилгексилсульфонилокси, 5,5-диметилгексилсульфонилокси, нонилсульфонилокси, 3-метилоктилсульфонилокси, 4-метилоктилсульфонилокси, 5-метилокстилсульфонилокси, 6-метилоктилсульфонилокси, 4-метилоктилсульфонилокси, 5-метилоктилсульфонилокси, 6-метилоктилсульфонилокси, 1-пропилгексилсульфонилокси, 2-этилгептилсульфонилокси, 6,6-диметилгептилсульфонилокси, децилсульфонилокси, 1-метилнонилсульфонилокси, 3-метилнонилсульфонилокси, 8-метилнонилсульфонилокси, 3-этилоктилсульфонилокси, 3,7-диметилоктилсульфонилокси и 7,7-диметилоктилсульфонилокси.

Арилсульфонилокси-групп, в которых арильная часть, которая может быть замещенной или незамещенной, определена и приведена в примерах выше, например, групп фенилсульфонилокси, 1-нафтилсульфонилокси, 2-нафтилсульфонилокси, 1-фенантрилсульфонилокси, 2-фенантрилсульфонилокси, 1-антрилсульфонилокси и 2-антрилсульфонилокси, более предпочтительно фенилсульфонилокси-группы.

Карбамоильных групп,
Карбамоилокси-групп.

Заместители C выбирают из группы, состоящей из:
алкильных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода, таких как группы метила, этила, пропила, бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, пентила, изопентила, неопентила, гексила и изогексила, предпочтительно метиловых и этиловых групп;
алкокси-групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода, таких как группы этокси, метокси, пропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, гексилокси и изогексилокси, предпочтительно групп метокси или этокси;
алифатических карбоксильных ациловых групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно: алканоильных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода и более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода (таких как дано в примерах выше по отношению к R¹, R² и R³, в частности, групп формила, ацетила, пропионила, бутирила, изобутирила, пивалоила, валерила, изовалерила и гексаноила, из которых наиболее предпочтительной является ацетильная группа); галогенсодержащих алканоильных групп, содержащих от 2 до 6 атомов углерода, в частности, галогенсодержащих ацетильных групп (таких как группы хлорацетила, дихлорацетила, трихлорацетила и трифторацетила); низших алкоксиалканоильных групп, в которых часть алкокси содержит от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, а алканоильная часть содержит от 2 до 6 атомов углерода и предпочтительно является ацетильной группой (такой как метоксиацетильная группа); и ненасыщенных аналогов таких групп, в частности алкеноила или алкиноила, содержащих от 3 до 6 атомов углерода (такие как группы акрилоила, метакрилоила, пропионила, кротоноила, изокротоноила и (E)-метил-2-бутеноила);
атомов галогена, таких как фтор, хлор, бром и иод;
нитро-групп,
циано-групп и
амино-групп.

Когда заместитель A обозначает карбоксильную группу, полученное соединение представляет собой карбоновую кислоту и таким образом может образовывать сложные эфиры обычным образом, который хорошо понятен специалистам в данной области. Нет конкретного ограничения природы полученных таким образом сложных эфиров, при условии что там, где они должны использоваться для фармацевтических целей, они фармацевтически приемлемы, то есть сложный эфир не обладает повышенной токсичностью или недопустимо возросшей токсичностью, и не имеет пониженной активности или недопустимо пониженной активности по сравнению со свободной кислотой. Когда соединение должно применяться для нефармацевтических целей, даже это ограничение не применяется. Примеры сложных эфирных групп включают:
C₁-C₂₀алкильные группы, более предпочтительно C₁-C₆ алкильные группы, такие как приведенные в пример в отношении заместителей C, и высшие алкильные группы, какие хорошо известны в данной области, такие как группы гептила, октила, нонила, децила, додецила, тридецила, пентадецила, октадецила, нонадецила и икозила, но наиболее предпочтительны группы метила, этила и трет-бутила;
C₃-C₇ циклоалкильные группы, например, группы циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила;
аралкильные группы, в которых алкильная часть представляет собой C₁-C₃алкильную группу, а арильная часть является C₆-C₁₄-карбоциклической ароматической группой, которая может быть замещенной или незамещенной, и в случае замещения она имеет по крайней мере один заместитель, выбранный из заместителей C, определенных и приведенных в примерах ниже, хотя предпочтительны незамещенные группы; примеры таких аралкильных групп включают группы бензила, фенэтила, 1-фенилэтила, 3-фенилпропила, 2-фенилпропила, 1-нафтилпропила, 2-нафтилметила, 2-(1-нафтил)этила, 2-(2-нафтил)этила, бензгидрила (т.е. дифенилметила), трифенилметила, бис(о-нитрофенил)метила, 9-антрилметила, 2,4,6-триметилбензила, 4-бромбензила, 2-нитробензила, 4-нитробензила, 3-нитробензила, 4-метоксибензила и пиперонила;
алкенильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как группы винила, алкила, 2-метилаллила, 1-пропенила, изопропенила, 1-бутенила, 2-бутенила, 3-бутенила, 1-пентенила, 2-пентенила, 3-пентенила, 4-пентенила, 1-гексенила, 2-гексенила, 3-гексенила, 4-гексенила и 5-гексенила, из которых предпочтительны группы винила, аллила, 2-метилаллила, 1-пропенила, изопропенила и бутенила, при этом наиболее предпочтительны группы аллила и 2-метилаллила.

Галогенсодержащие C₁-C₆, предпочтительно C₁-C₄ алкильные группы, в которых алкильная часть определена и определена в примерах в отношении к вышеприведенным алкильным группам, а атом галогена обозначает хлор, фтор, бром или иод, такие как группы 2,2,3-трихлорэтил, 2-галоэтил (например, 2-хлорэтил, 2-фторэтил, 2-бромэтил или 2-иодэтил), 2,2-дибромэтил и 2,2,2-трибромэтил;
замещенные силилалкильные группы, в которых алкильная часть определена и приведена в примерах выше, а силильная группа содержит до 3 заместителей, выбранных из C₁-C₆ алкильных групп и фенильных групп, которые являются назмещенными или имеют по крайней мере один заместитель, выбранный из заместителей C, определенных и подтвержденных примерами ниже, например, 2-триметилсилилэтильная группа);
фенильные группы, в которых фенильная группа является назамещенной или замещена предпочтительно по крайней мере одной C₁-C₄ алкильной или ациламино-группой, например, группы фенила, толила и бензамидофенила;
фенацильные группы, которые могут быть не замещены или иметь по крайней мере один заместитель, выбранный из заместителей C, определенных и подтвержденных примерами выше, например, сама фенацильная группа или пара-бромфенацильная группа;
циклические и ациклические терпенильные группы, например, группы геранил, нерил, линалил, футил, ментил (в частности, моно- и пара-ментил), туджил, карил, пинанил, борнил, ноткарил, норпинанил, норборнил, ментенил, камфенил и норборненил;
алкоксиметильные группы, в которых алкокси-часть представляет собой C₁-C₆, предпочтительно C₁-C₄ и сама может быть замещена единичной незамещенной алкокси-группой, такие как группы метоксиметила, этоксиметила, пропоксиметила, изопропоксиметила, бутоксиметила и метоксиэтоксиметила;
алифатические ацилоксиалкильные группы, в которых ацильная группа предпочтительно представляет собой алканоильную группу и более предпочтительно является C₂-C₆ алканоильной группой, а алкильная часть обозначает C₂-C₆ и предпочтительно C₂-C₄ алкильную группу, такие как группы ацетоксиметила, пропионилоксиметила, бутирилоксиметила, изобутирилоксиметила, пивалоилоксиметила, 1-пивалоилоксиэтила, 1-ацетоксиэтила, 1-изобутирилоксиэтила, 1-пивалоилоксипропила, 2-метил-1-пивалоилоксипропила, 2-пивалоилоксипропила, 1-изобутирилоксиэтила, 1-изобутирилоксипропила, 1-ацетоксипропила, 1-ацетоксипропила, 1-ацетокси-2-метилпропила, 1-пропионилоксиэтила, 1-пропионилоксипропила, 2-ацетоксипропила и 1-бутирилоксиэтила;
циклоалкилзамещенные алифатические ацилоксиалкильные группы, в которых ацильная группа представляет собой предпочтительно алканоильную группу и более предпочтительно C₂-C₆ алканоильную группу, циклоалкильный заместитель обозначает C₃-C₇, а алкильная часть представляет собой C₁-C₆ алкильную группу, предпочтительно C₁-C₄ алкильную группу, такие как группы (циклогексилацетокси)метила, 1-(циклогексилацетокси)этила, 1-(циклогексилацетокси)пропила, 2-метил-1-(циклогексилацетокси)пропила, (циклопентилацетокси)метила, 1-(циклопентилацетокси)этила, 1-(циклопентилацетокси)пропила и 2-метил-1-(циклопентилацетокси)пропила;
алкоксикарбонилоксиалкильные группы, в частности 1-(алкоксикарбонилокси)этиловые группы, в которых алкокси-часть представляет собой C₁-C₁₀, предпочтительно C₁-C₆, и более предпочтительно C₁-C₄, а алкильная часть обозначает C₁-C₆, предпочтительно C₁-C₄, такие как 1-метоксикарбонилоксиэтил, 1-этоксикарбонилоксиэтил, 1-пропоксикарбонилоксиэтил, 1-изопропоксикарбонилоксиэтил, 1-бутоксикарбонилоксиэтил, 1-изобутоксикарбонилоксиэтил, 1-втор-бутоксикарбонилоксиэтил, 1-третбутоксикарбонилоксиэтил, 1-(1-этилпропоксикарбонилокси)этил и 1-(1,1-дипропилбутоксикарбонилокси)этил, в которых как алкокси-, так и алкильные группы являются C₁-C₆, предпочтительно C₁-C₄, такие как группы 2-метил-1-(изопропоксикарбонилокси)пропила, 2-(изопропоксикарбонилокси)пропила, изопропоксикарбонилоксиметила, трет-бутоксикарбонилоксиметила, метоксикарбонилоксиметила и этоксикарбонилоксиметила;
циклоалкилкарбонилоксиалкильные и циклоалкилоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых циклоалкильная группа составляет C₃-C₁₀, предпочтительно C₃-C₇, является моно- или полициклической и возможно замещена по крайней мере одной (и предпочтительно только одной) C₁-C₄ алкильной группой (например, выбранной из тех алкильных групп, которые приведены в примерах выше), а эта алкильная группа составляет C₁-C₆, более предпочтительно C₁-C₄ алкильную группу (например, выбранную из тех алкильных групп, которые подтверждены примерами выше), и наиболее предпочтительно обозначает метил, этил или пропил, например, группы 1-метилциклогексилкарбонилоксиметила, 1-метилциклогексилоксикарбонилоксиметила, циклопентилоксикарбонилоксиметила, циклопентилкарбонилоксиметила, 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтила, 1-циклогексилкарбонилоксиэтила, 1-циклопентилоксикарбонилоксиэтила, 1-циклопентилкарбонилоксиэтила, 1-циклогептилоксикарбонилоксиэтила, 1-циклогептилкарбонилоксиэтила, 1-метилциклопентилкарбонилоксиметила, 1-метилциклопентилоксикарбонилоксиметила, 2-метил-1-(1-метилциклогексилкарбонилокси)-пропила, 1-(1-метилциклогексилкарбонилокси)пропила, 2-(1-метилциклогексилкарбонилокси)пропила, 1-(циклогексилкарбонилокси)пропила, 2-(циклогексилкарбонилокси)пропила, 2-метил-1-(1-метилциклопентилкарбонилокси)пропила, 1-(1-метилциклопентилкарбонилокси)пропила, 2-(1-метилциклопентилкарбонилокси)пропила, 1-(циклопентилкарбонилокси)пропила, 2-(циклопентилкарбонилокси)пропила, 1-(1-метилциклопентилкарбонилокси)этила, 1-(1-метилциклопентилкарбонилокси)пропила, адамантилоксикарбонилоксиметила, адамантилкарбонилоксиметила, 1-адамантилоксикарбонилоксиэтила и 1-адамантилкарбонилоксиэтила;
циклоалкилалкоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых алкокси-группа имеет единственный циклоалкильный заместитель, при этом данный циклоалкильный заместитель является C₃-C₁₀, предпочтительно C₃-C₇ и моно- или поли-циклическим, например, группы циклопропилметоксикарбонилоксиметила, циклобутилметоксикарбонилоксиметила, циклопентилметоксикарбонилоксиметила, циклогексилметоксикарбонилоксиметила, 1-(циклопропилметоксикарбонилокси)этила, 1-(циклобутилметоксикарбонилокси)этила, 1-(циклопентилметоксикарбонилокси)этила и 1-(циклогексилметоксикарбонилокси)этила;
терпенилкарбонилоксиалкильные и терпенилоксикарбонилоксиальные группы, в которых терпенильная группа приведена в виде примеров выше, и предпочтительно является циклической терпенильной группой, например, группами 1-(метилоксикарбонилокси)этила, 1-(метилкарбонилокси)этила, метилоксикарбонилоксиметила, метилкарбонилоксиметила, 1-(3-пинанилоксикарбонилокси)этила, 1-(3-пинанилкарбонилокси)этила, 3-пинанилоксикарбонилоксиметила и 3-пинанилкарбонилоксиметила;
5-алкила или 5-фенила (которые могут быть замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным среди заместителей C, определенных и приведенных в примерах выше) (2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)алкильных групп, в которых каждая алкильная группа (которая может быть одинакова или различна) обозначает C₁ C₆, предпочтительно C₁- C₄, например, группы (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен -4-ил)метила, (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен -4-ил)метила, (5-изопропил-2-оксо-1,3-диоксолен -4-ил)метила, (5-трет-бутил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метила и 1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)этила; и
других групп, в частности групп, которые легко удаляются ин виво, таких как группы фталидила, инданила и 2-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензодиоксолен-4-ила.

Из вышеуказанных групп мы особо предпочитаем те группы, которые легко могут быть удалены ин виво, и наиболее предпочтительны алифатические ацилоксиалкильные группы, алкоксикарбонилоксиалкильные группы, фталидильные группы и (5-защищенные 2-оксо-1,3-диоксолен -4-ил)метильные группы.

Соединения по настоящему изобретению также могут образовывать соли. Примеры таких солей включают, когда соединения содержат карбоксильную группу: соли со щелочным металлом, таким как натрий, калий или литий; соли со щелочно-земельным металлом, таким как барий или кальций; соли с другим металлом, таким как магний или алюминий; соли органических оснований, такие как соль с триэтиламином, диизопропиламином, циклогексиламином; и соли с основной аминокислотой, такой как лизин или аргинин. Соединение согласно настоящему изобретению также содержит основную группу в молекуле и таким образом может создавать соли присоединения кислоты.

Примеры таких солей присоединения кислоты включают: соли с минеральными кислотами, в частности, галоидводородными кислотами (такими как фтористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота или соляная кислота), азотную кислоту, угольную кислоту, серную кислоту или фосфорную кислоту; соли с низшими алкилсульфокислотами, такими как метансульфокислота, трифторметансульфокислота или этансульфокислота; соли с арилсульфокислотами, такими как бензолсульфокислота или пара-толуолсульфокислота; и соли с органическими карбоновыми кислотами, такими как уксусная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, аскорбиновая кислота, молочная кислота, глюконовая кислота, лимонная, пропионовая и капроновая кислота. Из них мы особо предпочитаем соли с минеральными кислотами, в частности, хлоргидрат, и соли с алифатическими карбоновыми кислотами, в частности уксусной кислотой.

В зависимости от природы заместителей, представленных в виде R¹, R² и R³, соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или более асимметричных атомов углерода в своих молекулах и таким образом могут образовывать оптические изомеры. Хотя все они здесь представлены единичной молекулярной формулой, настоящее изобретение включает как индивидуальные, изолированные изомеры, так и смеси, включая их рацематы. Когда используют технологию стереоспецифического синтеза или когда применяют оптически активные соединения в качестве исходных материалов, индивидуальные изомеры могут быть получены непосредственно; с другой стороны, если получают смесь изомеров, индивидуальные изомеры могут быть получены с помощью обычной технологии растворения.

Из соединений настоящего изобретения мы особо предпочитаем соединения формулы (1) и их фармацевтически приемлемые соли, когда указанный заместитель A обозначает карбоксильную группу, их фармацевтичсеки приемлемые сложные эфиры, где R¹, R² и R³ независимо выбирают из группы, состоящей из
атомов водорода,
алканоильных групп, содержащих от 5 до 24 атомов углерода,
замещенных алканоильных групп, которые содержат от 2 до 24 атомов углерода и которые замещаются по крайней мере одним заместителем, выбранным их группы, состоящей из заместителей A и заместителей B, определенных выше, и
алкенилкарбонильных групп, содержащих от 3 до 24 атомов углерода; при условии, что по крайней мере одно из R¹, R² и R³ обозначает указанную незамещенную алканоильную группу, указанную замещенную алканоильную группу или указанную алкенилкарбонильную группу.

Более предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы (1) и их фармацевтически приемлемые соли и, когда указанный заместитель A обозначает карбоксильную группу их фармацевтически приемлемые сложные эфиры,
где R¹, R² и R³ независимо выбирают из группы, состоящей из:
атомов водорода,
алканоильных групп, содержащих от 8 до 20 атомов углерода,
замещенных алканоильных групп, которые содержат от 6 до 20 атомов углерода и которые замещаются по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей A и заместителей B, определенных выше, и
алкенилкарбонильных групп, содержащих от 8 до 20 атомов углерода;
при условии, что по крайней мере одно из R¹, R² и R³ обозначает указанную незамещенную алканоильную группу, указанную замещенную алканоильную группу или указанную алкенилкарбонильную группу.

Еще более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются те соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, в которых:
R¹, R² и R³ независимо выбирают из группы, состоящей из
атомов водорода,
алканоильных групп, содержащих от 8 до 20 атомов углерода,
замещенных алканоильных групп, которые содержат от 6 до 20 атомов углерода и которые замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей A' и заместителей B', определенных ниже, и
алкинилкарбонильных групп, содержащих от 8 до 20 атомов углерода;
при условии, что по крайней мере одно из R¹, R² и R₃ обозначает указанную незамещенную алканоильную группу, указанную замещенную алканоильную группу или указанную алкенилкарбонильную группу.

Указанные заместители A' выбирают из группы, состоящей из
окси-групп,
амино-групп,
меркапто-групп,
замещенных амино-групп,
защищенных меркапто-групп,
азидо-групп и
циано-групп;
указанные заместители B' выбирают из группы, состоящей из
алкокси-групп, содержащих от 1 до 10 атомов углерода,
алкоксиалкокси-групп, в которых каждая часть алкокси содержит от 1 до 3 атомов углерода,
алифатических карбоксильных ацилокси-групп, содержащих от 1 до 20 атомов углерода, и
трехзамещенных силилокси групп, где заместители независимо выбирают из группы, состоящей из алкильных групп, имеющих вышеуказанные значения.

Еще более пропорциональными соединениями по настоящему изобретению являются те соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, в которых:
R¹, R² и R³ независимо выбирают из групп, состоящей из
атомов водорода,
алканоильных групп, содержащих от 8 до 20 атомов углерода,
замещенных алканоильных групп, которые содержат от 6 до 20 атомов углерода и которые замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей A" и заместителей B", определенных ниже, и
алкенилкарбонильных групп, содержащих от 8 до 20 атомов углерода;
при условии, что по крайней мере одно из R¹, R² и R³ обозначает указанную незамещенную алканоильную группу, указанную замещенную алканоильную группу или указанную алкенилкарбонильную группу.

Указанные заместители A" выбирают из группы, состоящей из:
гидроксильных групп,
амино-групп,
защищенных амино-групп,
азидо-групп и
цианогрупп;
указанные заместители B' выбирают из группы, состоящей из:
алкокси-групп, содержащих от 1 до 10 атомов углерода,
алкоксиметокси-групп, в которых алкокси-часть содержит от 1 до 3 атомов углерода,
алкоксиалкоксиметокси-групп, в которых каждая алкокси-часть содержит от 1 до 3 атомов углерода, и
алифатических карбоксильных ацилокси-групп, содержащих от 1 до 20 атомов углерода.

Особо предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются те соединения формулы (1) и их фармацевтически приемлемых солей, в которых:
одно из R¹ и R² обозначает атом водорода, а другое из R¹ и R² обозначает алканоильную группу, содержащую от 12 до 19 атомов углерода, или замещенную алканоильную группу, которая содержит от 12 до 18 атомов углерода и которая замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксильных групп, циано-групп, метоксиметоксигрупп и метоксиэтоксиметокси-групп; и
R³ обозначает атом водорода.

Наиболее предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются те соединения формулы (1) и их фармацевтически приемлемые соли, в которых:
R¹ обозначает алканоильную группу, содержащую от 12 до 18 атомов углерода, или замещенную алканоильную группу, которая содержит от 12 до 18 атомов углерода и которая замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из циано-групп, метоксиметокси-групп и метоксиэтоксиметокси-групп; и
R² и R³ оба обозначают атомы водорода.

Конкретные примеры предпочтительных соединений по настоящему изобретению это те соединения формулы (1 1) и (1 2), в которых R¹, R² и R³ имеют значения, приведенные в табл.1 и 2 (табл.1 относится к формуле (1 1), а табл.2 к формуле (1 2):


В табл. 1 используются нижеприведенные сокращения для обозначения определенных групп заместителей:
Ac ацетил;
Aoc аллилоксикарбонил;
Boc бутоксикарбонил;
Boz бензоил;
Bz бензил;
Bzc бензилоксикарбонил;
Mec метоксикарбонил;
Mem метоксиметоксиметил;
Mes метансульфонил;
Mom метоксиметил;
Mtm метилтиометил;
Tos пара-толуолсульфонил.

Из вышеперечисленных соединений предпочтительными являются нижеследующие, то есть соединения N 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13, 1-14, 1-15, 1-24, 1-25, 1-26 1-27, 1-32, 1-33, 1-34, 1-35, 1-36, 1-39, 1-40, 1-41, 1-62, 1-63, 1-64, 1-65, 1-73, 1-75, 1-81, 1-83, 1-86, 1-87, 1-106, 1-107, 1-108, 1-109, 1-110, 1-111, 1-112, 1-113, 1-114, 1-124, 1-125, 1-126, 1-127, 1-132, 1-133, 13-134, 1-135, 1-139, 1-140, 1-141, 1-142, 1-162, 1-163, 2-7, 2-8, 2-10, 2-11, 2-12 и 2-13, из которых более предпочтительны соединения N 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13, 1-24, 1-25, 1-26, 1-32, 1-33, 1-34, 1-35, 1-39, 1-40, 1-41, 1-62, 1-63, 1-64, 1-107, 1-108, 1-109, 1-110, 1-111, 1-112, 1-113, 1-124, 1-125, 1-26, 1-132, -13, 1-134, 1-139, 1-140, 1-141, 1-162, 1-163, 2-7, 2-8, 2-9, 2-10, 2-11, 2-12 и 2-13.

Наиболее предпочтительными соединениями являются соединения N:
1-7. 2'-циано-2'-деокси-N⁴-лауроил-1-бета -D-арабинофуразилцитозин;
1-9. 2'-циано-2'-деокси-N⁴-тетрадеканоил -1-бета-D-арабинофуранозилцитозин;
1-10. 2'-циано-2'-деокси-N⁴-пентадеканоил -1-бета-D-арабинофуранозилцитозин;
1-11. 2'-циано-2'-деокси- N⁴-пальмитоил -1-бета-D-арабинофуранозилцитозин;
1-12. 2'-циано-2'-деокси-N⁴-гептадеканоил -1-бета-N-арабинофуранозилцитозин;
1-32. 2'-циано-2'-диокси-N⁴ -(12-метоксиметоксидодеканоил)-1-бета -D-арабинофуранозилцитозин;
1-33. 2'-циано-2'-деокси-N⁴ -(14-метоксиметокситетрадеканоил)-1-бета -D-арабинофуранозилцитозин;
1-39. 2'-циано-2'-деокси-N⁴ -(16-метоксиметоксигексадеканоил)-1-бета -D-арабинофуранозилцитозин;
1-40. 2'-циано-2'-деокси-N⁴ -(14-метоксиэтоксиметокситетрадеканоил)-1-бета -D-арабинофуранозилцитозин;
1-41. 2'-циано-2'-диокси-N⁴ -(16-метоксиэтоксиметоксигексадеканоил)-1-бета -D-арабинофуранозилцитозин;
1-62. 2'-циано-N⁴-(11-цианундеканоил) -2'-деокси-1-бета-D-арабинофуранозилцитозин;
1-63. 2'-циано-N⁴-(15-цианопентадеканоил) -2'-деокси-1-бета-D-арабинофуранозилцитозин;
1-64. 2'-циано-N⁴-(16-цианогексадеканоил) -2'-деокси-1-бета-D-арабинофуранозилцитозин;
1-III. 2'-циано-2'-деокси-5'-O-пальмитоил -1-бета-D-арабинофуранозилцитозин;
2-7. 2'-циано-2'-деокси-N⁴-лауроилцитидин;
2-9. 2'-циано-2'-деокси -N⁴-тетрадеканоилцитидин;
2-10. 2'-циано-2'-деокси-N⁴ -пентадеканоилцитидин;
2-11. 2'-циано-2'-деокси-N⁴ -пальмитоилцитидин; и
2-12. 2'-циано-2'-деокси-N⁴ -гептадеканоилцитидин;
и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены с помощью ряда способов, общая технология которых известна в области получения соединений этого типа. Например, они могут быть получены ацилированием соединения формулы (II):

в которой R^a обозначает аминогруппу или защищенную аминогруппу;
R^b обозначает гидроксильную группу или защищенную гидроксильную группу; и
R^c обозначает гидроксильную группу или защищенную гидроксильную группу;
при условии, что по крайней мере одно из R^a, R^b и R^c обозначает незащищенную группу;
и, при необходимости следующими этапами, в любом порядке:
(а) удаление защитной группы для получения соединения формулы (I), и
(б) при необходимости, превращение любой группы, обозначаемой R¹, R² или R³, в любую другую обозначенную таким образом, и
(в) при необходимости, превращение соединения, в котором R⁴ обозначает атом водорода, а R⁵ обозначает цианогруппу, в соединение, в котором R⁴ обозначает цианогруппу, а R⁵ обозначает атом водорода, или наоборот.

Примеры защищенных аминогрупп, которые могут быть представлены в виде R^a, такие, как приведено выше в связи с защищенными аминогруппами, которые могут быть включены в заместители A, и примеры защищенных гидроксильных групп, которые могут быть обозначены R^b и R^c, приведены ниже в отношении групп, которые могут быть обозначены с помощью A².

Более подробно соединения по настоящему изобретению могут быть получены как проиллюстрировано в нижеследующих схемах реакций (см. фиг.1 20).

В формулах, приведенных на этих схемах реакций, R¹, R² и R³ имеют вышеуказанные значения.

A¹ обозначает амино-защитную группу, такую, как приведено в примерах выше в отношении заместителей A, например, замещенную оксикарбонильную группу, такую как бензилоксикарбонильная или трихлорэтоксикарбонильная группа.

A² обозначает окси-защитную группу, например, трехзамещенную силильную группу, такую, как группы, соответствующие силилокси-группам, приведенным в качестве примеров выше в связи с заместителями B, например, группа триметилсилила, трет-бутилдиметилсилила или трет-бутилдифенилсилила.

A³ обозначает трифенилметильную группу, которая может возможно иметь один или более заместителей на одной или более фенильных групп, например, группу трифенилметила, 4-метокситрифенилметила или 4,4-диметокситрифенилметила.

A⁴ обозначает трехзамещенную силильную группу, такую, какие соответствуют силилокси-группам, приведенным в виде примеров выше в связи с заместителями B, например, группу триметилсилила, трифенилсилила, трет-бутилдемитилсилила или трет-бутилдифенилсилила.

A⁵ обозначает галоалкоксикарбонильную группу, например, трихлорэтоксикарбонильную группу.

B обозначает группу формулы:
-(R⁶)(R⁷)Si-O-Si-(R⁸)(R⁹)-,
в которой R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из алкильных групп, содержащих от 1 до 8, предпочтительно от 1 до 5 и более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, а из арильных групп, имеющих вышеуказанные значения, но предпочтительно фенильные или замещенные фенильные группы; примерами таких алкильных и арильных групп являются приведенные выше в связи с замещенными силильными группами, которые могут быть использованы в качестве оксизащитных групп.

Реакции, имеющие место при этих реакционных схемах, следующие:
Стадия I
На этой стадии соединение формулы (IV) получают воздействием соединения формулы (III) с соединением карбоновой кислоты формулы R¹OH или с его реакционно-способным производным, таким как галоидангидрид формулы R¹X (где R¹ имеет вышеуказанные значения, а X обозначает атом галогена), ангидрид кислоты формулы R¹OR¹ (где R¹ имеет вышеуказанные значения) или смешанный ангидрид кислоты, например, соединение формулы R¹OCOOMe (где R¹ имеет вышеуказанные значения, а Me обозначает метильную группу), или R¹OCOOEt (где R¹ имеет вышеуказанные значения, а Et обозначает этильную группу).

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет конкретного ограничения в отношении природы используемого растворителя, при условии, что он не имеет вредного воздействия на реакцию или на используемые реагенты, и что он может растворять эти реагенты по крайней мере до определенного предела. Примеры подходящих растворителей включают: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галогенсодержащие углеводороды, которые могут быть алифатическими, ароматическими или циклоалифатическими, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, такие как этиловый эфир муравьиной кислоты, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилугольный эфир; сложные эфиры, такие как диоксан, диметоксиэтан, или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; азотные соединения, такие как нитроэтан или нитробензол; нитрилы, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, или гексаметилфосфорный триамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид или сульфолан. Из них мы предпочитаем ароматические углеводороды, галогенсодержащие углеводороды, нитрилы или амиды, и более предпочитаем галогенсодержащие углеводороды (в частности, хлористый метилен) или амиды (в частности, диметилформамид).

Когда используют соединения карбоновой кислоты в реакции, обычно мы предпочитаем проводить реакцию дополнительно в присутствии конденсирующего агента. Примеры конденсирующих агентов, которые могут быть применены, включают: N-окси-соединения, такие как N-оксисукцинамид, I-оксибензотриазол или N-окси-5-норборнен -2,3-дикарбоксамид; соединения диимидазола, такие как 1,1'-оксазолилдиимидазол или N,N'-карбонилдиимидазол; дисульфидные соединения, такие как 2,2'-дипиридилсульфид; соединения сукционовой кислоты, такие как N,N'-дисукцинимидилкарбонат; соединения хлорида фосфиновой кислоты, такие как N,N'-бис(2-оксо -3-оксазолидинил)-хлорид фосфиновой кислоты; оксалатные соединения, такие как N,N'-дисукцинимидилоксалат (ДСО), N,N'-дифталимидилоксалат (ДФО), N,N'-бис-(норборненилсукцинимидил)оксалат (БНО), 1,1'-бис(бензотриазолил)оксалат (ББТО), 1,1'-бис(6-хлорбензотриазолил)оксалат (БХТО) или 1,1'-бис(6-трифторметилбензотриазолил)оксалат (БТБО); и карбодиимидные соединения, такие как дициклогексилкарбодиимид (ДЦК). Из них мы предпочитаем соединения диимидазола или карбодиимидные соединения (в особенности дициклогексилкарбодиимид).

Когда реагентом является галоид кислоты, природа кислотной части, естественно, будет зависеть от природы ацильной группы, которую желательно ввести. Галогенная часть галоида кислоты предпочтительно представляет собой атом хлора, брома или иода.

Когда галоид кислоты или соединение ангидрида кислоты используют в ходе реакции, эффективность реакции может быть усилена путем одновременного добавления основания. Нет конкретного ограничения в отношении природы применяемого основания, и любое основание, применяемое в обычных реакциях этого типа, может равным образом быть здесь использовано. Примеры предпочтительных оснований включают неорганические основания, такие как: карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; вторичные кислые карбонаты щелочных металлов, например бикарбонат натрия, вторичный кислый карбонат калия или вторичный кислый карбонат лития; гидриды щелочных металлов, например, гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия; и гидроокиси щелочных металлов, например едкий натр, гидроокись калия, гидроокись бария или гидроокись лития. Другие основания, которые могут быть использованы, включают: алкоксиды щелочных металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, трет-бутилат калия или метилат лития; соли щелочных металлов меркаптанов, такие как натрийметилмеркаптан или натрийэтилмеркаптан; органические основания, такие как триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло/4,3,0/нон-5-ен, 1,4-диазабицикло/2.2.2./октан (ДАБЦО) или 1,8-диазабицикло/5.4.0/ундец-7-ен (ДБУ); и органические основания металлов, такие как бутиллитий или литийдиизопропиламид. Из них мы предпочитаем органические основания, в частности, пиридин, N-метилморфолин или 1,8-диазабицикло/5.4.0/ундец-7-ен.

Реакция может происходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения. Обычно удобным для нас является проведение реакции при температуре от -20^oC до 100^oC, более предпочтительно от -10^oC по 50^oC. Время, требуемое для реакции, также может меняться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в частности температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакцию проводят при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно достаточен период времени от 1 до 100 ч, более предпочтительно от 1 до 24 ч.

После завершения реакции продукт может быть извлечен из реакционной смеси обычными средствами. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: отфильтровывание нерастворимых веществ; удаление растворителя дистилляцией; выливание оставшейся реакционной смеси в воду; подкисление полученной смеси неорганической кислотой, такой как соляная или серная кислота; экстрагирование смеси с помощью водонесмешиваемого растворителя, такого как бензол, простой диэтиловый эфир или этилацетат; и затем удаление из экстракта дистилляцией растворителя. Обычно продукт может быть использован в качестве исходного материала для следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. Однако, при необходимости продукт может быть дополнительной очищен с помощью широкого ряда технологий хроматографии или перекристаллизацией.

Соединение формулы (III), используемое в качестве исходного материала на этой стадии, известно, когда R⁵ обозначает циано-группу, т.е. бета-циано-соединение формулы (IIIa), из публикации Мацуда и др. (Nucleic Acids Research, Symposium Series N 22, стр. 51 (1990)). Соответствующие бета-циано-соединения формулы (IIIb), где R⁴ обозначает циано-группу, могут быть получены, как иллюстрируется ниже в последующем этапе 102.

Стадия 2
На этой стадии соединение формулы V получают путем введения в реакцию соединения формулы (III) с реакционно-способным производным карбоновой кислоты, таким как галоидангидрид формулы R¹X (где R¹ и X имеют вышеуказанные значения), ангидрид кислоты формулы R¹OR¹ (где R¹ имеет вышеуказанные значения) или смешанный ангидрид кислоты, например R¹OCOOMe (где R¹ и Me имеют вышеуказанные значения) или R¹OCOOEt (где R¹ и Et имеют вышеуказанные значения).

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет конкретного ограничения в отношении природы применяемого растворителя, при условии, чтобы он не имел вредного влияния на реакцию или на применяемые реагенты и чтобы он мог растворять реагенты, по крайней мере в определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, или ксилол; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложный эфиры, такие как этиловый эфир муравьиной кислоты, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; нитро-соединения, такие как нитроэтан или нитробензол; нитрилы, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; амины, такие как формамид, диметилформамид (ДМФ), диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид; и сульфоксиды, такие как дитметилсульфоксид или сульфолан. Из них мы предпочитаем галогенсодержащие углеводороды (в частности, хлористый метилен) и амиды (в частности, диметилформамид).

Реакция может происходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является критичной для изобретения. Обычно мы считаем удобным проводить реакцию при температуре от -20^oC до 150^oC и более предпочтительно от 0^oC до 100^oC. Время, требуемое для реакции, также может меняться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в частности температуры реакции и природы реагентов и используемого растворителя. Однако, при условии, что реакцию проводят при приведенных выше предпочтительных условиях, обычно будет достаточен промежуток времени от 1 до 100 ч и предпочтительно от 1 до 24 ч.

С целью предупреждения ацилирования гидроксильных групп предпочитают сузить количество применяемого ацилирующего агента до примерно 1 эквивалента на моль соединения формулы (III).

После завершения реакции продукт может быть извлечен из реакционной смеси обычными средствами. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: удаление растворителя дистилляцией; выливание реакционной смеси в воду; подкисление полученной смеси неорганической кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота; экстрагирование смеси с помощью водонесмешиваемого растворителя, такого как бензол, простой диэтиловый эфир или этилацетат; и затем удаление дистилляцией растворителя из экстракта. В общем продукт может быть использован в качестве исходного материала для следующего этапа без какой-либо дополнительной очистки. Однако при необходимости продукт может быть дополнительно очищен с помощью широкого разнообразия технологии хроматографии или перекристаллизацией.

Стадия 3
При этой стадии соединение формулы (VI) может быть получено путем введения в реакцию соединения формулы (V), которое может быть получено как описано в этапе 2, с соединением карбоновой кислоты формулы R²OH (где R² имеет вышеуказанные значения) или с его реакционно-способным производным, таким как галоидангидрид формулы R²X (где R² и X имеют вышеуказанные значения), ангидрид кислоты формулы R²OR² (где R² имеет вышеуказанные значения) или смешанный ангидрид кислоты, например, соединение формулы R²OCOOMe (где R² и Me имеют вышеуказанные значения), или соединение формулы R²OCOOEt (где R² и Et имеют вышеуказанные значения), обычно и предпочтительно в инертном растворителе. Реакция на этой стадии практически такая же, как и описанная на стадии 1, и может быть осуществлена подобным образом.

Стадия 4
На этой стадии соединение формулы (VII) получают введением в реакцию соединения формулы (III) с амино-защитным реагентом.

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет конкретного ограничения на природу применяемого растворителя, при условии, что он не оказывает вредного воздействия на реакцию или на применяемые реагенты и что он может растворять реагенты по крайней мере до определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, такие как этиловый эфир муравьиной кислоты, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или простой монометиловый эфир этиленгликоля; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; нитросоединения, такие как нитроэтан или нитробензол; нитрилы, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорный триамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид или сульфолан. Из них мы предпочитаем галогенсодержащие углеводороды (в частности, хлористый метилен), ароматические углеводороды (в частности, толуол) и амиды (в частности, диметилформамид).

Нет конкретного ограничения в отношении природы используемого реагента для введения амино-защитной группы и природа реагента будет зависеть от природы группы, которую требуется ввести. Также нет ограничения на эту группу, при условии, что она может быть удалена при кислых или нейтральных условиях. Предпочтительные реагенты включают: галоалкоксикарбонилгалогениды, такие как трихлорэтоксикарбонилхлорид; и аралкилоксикарбонилгалогениды, такие как бензилоксикарбонилхлорид.

Когда защитный реагент, который используют, представляет собой галоалкоксикарбонилгалогенид или аралкилоксикарбонилгалогенид, реакцию в нормальных условиях проводят в присутствии основания. Нет конкретного ограничения в отношении природы оснований, которые могут применяться, и предпочтительные примеры включают органические основания, в частности триэтиламин, пиридин, N-метилморфолин и 1,8-диазобицикло-/5.4.0/ундец -7-ен.

Реакция может иметь место в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения. Обычно мы считаем удобным проводить реакцию при температуре от -10^oC до 100^oC, более предпочтительно от -10^oC до 50^oC. Время, требуемое для реакции, также может меняться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в частности температуры реакции и природы применяемых реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакцию проводят при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно будет достаточен период от 1 до 50 ч, более предпочтительно от 1 до 24 ч.

После завершения реакции продукт может быть извлечен из реакционной смеси с помощью обычных средств. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: отгонку растворителя дистилляцией; выливание реакционной смеси в воду; подкисление смеси неорганической кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота; экстрагирование смеси с помощью водонесмешиваемого растворителя, такого как бензол, простой диэтиловый эфир или этилацетат; и затем удаление растворителя дистилляцией из экстракта. В общем продукт может использоваться в качестве исходного материала для следующего этапа без дополнительной очистки. Однако, при необходимости продукт может быть дополнительно очищен с помощью широкого разнообразия хроматографической технологии или перекристаллизацией.

Стадия 5
На этом этапе соединение формулы (III) вводят в реакцию с реагентом для введения окси-защитной группы, для получения соединения формулы (VIII), в котором гидроксильная группа в положении 5' одна селективно защищена.

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет конкретного ограничения в отношении природы растворителя, который должен быть применен, при условии, что он не имеет вредного воздействия на реакцию или на задействованные реагенты, и что он может растворять реагенты по крайней мере до определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, такие как простой этиловый эфир муравьиной кислоты, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонт; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля, кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; нитро-соединения, такие как нитроэтан или нитробензол; нитрилы, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорный триамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид или сульфат. Из них мы предпочитаем галогенсодержащие углеводороды (в частности, хлористый метилен) и амиды (в частности, диметилформамид).

Нет конкретного ограничения в отношении природы используемого реагента для ввода защитной группы, при условии, что защитная группа может селективно защищать гидроксильную группу в одном положении 5', и что она может быть удалена при кислых или нейтральных условиях. Примеры предпочтительных защитных реагентов включают триарилметилгалогениды, такие как тритилхлорид, монометокситритилхлорид и диметокситритилхлорид.

Когда защитный реагент представляет собой триарилметилгалогенид, реакцию обычно проводят в присутствии основания. Нет конкретного ограничения в отношении применяемого основания, и предпочтительные основания включают органические основания, в частности, триэтиламин, пиридин, N-метил-морфолин и 1,8-диазабицикло /5.4.0/ ундец-7-ен.

Реакция может иметь место при широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения. В общем мы считаем удобным проводить реакцию при температуре от 0^oC до 150^oC, более предпочтительно от 20^oC до 100^oC. Время, требуемое для реакции, может также меняться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в частности температуры реакции и природы применяемых реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакцию проводят при предпочтительных вышеуказанных условиях, обычно будет достаточен период с 1 до 100 ч, более предпочтительно от 2 до 24 ч.

После завершения реакции продукт может быть извлечен из реакционной смеси с помощью обычных средств. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: дистилляцию для отгонки растворителя; выливание реакционной смеси в воду; подкисление смеси неорганической кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота; экстрагирование смеси водонесмешиваемым растворителем, таким как бензол, простой диэтиловый эфир или ацетат; и затем удаление растворителя из экстракта дистилляцией. Обычно продукт может быть использован в качестве исходного материала для следующего этапа без какой-либо дополнительной очистки. При необходимости продукт может быть дополнительно очищен с помощью широкого ряда хроматографических технологий или перекристаллизацией.

Стадия 6
На этом этапе соединение формулы (V) вводят в реакцию с реагентом для введения окси-защитной группы, для получения соединения формулы (IX), в котором гидроксильная группа селективно защищена в одном положении 5'. Этот этап практически такой же, что и этап 5, и может быть проведен таким же образом, как описано на стадии 5.

Стадия 7
На этом этапе соединение формулы (X) получают путем введения в реакцию соединения формулы (IX) с соединением карбоновой кислоты формулы R²OH (где R² имеет вышеуказанные значения) или с его реакционно-способным производным, таким как галоидангидрид формулы R²X (где R² и Х имеют вышеуказанные значения), ангидрид кислоты формулы R²OR² (где R² имеет вышеуказанные значения), или смешанный ангидрид кислоты, например соединение формулы R²OCOOMe (где R² и Me имеют вышеуказанные значения), или соединение формулы R²OCOOEt (где R² и Et имеют вышеуказанные значения), предпочтительно в присутствии инертного растворителя. Реакция практически такая же, что и описанная на стадии 1, и может быть осуществлена подобным образом, что на стадии 1.

Стадия 8
На этом этапе соединение формулы (XI) получают путем введения в реакцию соединения формулы (IX) с реагентом для включения окси-защитной группы.

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет конкретного ограничения в отношении природы применяемого растворителя, при условии, что он не имеет вредного воздействия на реакцию или на используемые реагенты и что он может растворять реагенты по крайней мере до определенной степени. Примеры подходящих реагентов включают: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, такие как простой этиловый эфир муравьиной кислоты, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диэтоксиэтан или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; нитросоединения, такие как нитроэтан или нитробензол; нитрилы, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорный триамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид или сульфолан. Из них мы предпочитаем хлористый метилен, толуол или диметилформамид.

Нет конкретного ограничения в отношении природы реагента, применяемого для введения защитной группы, при условии, чтобы полученная защищенная группа могла быть в нормальных условиях лишена защиты независимо от защитной группы в положении 5'. Примеры предпочтительных защитных агентов включают: силилгалогениды, такие как трет-бутилдиметилсилилхлорид; галоалкоксикарбонилгалогениды, такие как трихлорэтоксикарбонилхлорид; и аралкилоксикарбонилгалогениды, такие как бензилоксикарбонилхлорид.

Когда применяют силилгалогенид, галоалкилкарбонилгалогенид или аралкилоксикарбонилгалогенид, в качестве защитного реагента, реакцию обычно проводят в присутствии основания. Конкретного ограничения в отношении природы используемого основания, и примеры предпочтительных оснований включают органические основания, в частности триэтиламин, пиридин, N-метилморфолин или 1,8-диазабицикло/5.4.0/ ундец-7-ен.

Реакция может иметь место в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения. Обычно мы считаем удобным проводить реакцию при температуре от -20^oC до 150^oC, более предварительно от -10^oC до 50^oC. Время, требуемое для реакции, также может варьироваться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции и от природы применяемых реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакцию проводят при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно будет достаточен период от 1 до 100 ч, более предпочтительно от 1 до 24 ч.

После завершения реакции продукт может быть извлечен из реакционной смеси с помощью обычных средств. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: удаление растворителя дистилляцией; выливание реакционной смеси в воду; подкисление смеси неорганической кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота; экстрагирование смеси с помощью водонесмешиваемого растворителя, такого как бензол, простой диэтиловый эфир или этилацетат; и удаление растворителя из экстракта дистилляцией. Обычно продукт может использоваться в качестве исходного материала для следующего этапа без какой бы то ни было дополнительной очистки. Однако, при желании продукт может быть дополнительно очищен с помощью широкого ряда хроматографических технологий или перекристаллизации.

Стадия 9
На этом этапе соединение формулы (VIII) вводят в реакцию с соединением карбоновой кислоты формулы R¹OH (где R¹ имеет вышеуказанные значения) или с его реакционным производным, таким как галоидангидрид формулы R¹X (где R¹ и X имеют вышеуказанные значения), ангидридом кислоты формулы R¹OR¹ (где R¹ имеет вышеуказанные значения), или смешанным ангидридом кислоты, например, соединением формулы R¹OCOOMe (где R¹ и Me имеют вышеуказанные значения), или R¹OCOOEt (где R¹ и Et имеют вышеуказанные значения), предпочтительно в присутствии инертного растворителя, для получения N⁴,3'-диацилового соединения. Реакция практически та же самая, что и описанная на Стадии 1, и может быть осуществлена подобным образом этой описанной реакции.

Стадия 10
На этом этапе соединение формулы (XIII) получают путем введения в реакцию соединения формулы (XII), которое могло быть ранее получено так, как описано в Этапе 9, с реагентом снятия защиты для окси-защитной группы, предпочтительно в присутствии инертного растворителя.

Когда защитная группа представляет собой триарилметилгалогенид, примеры используемых растворителей включают: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, такие как этиловый эфир муравьиной кислоты, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтилгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или монометиловый эфир этиленгликоля; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или диклогексанон; нитрилы, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорный триамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид или сульфолан; вода. Из них мы предпочитаем воду или спирты.

Нет конкретного ограничения в отношении природы использованного реагента снятия защиты, и здесь может использоваться любой такой реагент, обычно применяемый в условных реакциях. Например, когда используют триарилметилгалогенид в качестве защитной группы, примеры предпочтительных реагентов снятия защиты включают органические кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота, предпочтительно уксусная кислота.

Реакция может иметь место при широком интервале температур, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения. Обычно мы считаем удобным проводить реакцию при температуре от 0^oC до 100^oC, более предпочтительно от 5^oC до 50^oC. Время, требуемое для реакции, также может варьироваться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в частности температуры реакции и природы применяемых реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакцию проводят при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно будет достаточен период от 1 до 50 ч, более предпочтительно от 1 до 24 ч.

После завершения реакции продукт может быть извлечен из реакционной смеси с помощью обычных средств. Например, одна подходящая процедура извлечения содержит: удаление растворителя дистилляцией; выливание реакционной смеси в воду; подкисление смеси неорганической кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота; экстрагирование смеси водонесмешиваемым растворителем, таким как бензол, простой диэтиловый эфир или этилацетат; и удаление растворителя из экстракта дистилляцией. Обычно продукт может быть использован в качестве исходного материала для следующего этапа без какой-либо дополнительной очистки. Однако, при желании продукт может быть очищен с помощью широкого разнообразия технологий хроматографии или перекристаллизацией.

Стадия 11
На этом этапе соединение формулы (XIV) получают путем введения в реакцию соединения формулы (XIII), которое могло бы быть получено согласно описанному в Этапе 10, с соединением карбоновой кислоты формулы R³OH (где R³ имеет вышеуказанные значения) или с его реакционно-способным производным, таким как галоидангидрид формулы R³X (где R³ и X имеют вышеуказанные значения), ангидрид кислоты формулы R³OR³ (где R³ имеет вышеуказанные значения), или смешанный ангидрид кислоты, например, соединение формулы R³OCOOMe (где R³ и Me имеют вышеуказанные значения), или R³OCOOEt (где R³ и Et имеют вышеуказанные значения), предпочтительно в присутствии инертного растворителя. Реакция практически такая же, что и описанная на стадии 1, и может быть проведена подобным образом реакции на стадии 1.

Стадия 12
Эта стадия касается реакции соединения формулы (VII) с соединением карбоновой кислоты формулы R²OH (где R² имеет вышеуказанные значения) или с соединением карбоновой кислоты формулы R²OH (где R² имеет вышеуказанные значения), или с его реакционно-способным производным, таким как галоидангидрид формулы R²X (где R² и X имеют вышеуказанные значения), ангидрид кислоты формулы R²OR² (где R² имеет вышеуказанные значения) или смешанный ангидрид кислоты, например, соединение формулы R²OCOOMe (где R² и Me имеют вышеуказанные значения), или R²OCOOEt (где R² и Et имеют вышеуказанные значения), предпочтительно в присутствии инертного растворителя, для получения соединения формулы (VII'). Реакция практически такая же, что и описанная на стадии 1, и может быть проведена подобным образом как описано на стадии 1.

Стадия 13
На этой стадии соединение формулы (XV) получают путем введения в реакцию соединения формулы (VII'), которое могло быть приготовлено согласно описанному в Этапе 12, с реагентом снятия защиты для амино-защитной группы.

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет конкретного ограничения в отношении природы применяемого растворителя, при условии, что он не имеет вредного влияния на реакцию или на используемые реагенты и что он может растворять реагенты по крайней мере до определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол, гелогенсодержащие углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, такие как этиловый эфир муравьиной кислоты, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или простой монометиловый эфир этиленгликоля; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; нитро-соединения, такие как нитроэтан или нитробензол; нитрилы, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорный триамид; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид или сульфолан; и смеси воды с органической кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота или пропионовая кислота. Из них мы предпочитаем метанол, этанол или 80%-ный по объему водный раствор уксусной кислоты.

Нет конкретного ограничения в отношении природы используемого реагента снятия защиты, и здесь может быть использован любой такой реагент, обычно применяемый в ходе реакции снятия защиты. Например, когда защитная группа представляет собой аралкилоксикарбонильную группу, реакция может быть проведена путем каталитического восстановления. В качестве альтернативы, когда защитная группа представляет собой галоалкоксикарбонильную группу, она может быть удалена путем введения соединения в контакт с цинком в 80%-ной водной уксусной кислоте.

Реакция может иметь место в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения. Обычно мы считаем удобным проводить реакцию при температуре от -10^oC до 100^oC, более предпочтительно от 0 до 50^oC. Время, требуемое для реакции, также может варьироваться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в частности температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакцию проводят при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно будет достаточен период от 1 до 100 ч, более предпочтительно от 1 до 24 ч.

После завершения реакции продукт может быть извлечен из реакционной смеси с помощью обычных средств. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: удаление растворителя дистилляцией; выливание реакционной смеси в воду; подкисление смеси неорганической кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота; экстрагирование смеси водонесмешиваемым растворителем, таким как бензол, простой диэтиловый эфир или этилацетат; и удаление растворителя из экстракта с помощью дистилляции. Обычно продукт может быть использован в качестве исходного материала для следующего этапа без какой-либо дополнительной очистки. Однако, при желании продукт может быть очищен с помощью широкого ряда технологий хроматографии или перекристаллизацией.

Стадия 14
На этом этапе соединение формулы (XV), которое может быть получено согласно описанному на Стадии 13, вводят в реакцию с соединением карбоновой кислоты формулы R¹OH (где R¹ имеет вышеуказанные значения) или с его реакционно-способным производным, таким как галоидангидрид R¹X (где R¹ и X имеют вышеуказанные значения), ангидрид кислоты R¹OR¹ (где R¹ имеет вышеуказанные значения), или смешанный ангидрид кислоты, например, соединение формулы R¹OCOOMe (где R¹ и Me имеют вышеуказанные значения), или R¹OCOOEt (где R¹ и Et имеют вышеуказанные значения), предпочтительно в присутствии инертного растворителя, для получения соединения формулы (XV'), имеющего защищенную аминогруппу. Эта стадия практически такая же, что и описанная стадия 1, и может быть осуществлена таким же образом.

Стадия 15
На этой стадии соединение формулы (XVII), в которой гидроксильная группа в положении 5' селективно защищена, получают путем введения в реакцию соединения формулы (VII) с окси-защитным реагентом в присутствии инертного растворителя. Реакция практически такая же, что и описанная на стадии 5, и может быть проведена таким же образом.

Стадия 16.

На этой стадии соединение формулы (XVIII) получают путем введения в реакцию соединения формулы (XVII) с окси-защитным реагентом в присутствии инертного растворителя. Реакция практически такая же, что и описанная на стадии 8, и может быть проведена таким же образом.

Стадия 17
На этой стадии окси-защитная группа в положении 5' соединения формулы (X) удаляется путем реакции с реагентом снятия защиты, предпочтительно в присутствии инертного растворителя, для получения соединения формулы (XIX).

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет конкретного ограничения в отношении природы применяемого растворителя, при условии, что он не имеет вредного влияния на реакцию или на задействованные реагенты, и что он может растворять реагенты по крайней мере до определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, такие как муравьино-этиловый эфир, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или дибутилкарбонат; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или простой монометиловый эфир этиленгликоля; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, изофорон или циклогексанон; нитро-соединения, такие как нитроэтан или нитробензол; нитрилы, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорный триамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид или сульфолан. Из них мы предпочитаем спирты, в частности метанол или этанол.

Нет конкретного ограничения в отношении природы применяемого агента снятия защиты, и таким же образом здесь может быть использован любой такой агент, обычно применяемый в реакции снятия защиты, например уксусная кислота, трифторуксусная кислота или хлористый водород в метаноле, предпочтительно уксусная кислота или трифторуксусная кислота.

Реакция может иметь место в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения. Обычно мы считаем удобным проводить реакцию при температуре от -10^oC до 100^oC, более предпочтительно от 0 до 50^oC. Время, требуемое для реакции, также может варьироваться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в частности температуры реакции и природы применяемых реагентов и растворителя. Однако, при условии, что эта реакция проводится при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно будет достаточен период от 1 до 50 ч, более предпочтительно от 1 до 24 ч.

После завершения реакции продукт может быть извлечен из реакционной смеси обычными средствами. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: удаление растворителя дистилляцией; выливание реакционной смеси в воду; подкисление смеси неорганической кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота; экстрагирование смеси водонесмешивающимся растворителем, таким как бензол, простой диэтиловый эфир или этилацетат; и удаление растворителя дистилляцией из экстракта. В общем продукт может быть использован в качестве исходного материала для следующего этапа без какой-либо дальнейшей очистки. Однако при желании продукт может быть очищен с помощью широкого разнообразия технологий хроматографии или перекристаллизацией.

Стадия 18
Эта стадия включает в себя реакцию соединения формулы (XIX), которое могло быть приготовлено согласно описанному на стадии 17, с соединением карбоновой кислоты формулы R³OH (где R³ имеет вышеуказанные значения) или с его реакционно-способным производным, таким как галоидангидрид формулы R³X (где R³ и X имеют вышеуказанные значения), ангидрид кислоты формулы R³OR³ (где R³ имеет вышеуказанные значения), или смешанный ангидрид кислоты, например, соединение формулы R³OCOOMe (где R³ и Me имеют вышеуказанные значения), или R³OCOOEt (где R³ и Et имеют вышеуказанные значения), предпочтительно в присутствии инертного растворителя.

Реакция практически такая же, что и описанная на стадии 11, и может быть осуществлена таким же образом.

Стадия 19
На этой стадии соединение формулы (XI) вводят в реакцию с реагентом для снятия защиты, предпочтительно в присутствии инертного растворителя, для удаления окси-защитной группы в положении 5', и таким образом для получения соединения формулы (XXI). Реакция практически такая же, что и описанная на стадии 17, и может быть осуществлена таким же образом.

Стадия 20
Эта стадия включает в себя реакцию соединения формулы (XXI), которое может быть получено согласно описанной стадии 19, с соединением карбоновой кислоты формулы R³OH (где R³ имеет вышеуказанные значения) или с его реакционно-способным производным, таким как галоидангидрид формулы R³X (где R³ и X имеют вышеуказанные значения), ангидрид кислоты R³OR³ (где R³ имеет вышеуказанные значения), или смешанный ангидрид кислоты (например, соединение формулы R³OCOOMe (где R³ и Me имеют вышеуказанные значения), или R³OCOOEt (где R³ и Et имеют вышеуказанные значения), предпочтительно в присутствии инертного растворителя. Эта стадия практически такая же, что и стадия 11, и может быть проведена подобным образом.

Стадия 21
На этой стадии соединение формулы (XXII), которое может быть получено согласно описанию стадии 20, вводят в реакцию с реагентом снятия защиты, предпочтительно в присутствии инертного растворителя, для удаления выборочно окси-защитной группы, в положении 3', и таким образом для получения соединения формулы (XXIII). Примеры реагентов, которые могут быть использованы, включают тетрабутиламмонийфторид, фтористый калий и тетраэтиламмонийбромид.

Реакция может иметь место в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения. Обычно мы считаем удобным проводить реакцию при температуре от -10^oC до 50^oC, более предпочтительно от -5^oC до 30^oC. Время, требуемое для реакции, также может варьироваться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в частности температуры реакции и природы применяемых реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакция проводится при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно будет достаточным период от 1 до 100 ч, более предпочтительно от 1 до 24 ч.

После завершения реакции продукт может быть извлечен из реакционной смеси с помощью обычных средств. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: удаление растворителя дистилляцией; выливание реакционной смеси в воду; подкисление смеси неорганической кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота; экстрагирование смеси водонесмешиваемым растворителем, таким как бензол, простой диэтиловый эфир или этилацетат; и удаление растворителя из экстракта дистилляцией. Обычно продукт может использоваться без какой-либо дополнительной очистки в ходе следующего этапа в качестве исходного материала. Однако, при желании продукт может быть очищен с помощью широкого разнообразия технологий хроматографии или перекристаллизацией.

Стадия 22
На этой стадии соединение формулы (XX) получают путем введения в реакцию соединения формулы (XXIII), которое могло быть получено так, как описано на Этапе 21, с соединением карбоновой кислоты формулы R²OH (где R² имеет вышеуказанные значения) или с его реакционно-способным производным, таким как галоидангидрид формулы R²X (где R² и X имеют вышеуказанные значения), ангидрид кислоты формулы R²OR² (где R² имеет вышеуказанные значения), или смешанный ангидрид кислоты, например, соединение формулы R²OCOOMe (где R² и Me имеют вышеуказанные значения), или R²OCOOEt (где R² и Et имеют вышеуказанные значения), предпочтительно в присутствии инертного растворителя. Реакция практически такая же, что и описанная на стадии 1, и может быть проведена таким же образом, что и там.

Стадия 23
На этой стадии защищенное промежуточное соединение формулы (XXIV) получают путем введения в реакцию соединения формулы (XVII) с соединением карбоновой кислоты формулы R²OH (где R² имеет вышеуказанные значения) или с его реакционно-способым производным, таким как галоидангидрид формулы R²X (где R² и X имеют вышеуказанные значения), ангидрид кислоты формулы R²OR² (где R² имеет вышеуказанные значения), или смешанный ангидрид кислоты, например, соединение формулы R²OCOOMe (где R² и Me имеют вышеуказанные значения), или R²OCOOEt (где R² и Et имеют вышеуказанные значения), предпочтительно в присутствии инертного растворителя. Реакция практически такая же, что и описанная на стадии 1, и может быть осуществлена таким же образом.

Стадия 24
На этой стадии соединение формулы (XXIV), которое могло быть получено согласно описанному в стадии 23, вводят в реакцию с агентом снятия защиты, предпочтительно в присутствии инертного растворителя, для селективного удаления окси- защитной группы в положении 5', и таким образом для получения соединения формулы (XXV). Реакция практически такая же, что и описанная на стадии 17, и может быть проведена таким же образом.

Стадия 25
Эта стадия включает реакцию соединения формулы (XXV), которое может быть получено согласно описанному на стадии 24, с соединением карбоновой кислоты формулы R³OH (где R³ имеет вышеуказанные значения) или с его реакционно-способным производным, таким как галоидангидрид формулы R³X (где R³ и X имеют вышеуказанные значения), ангидрид кислоты формулы R³OR³ (где R³ имеет вышеуказанные значения) или смешанный ангидрид кислоты, например, соединение формулы R³OCOOMe (где R³ и Me имеют вышеуказанные значения) или R³OCOOEt (где R³ и Et имеют вышеуказанные значения), предпочтительно в присутствии инертного растворителя. Реакция практически такая же, как описано на стадии 1, и может быть осуществлена таким же образом.

Стадия 26
На этой стадии соединение формулы (XXVII) получают путем введения в реакцию соединения формулы (XXVI), которое могло быть получено согласно описанному на стадии 25, с реагентом снятия защиты для аминогруппы. Реакция практически такая же, что и описанная на стадии 13, и может быть осуществлена таким же образом.

Стадия 27
На этой стадии соединение формулы (XX) получают путем введения в реакцию соединения формулы (XXVII), которое могло быть получено согласно описанному на стадии 26, с соединением карбоновой кислоты формулы R²OH (где R² имеет вышеуказанные значения) или с его реакционно-способным производным, таким как галоидангидрид формулы R²X (где R² и X имеют вышеуказанные значения), ангидрид кислоты формулы R²OR² (где R² имеет вышеуказанные значения) или смешанный ангидрид кислоты, например, соединение формулы R²OCOOMe (где R² и Me имеют вышеуказанные значения), или R²OCOOEt (где R² и Et имеют вышеуказанные значения), предпочтительно в присутствии инертного растворителя. Реакция практически такая же, что и описанная на стадии 1, и может быть осуществлена таким же образом.

Стадия 28
На стадии соединение формулы (XXVIII) получают путем введения в реакцию соединения формулы (XXV) с реагентом снятия защиты для амино-защитной группы, предпочтительно в присутствии инертного растворителя. Реакция практически такая же, что и описанная на стадии 13, и может быть осуществлена таким же образом.

Стадия 29
На этой стадии соединение формулы (XXIX ) получают путем введения в реакцию соединения формулы (XXVIII), которое могло быть получено согласно описанному на стадии 28, с соединением карбоновой кислоты формулы R¹OH (где R¹ имеет вышеуказанные значения) или с его реакционно-способным производным, таким как галоидангидрид формулы R¹X (где R¹ и X имеют вышеуказанные значения), ангидрид кислоты формулы R¹OR¹ (где R¹ имеет вышеуказанные значения) или смешанный ангидрид кислоты, например, соединение формулы R¹OCOOMe (где R¹ и Me имеют вышеуказанные значения) или R¹OCOOEt (где R¹ и Et имеют вышеуказанные значения), предпочтительно в присутствии инертного растворителя. Реакция практически такая же, что и описанная на стадии 1, и может быть осуществлена таким же образом.

Стадия 30
На этой стадии соединение формулы (XVIII) вводят в реакцию с реагентом снятия защиты, предпочтительно в присутствии инертного растворителя, с целью удаления селективным образом окси-защитной группы в положении 5', и таким образом для получения соединения формулы (XXX). Реакция практически такая же, что и описанная на стадии 17, и может быть осуществлена таким же образом.

Стадия 31
Эта стадия включает реакцию соединения формулы (XXX), которое может быть получено согласно описанному в Этапе 30, с соединением карбоновой кислоты формулы R³OH (где R³ имеет вышеуказанные значения) или с его реакционно-способным производным, таким как галоидангидрид формулы R³X (где R³ и X имеют вышеуказанные значения), ангидрид кислоты формулы R³OR³ (где R³ имеет вышеуказанные значения) или смешанный ангидрид кислоты, например, соединение формулы R³OCOOMe (где R³ и Me имеют вышеуказанные значения) или R³OCOOEt (где R³ и Et имеют вышеуказанные значения), предпочтительно в присутствии инертного растворителя. Реакция практически такая же, что и описанная на стадии 1, и может быть осуществлена таким же образом.

Стадия 32
Эта стадия включает реакцию соединения формулы (XXXI), которое могло быть получено согласно описанному на этапе 31, с реагентом снятия защиты для амино-защитной группы, предпочтительно в присутствии инертного растворителя. Реакция практически такая же, что и описанная на стадии 13, и может быть осуществлена таким же образом, что и на стадии 13.

Стадия 33
На этой стадии соединение формулы (XXXII), которое могло быть получено согласно описанной на стадии 32, вводят в реакцию с реагентом снятия защиты, предпочтительно в присутствии инертного растворителя, с целью удаления селективным образом окси-защитной группы в положении 3', и таким образом для получения соединения формулы (XXXIII). Реакция практически такая же, что и описанная на стадии 21, и может быть осуществлена таким же образом.

Кроме того, при желании порядок стадии 32 и стадии 33 может быть заменен на обратный.

Стадия 34
На этой стадии соединение формулы (XIV) получают путем введения в реакцию соединения формулы (XXXIII), которое могло быть получено согласно описанному на стадии 33, с соединением карбоновой кислоты формулы R¹OH (где R¹ имеет вышеуказанные значения) или с его реакционно-способным производным, таким как галоидангидрид формулы R¹X (где R¹ и X имеют вышеуказанные значения), ангидрид кислоты формулы R¹OR¹ (где R¹ имеет вышеуказанные значения) или смешанный ангидрид кислоты, например, соединение формулы R¹OCOOMe (где R¹ и Me имеют вышеуказанные значения) или R¹OCOOEt (где R¹ и Et имеют вышеуказанные значения), предпочтительно в присутствии инертного растворителя. Реакция практически такая же, что и описанная на стадии 1, и может быть осуществлена таким же образом.

Стадия 35
На этой стадии соединение формулы (XVIII) вводят в реакцию с реагентом снятия защиты для амино-защитной группы, предпочтительно в присутствии инертного растворителя, для получения соединения формулы (XXXIV), имеющего свободную аминогруппу. Реакция практически такая же, что и описанная на стадии 13, и может быть осуществлена таким же образом.

Стадия 36
На этой стадии соединение формулы (XXXIV), которое могло быть получено согласно описанному на стадии 35, вводят в реакцию с реагентом снятия защиты, предпочтительно в присутствии инертного растворителя, с целью селективного удаления окси-защитной группы в положении 5', и таким образом для получения соединения формулы (XXXV). Реакция практически такая же, что и описанная на стадии 19, и может быть осуществлена таким же образом, что и на стадии 19.

Кроме того, порядок стадии 35 и стадии 36 по желанию может быть изменен на обратный.

Стадия 37
Эта стадия включает реакцию соединения формулы (XXXV), которое могло быть получено согласно описанному на этапе 36, с соединением карбоновой кислоты формулы R¹OH (где R¹ имеет вышеуказанные значения) или с его реакционно-способным производным, таким как галоидангидрид формулы R¹X (где R¹ и X имеют вышеуказанные значения), ангидрид кислоты формулы R¹OR¹ (где R¹ имеет вышеуказанные значения) или смешанный ангидрид кислоты, например, соединение формулы R¹OCOOMe (где R¹ и Me имеют вышеуказанные значения) или R¹OCOOEt (где R₁ и Et имеют вышеуказанные значения), предпочтительно в присутствии инертного растворителя. Реакция практически такая же, что и описанная на стадии 1, и может осуществляться таким же образом.

Стадия 38
На этой стадии соединение формулы (XXXVII) получают путем введения в реакцию соединения формулы (XXXVI), которое могло быть получено согласно описанному на стадии 37, с реагентом снятия защиты, предпочтительно в присутствии инертного растворителя. Реакция практически такая же, что и описанная для стадии 21, и может быть осуществлена таким же образом.

Стадия 39
На этой стадии соединение формулы (XXIX) получают путем введения в реакцию соединения формулы (XXXVII), которое могло быть получено согласно описанному на стадии 38, с соединением карбоновой кислоты формулы R²OH (где R² имеет вышеуказанные значения) или с его реакционно-способным производным, таким как галоидангидрид формулы R²X (где R² и X имеют вышеуказанные значения), ангидрид кислоты формулы R²OR² (где имеет вышеуказанные значения) или смешанный ангидрид кислоты, например, соединение формулы R²OCOOMe (где R² и Me имеют вышеуказанные значения) или R²OCOOEt (где R² и Et имеют вышеуказанные значения), предпочтительно в присутствии инертного растворителя. Реакция практически такая же, что и описанная для стадии 1, и может быть осуществлена таким же образом.

Стадия 40
На этой стадии соединение формулы (XXXIX) получают путем введения в реакцию соединения формулы (XXXVIII) с реакционно-способным производным карбоновой кислоты, таким как галоидангидрид формулы R¹X (где R¹ и X имеют вышеуказанные значения), ангидрид кислоты формулы R¹OR¹ (где R¹ имеет вышеуказанные значения) или смешанный ангидрид кислоты, например, соединение формулы R¹OCOOMe (где R¹ и Me имеют вышеуказанные значения) или R¹OCOOEt (где R¹ и Et имеют вышеуказанные значения), предпочтительно в инертном растворителе в отсутствие основания. Реакция практически такая же, что и описанная для стадии 2, и может быть осуществлена таким же образом, что и на стадии 2.

Стадия 41
Эта стадия включает получение соединения формулы (Х) путем одновременной защиты гидроксильных групп в положениях 3'- и 5'-соединения формулы (XXXIX), которое могло быть получено согласно описанному на стадии 40, используя соединение формулы: X-R⁶R⁷Si-O-SiR⁸R⁹-X, где R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и X имеют вышеуказанные значения. Условия, использованные для этой стадии, хорошо известны (M. J. Robins, J.S. Wilson, L. Sawyer и M.N.G. James, Can. J. Chem. 61, 1911 (1983).

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет конкретного ограничения в отношении природы используемого растворителя, при условии, что он не имеет вредного воздействия на реакцию или на задействованные реагенты и что он может растворять реагенты по крайней мере до определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают основные растворители, такие как пиридин.

Реакция может иметь место в пределах широкого диапазона температур, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения. В общем мы считаем удобным проводить реакцию при температуре от -10^oC до 100^oC, более предпочтительно от 0 до 50^oC. Время, требуемое для реакции, также может варьироваться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в частности температуры реакции и природы растворителя и применяемых реагентов. Однако, при условии, что реакция проводится при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно будет достаточен период от 1 до 30 ч, более предпочтительно от 1 до 24 ч.

После завершения реакции продукт извлекают из реакционной смеси обычными средствами. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: отделение растворителя дистилляцией; выливание реакционной смеси в воду; экстрагирование смеси водонесмешиваемым растворителем, таким как бензол, простой диэтиловый эфир или этилацетат; и отделение растворителя из экстракта дистилляцией. Обычно продукт может использоваться в качестве исходного материала для следующего этапа без какой-либо дополнительной очистки. Однако, при желании продукт может быть дополнительно очищен с помощью широкого разнообразия технологий хроматографии или перекристаллизацией.

Стадия 42
На этой стадии соединение формулы (XLI) получают окислением гидроксильной группы в положении 2'-соединения формулы (XL), которое могло быть получено согласно описанному на стадии 41, согласно хорошо известному способу (F. Hanske и др. Fetrahedron, 40, 125 (1984)).

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет конкретного ограничения в отношении природы используемого растворителя, при условии, что он не имеет вредного воздействия на реакцию или на задействованные реагенты и что он может растворять реагенты по крайней мере до определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлористый метилен или хлороформ; простые эфиры, такие как простой этиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметоксиэтан; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорный триамид; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; кетоны, такие как ацетон или метилэтилкетон; и нитрилы, такие как ацетонитрил. Из них мы предпочитаем галогенсодержащие углеводороды, такие как хлористый метилен или хлороформ.

Реакция может происходить в широком температурном диапазоне, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения. В общем мы считаем удобным проводить реакцию при температуре от 0 до 100^oC, более предпочтительно от 10 до 40^oC. Время, требуемое для реакции, также может варьироваться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в частности температуры реакции и природы используемого растворителя и реагентов. Однако, при условии, что реакция осуществляется при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно будет достаточен период от 10 мин до 12 ч, более предпочтительно от 30 мин до 10 ч.

Эта реакция окисления может быть ускорена добавлением катализатора перехода фаз, такого как триэтилбензиламмонийхлорид или трибутилбензиламмонийбромид, к реакционной смеси.

Реакция может происходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения. В общем мы считаем удобным проводить реакцию при температуре от 0 до 100^oC, более предпочтительно от 10 до 40^oC. Время, требуемое для реакции, также может варьироваться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в частности температуры реакции и природы применяемых реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакцию проводят при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно будет достаточен период от 10 мин до 12 ч, более предпочтительно от 30 мин до 6 ч.

Соединение формулы (XLI), полученное на этом этапе, может быть извлечено, отделено и очищено с помощью сочетания различных обычных средств. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: выливание реакционной смеси в воду; экстрагирование смеси водосмешиваемым растворителем, таким как бензол, простой диэтиловый эфир или этилацетат; и удаление растворителя из экстракта дистилляцией. При необходимости полученное таким образом соединение может быть очищено с помощью абсорбционной хроматографии с использованием ряда абсорбентов, таких как активированный древесный уголь или силикагель, ионообменной хроматографии, гель-фильтрации с использованием колонки Sephadex (товарный знак) или перекристаллизации из органических растворителей, таких как простой диэтиловый эфир, этилацетат или хлороформ.

Стадия 43
Этот этап включает получение соединения формулы (XLII), которое находится среди соединений настоящего изобретения, путем введения в реакцию соединения формулы (XLI), которое могло быть получено согласно описанному на этапе 42, с цианидом.

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет конкретного ограничения в отношении природы применяемого растворителя, при условии, что он не имеет вредного влияния на реакцию или на задействованные реагенты и что он может растворять реагенты по крайней мере до определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают: смесь воды и алифатического углеводорода, такого как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; смесь воды и ароматического углеводорода, такого как бензол, толуол или ксилол; смесь воды и простого эфира, такого как простой диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля; и смесь воды и сложного эфира, такого как этилацетат или этилпропионат. Из них мы предпочитаем смесь воды с простым эфиром или со сложным эфиром.

Реакцию обычно проводят в присутствии основания с целью ускорения реакции. Нет конкретного ограничения в отношении природы основания, которое может быть органическим или минеральным, используемым в качестве материала, способного ускорить реакцию. Примеры подходящих оснований включают: гидроокиси щелочных металлов, такие как едкий натр или гидроокись калия; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или карбонат калия; и фосфаты щелочных металлов, такие как мононатрийфосфат или динатрийфосфат.

Таким же образом нет конкретного ограничения в отношении природы применяемого цианида, при условии, что он может растворяться в воде и может производить циано-ион. Предпочтительные цианиды включают цианиды щелочных металлов, такие как цианид натрия или цианид калия.

Реакция может происходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения. Обычно мы считаем целесообразным проводить реакцию при температуре от -10^oC до 100^oC, более предпочтительно от 0 до 40^oC. Время, требуемое для реакции, также может варьироваться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в частности температуры реакции и природы применяемых реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакцию проводят при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно будет достаточен период от 30 мин до 96 ч, более предпочтительно от примерно 5 до 24 ч.

Соединение формулы (XLII), полученное на этом этапе, может быть извлечено, отделено и очищено с помощью сочетания различных обычных средств. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: выливание реакционной смеси в воду; экстрагирование смеси водонесмешиваемым растворителем, таким как бензол, простой диэтиловый эфир или этилацетат; и удаление растворителя из экстракта дистилляцией. При необходимости полученные таким образом соединения могут быть очищены абсорбционной хроматографией с использованием широкого ряда абсорбентов, таких как активированный древесный уголь или силикагель, ионообменной хроматографией, гель-фильтрацией с использованием колонки Sephadex (товарный знак) или перекристаллизацией из органических растворителей, таких как простой диэтиловый эфир, этилацетат или хлороформ.

На этом этапе соединение формулы (XLII), полученное в результате реакции, существует в форме смеси стереоизомеров в зависимости от альфа- и бета-конфигураций нитрильной группы, и эти изомеры могут быть использованы в виде примеси на последующем этапе.

Стадия 44
Эта стадия включает тиокарбонилирование гидркосильной группы в положении 2'-соединения формулы (XLII), которое могло быть получено согласно описанному на стадии 43, для получения полезного промежуточного соединения формулы (XLIII). Эту реакцию проводят с использованием замещенного тиокарбонилирующего реагента.

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет конкретного ограничения в отношении природы применяемого растворителя, при условии, что он не имеет вредного воздействия на реакцию или на задействованные реагенты и что он может растворять реагенты по крайней мере до определенных пределов. Примеры подходящих растворителей включают: амиды, такие как диметилформамид или диметилацетамид; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; и нитрилы, такие как ацетонитрил. Из них мы предпочитаем ацетонитрил.

Нет также конкретного ограничения в отношении природы используемого тиокарбонилирующего агента, при условии, что он может тиокарбонилировать гидроксильную группу, и здесь может быть использован любой такой агент, обычно применяемый в реакциях этого типа. Подходящие реагенты включают: (низший алкокси)тиокарбонилгалогениды, такие как метокситиоткарбонилхлорид или этокситиокарбонилхлорид; и арилтиокарбонилгалогениды, такие как фенокситиокарбонилхлорид или нафтокситиокарбонилхлорид.

Реакция может происходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения. Обычно мы считаем целесообразным проводить реакцию при температуре от -20^oC до 50^oC, более предпочтительно от -10^oC до 30^oC. Время, требуемое для реакции, также может варьироваться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, таких как температура реакции и природа используемых реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакция проводится при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно будет достаточен период от 1 до 30 ч, более предпочтительно от 2 до 5 ч.

При желании реакция может быть ускорена добавлением органического основания, такого как 4,4-диметиламинопиридин или триэтиламин.

После завершения реакции продукт может быть извлечен из реакционной смеси обычными средствами. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: выливание реакционной смеси в воду; экстрагирование смеси водонесмешиваемым растворителем, таким как простой диэтиловый эфир, бензол или этилацетат; и отделение растворителя из экстракта дистилляцией. Обычно продукт может быть использован в качестве исходного материала для следующего этапа без какой-либо дополнительной очистки. Однако при желании продукт может быть дополнительно очищен с помощью широкого ряда технологий хроматографии или перекристаллизацией.

Стадия 45
На этой стадии соединение формулы (XLIV) получают путем каталитического удаления тиокарбонилокси-группы в положении 2'- из соединения формулы (XLIII), которое могло быть получено согласно описанному на стадии 44. Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет конкретного ограничения в отношении природы применяемого растворителя, при условии, что он не имеет вредного воздействия на реакцию или на используемые реагенты и что он может растворять реагенты по крайней мере до определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают: алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; и простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля. Из них мы предпочитаем ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол. Применяемые реагенты включают, как хорошо известно, триалкилтингидриды, такие как трибутилтингидрид.

Реакция может происходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения. Обычно считаем целесообразным проводить реакцию при температуре от 50 до 250^oC, более предпочтительно при температуре кипения применяемого растворителя. Время, требуемое для реакции, также может варьироваться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакцию проводят при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно будет достаточным период от 30 мин до 10 ч, более предпочтительно от 30 мин до 3 ч.

С целью улучшения эффективности реакции в качестве катализатора может использоваться радикальный инициатор, такой как азобисизобутиронитрил.

Полученное таким образом требуемое соединение может быть извлечено, отделено и очищено с помощью сочетания различных обычных средств. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: выливание реакционной смеси в воду; экстрагирование смеси водонесмешиваемым растворителем, таким как бензол, простой диэтиловый эфир ли этилацетат; и удаление растворителя из экстракта дистилляцией. При необходимости продукт может быть дополнительно очищен с помощью абсорбционной хроматографии с использованием различных абсорбентов, таких как активный древесный уголь или силикагель, ион-обменной хроматографии, гель-фильтрации через колонку Sephadex (фабричная марка) или перекристаллизацией из органического растворителя, такого как простой диэтиловый эфир, этилацетат или хлороформ.

Стадия 46
На этой стадии соединение формулы (XLV), которое находится среди соединений настоящего изобретения, получают путем обработки соединения формулы (XLIV), которое могло быть получено согласно описанному на стадии 45, с агентом снятия защиты для окси-защитной группы, предпочтительно в присутствии инертного растворителя.

Способы снятия защиты с защищенной части меняются в зависимости от природы защитной группы, но реакция снятия защиты может быть осуществлена с использованием способов, хорошо известных в данной области. Когда защитная группа представляет собой группу триалкилметила или тетраалкилсилоксана, снятие защиты может быть проведено подобным образом описанному на стадии 21, и примеры реагентов, которые могут быть использованы в этом случае, включают тетрабутиламмонийфторид, фторид калия и тетраэтиламмонийбромид. Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет конкретного ограничения в отношении природы используемого растворителя, при условии, что нет вредного влияния на реакцию или на задействованные реагенты и что он может растворять реагенты по крайней мере до определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают: спирты, такие как метанол или этанол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; и смеси воды с одним или более из этих органических растворителей.

Предпочтительно используемый катализатор является кислотой. Нет конкретного ограничения в отношении природы кислоты, и любое соединение, обычно используемое в качестве кислоты Брэнстеда, также может быть использовано в данном случае. Предпочтительные кислоты включают: неорганические кислоты, такие как соляная кислота или серная кислота; органические кислоты, такие как пара-толуолсульфокислота; и сильнокислая катионо-ионо-обменная смола, такая как Dowex (фабричная марка) 50.

Реакция может происходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения. Обычно мы считаем целесообразным проводить реакцию при температуре от 0 до 50^oC, более предпочтительно при комнатной температуре. Время, требуемое для реакции, также может варьироваться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, таких в частности, как температура реакции и природа применяемых реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакция проводится при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно будет достаточен период от 10 мин до 18 ч, более предпочтительно от 30 мин до 5 ч.

Полученное в результате требуемое соединение может быть извлечено, отделено и очищено с помощью сочетания различных обычных средств. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: выливание реакционной смеси в воду; экстрагирование смеси водонесмешиваемым растворителем, таким как бензол, простой диэтиловый эфир или этилацетат; и удаление растворителя дистилляцией из экстракта. При необходимости продукт может быть дополнительно очищен абсорбционной хроматографией с использованием различных абсорбентов, таких как активный древесный уголь или силикагель, ионно-обменной хроматографией, гель-фильтрацией через колонку Sephadex (фабричная марка) или перекристаллизацией из органического растворителя, такого как метанол, этанол, простой диэтиловый эфир, этилацетат или хлороформ.

Стадия 47
На этом этапе соединение формулы (XLVI) получают путем введения в реакцию соединения формулы (III) с трехзамещенным силилгалогенидом, предпочтительно в присутствии инертного растворителя и предпочтительно основания.

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет конкретного ограничения в отношении природы применяемого растворителя, при условии, чтобы он не имел вредного воздействия на реакцию или на задействованные реагенты, и чтобы он мог растворять реагенты по крайней мере до определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают: алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, такие как этиловый эфир муравьиной кислоты, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; нитро-соединения, такие как нитроэтан или нитробензол; нитрилы, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорный триамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид или сульфолан. Из них мы предпочитаем ароматические углеводороды или галогенсодержащие углеводороды.

Таким же образом нет конкретного ограничения в отношении природы применяемого основания, и здесь может быть использовано любое соединение, применяемое в обычных реакциях этого типа. Предпочтительные основания включают: неорганические основания, такие как карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; двууглекислые щелочные металлы, например двууглекислый натрий, двууглекислый калий или двууглекислый литий; и гидриды щелочных металлов, например гидрид натрия, гидрид калия, гидрид бария или гидрид лития. Другие предпочтительные основания включают: алкоксиды щелочных металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, трет-бутилат калия или метилат лития; соли щелочных металлов меркаптанов, такие как метилмеркаптан натрия или этилмеркаптан натрия; органические основания, такие как триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N, N-диметиламино) пиридин, N, N-диметианилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло/4.3.0/нон-5-ен, 1,4-диазабицикло/2.2.2/октан или 1,8-диазабицикло/5.4.0/ундец-7-ен; и органические основания металлов, такие как бутиллитий или изопропиламид лития. Из них мы предпочитаем триэтиламин или пиридин.

Реагенты, которые могут быть использованы, включают, как хорошо известно: триметилсилилхлорид, трифенилсилилбромид, трет-бутилдиметилсилилхлорид, трет-бутилдифенилсилилбромид и тому подобное. Из них мы предпочитаем триметилсилилхлорид.

Реакция может происходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения. Обычно мы считаем целесообразным проводить реакцию при температуре от -20^oC до 100^oC, предпочтительнее от -10^oC до 50^oC. Время, требуемое для реакции, также может варьироваться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции и от природы используемых реагентов и растворителя. Однако, при условии проведения реакции при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно будет достаточным период от 1 до 100 ч, предпочтительно от 5 до 24 ч.

После завершения реакции продукт может быть извлечен из реакционной смеси обычными средствами. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: удаление растворителя дистилляцией; выливание реакционной смеси в воду; подкисление смеси неорганической кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота; экстрагирование смеси водонесмешивающимся растворителем, таким как бензол, простой диэтиловый эфир или этилацетат; и удаление растворителя из экстракта дистилляцией. Обычно продукт может быть использован в качестве исходного материала для последующего этапа без какой-либо очистки. Однако, при желании продукт может быть дополнительно очищен с помощью широкого разнообразия технологий хроматографии или перекристаллизацией.

Стадия 48
На этом этапе соединение формулы (XLII) может быть получено путем введения в реакцию соединения формулы (XLVI), которое могло быть получено согласно описанному на стадии 47, с галоидангидридом формулы R¹X (где R¹ и X имеют вышеуказанные значения), предпочтительно в присутствии инертного растворителя.

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет конкретного ограничения в отношении природы применяемого растворителя, при условии, чтобы он не имел вредного воздействия на реакцию или на реагенты, которые используются, и чтобы он мог растворять реагенты по крайней мере до определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают: алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, такие как этиловый эфир муравьиной кислоты, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или простой монометиловый эфир этиленгликоля; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; нитросоединения, такие как нитроэтан или нитробензол; нитрилы, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорный триамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид или сульфолан. Из них мы предпочитаем ароматические углеводороды или галогенсодержащие углеводороды.

Галоидная часть, X, галоидангидрида формулы R¹X, который используется, может представлять собой, например, атом хлора, брома или иода.

Реакция может происходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения. Обычно мы считаем целесообразным проводить реакцию при температуре от -20^oC до 100^oC, предпочтительнее от -10^oC до 50^oC. Время, требуемое для реакции, также может варьироваться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в частности, температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакция проводится при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно будет достаточным период от 1 до 100 ч, предпочтительнее от 2 до 24 ч.

После завершения реакции продукт может быть извлечен из реакционной смеси обычными средствами. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: удаление растворителя дистилляцией; выливание реакционной смеси в воду; подкисление смеси неорганической кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота; экстрагирование смеси водонесмешиваемым растворителем, таким как бензол, простой диэтиловый эфир или этилацетат; и удаление растворителя из экстракта дистилляцией. Обычно продукт может быть использован в качестве исходного материала для следующего этапа без какой-либо дополнительной очистки. Однако, при желании продукт может быть дополнительно очищен с помощью широкого ряда технологий хроматографии или перекристаллизации
Стадия 49
На этом этапе соединение формулы (V) может быть получено путем введения в реакцию соединения формулы (XLVII), которое могло быть получено согласно описанному на стадии 48, с агентом снятия защиты.

Реакция нормально и предпочтительно проводится в присутствии растворителя. Нет конкретного ограничения в отношении природы применяемого растворителя, при условии, чтобы он не оказывал вредного воздействия на реакцию или на задействованные реагенты и чтобы он мог растворять реагенты по крайней мере до определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают: алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, такие как этиловый эфир муравьиной кислоты, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или простой монометиловый эфир этиленгликоля; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; нитросоединения, такие как нитроэтан или нитробензол; нитрилы, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорный триамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид или сульфолан. Из них мы предпочитаем ароматические углеводороды или галогенсодержащие углеводороды.

Используемая защитная группа в нормальных условиях удаляется путем перемешивания соединения формулы (XLVII) в присутствии воды или путем его обработки соединением, способным приводить к получению аниона фтора, такого как фтористый тетрабутиламмоний. Мы предпочитает, чтобы снятие защиты проводилось при перемешивании в присутствии воды.

Реакция может происходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения. Обычно мы считаем целесообразным проводить реакцию при температуре от -10^oC до 100^oC, предпочтительнее от -5^oC до 50^oC. Время, требуемое для реакции, также может варьироваться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в частности температуры реакции и природы применяемых реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакцию проводят при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно будет достаточным период от 1 до 100 ч, предпочтительнее от 2 до 20 ч.

После завершения реакции продукт может быть извлечен из реакционной смеси обычными средствами. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: удаление растворителя дистилляцией; выливание реакционной смеси в воду; подкисление смеси неорганической кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота; экстрагирование смеси водонесмешиваемым растворителем, таким как бензол, простой диэтиловый эфир или этилацетат; и удаление растворителя из экстракта дистилляцией. Обычно продукт может быть использован в качестве исходного материала для следующего этапа без какой-либо дополнительной очистки. Однако, при желании продукт может быть дополнительно очищен с помощью широкого разнообразия технологий хроматографии или перекристаллизацией.

Стадия 50
На этом этапе соединение формулы (XLVIII) получают путем одновременной защиты гидроксильных групп в позициях 3'- и 5'-соединения формулы (III) с помощью соединения формулы:
X-R⁶R⁷Si-O-SiR⁸R⁹-X
в которой R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и X имеют вышеуказанные значения. Реакция практически такая же, что и описанная на стадии 41, и может быть осуществлена таким же образом.

Стадия 51
На этом этапе соединение формулы (XLIX) получают путем введения в реакцию соединения формулы (XLVIII), которое могло быть получено согласно описанному на стадии 50, с соединением карбоновой кислоты формулы R¹OH (где R¹ имеет вышеуказанные значения) или с его реакционным производным, таким как галоидангидрид формулы R¹X (где R¹ и X имеют вышеуказанные значения), ангидрид кислоты формулы R¹OR¹ (где R¹ имеет вышеуказанные значения) или смешанный ангидрид кислоты, например, соединение формулы R¹OCOOMe (где R¹ и Me имеют вышеуказанные значения) или R¹OCOOEt (где R¹ и Et имеют вышеуказанные значения), предпочтительно в присутствии инертного растворителя. Реакция практически такая же, что и описанная для стадии 1, и может осуществляться таким же образом.

Стадия 52
На этом этапе соединение формулы (V), которое находится среди соединений согласно настоящему изобретению, может быть получено путем введения в реакцию соединения формулы (XLIX), которое могло быть получено согласно описанному на стадии 51, с агентом снятия для окси-защитной группы, предпочтительно в присутствии инертного растворителя. Реакция практически такая же, что и описанная для стадии 46, и может быть осуществлена таким же образом.

Стадия 53
На этой стадии соединение формулы (L) получают путем введения в реакцию соединения формулы (III) с реагентом, способным селективно защищать аминогруппу в положении 4 и гидроксильную группу в положении 5'-, предпочтительно в присутствии инертного растворителя и в присутствии основания.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет конкретного ограничения в отношении природы применяемого растворителя, при условии, что он не имеет вредного воздействия на реакцию или на задействованные реагенты и что он может растворять реагенты по крайней мере до определенных пределов. Примеры подходящих растворителей включают: алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, такие как муравьиноэтиловый эфир, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксид, диметоксиэтан или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; нитро-соединения, такие как нитроэтан или нитробензол; нитрилы, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; амиды, такие как формамиды, диметилфомамид, диметилацетамид, или гексаметилфосфорный триамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид или сульфолан. Из них мы предпочитаем ароматические углеводороды или галогенсодержащие углеводороды.

Подходящие защитные агенты, которые могут быть использованы в этой реакциию, включают: трифенилметилхлорид, 4-метокситрифенилметилхлорид и 4,4'-диметокситрифенилметилхлорид. Из них мы предпочитаем 4,4-диметокситрифенилметилхлорид.

Таким же образом нет конкретного ограничения в отношении природы используемого основания, и здесь может быть использовано любое соединение, применяемое в качестве основания при обычных реакциях этого типа. Предпочтительные основания включают: неорганические основания, такие как карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; двууглекислые щелочные металлы, например бикарбонат натрия, двууглекислый калий или двууглекислый литий; и гидриды щелочных металлов, например гидрид натрия, гидрид калия, гидрид бария или гидрид лития. Другие предпочтительные основания включают: алкоксиды щелочных металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, третбутилат калия или метилат лития; соли щелочных металлов меркаптанов, такие как натрийметилмеркаптан или натрийэтилмеркаптан; органические основания, такие как триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N, N-диэтиланилин, 1,5-диазобицикло/4.3.0/ нон-5-ен, 1,4-диазобицикло/2.2. /октан или 1,8-диазобицикло/5.4.0/ундец-7-ен; и органические основания металлов, такие как бутиллитий или литийизопропиламид. Из них мы предпочитаем триэтиламин или пиридин.

Реакция может происходить в широком диапазоне температур, и точная температура не является критичной для данного изобретения. Обычно мы считаем целесообразным проводить реакцию при температуре от 10 до 100^oC, предпочтительнее от 20 до 80^oC. Время, требуемое для реакции, также может варьироваться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции и природы применяемых реагентов и растворителя. Однако, в случае, когда реакция проводится при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно будет достаточен период от 1 до 100 ч, предпочтительнее от 1 до 20 ч.

После завершения реакции продукт может быть извлечен из реакционной смеси обычными средствами. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: удаление растворителя дистилляцией; выливание реакционной смеси в воду, подкисление смеси неорганической кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота; экстрагирование смеси водонесмешивающимся растворителем, таким как бензол, простой диэтиловый эфир или этилацетат; и удаление растворителя из экстракта дистилляцией. В общем продукт может быть использован в качестве исходного материала для следующего этапа без какой-либо дополнительной очистки. Однако, при желании продукт может быть дополнительно очищен с помощью широкого разнообразия технологий хроматографии или перекристаллизацией.

Стадия 54
На этом этапе соединение формулы (LI) получают путем введения в реакцию соединения формулы (L), которое могло быть приготовлено согласно описанному на стадии 53, с соединением карбоновой кислоты формулы R²OH (где R² имеет вышеуказанные значения) или с его реакционным производным, таким как галоидангидрид формулы R²X (где R² и X имеют вышеуказанные значения), ангидрид кислоты формулы R²OR² (где R² имеет вышеуказанные значения) или смешанный ангидрид кислоты, например, соединение формулы R²OCOOMe (где R² и Me имеют вышеуказанные значения) или R²OCOOEt (где R² и Et имеют вышеуказанные значения), предпочтительно в присутствии инертного растворителя. Реакция практически такая же, что и описанная для стадии 1, и может быть осуществлена таким же образом.

Стадия 55
На этой стадии соединение формулы (LI), которое могло быть получено согласно описанному из стадии 54, обрабатывают агентом снятия защиты, обычно и предпочтительно в присутствии инертного растворителя, с целью снятия защиты с окси-защитной группы в приложении 5'-, и получения таким образом соединения формулы (LII). Реакция практически такая же, что и описанная для стадии 17, и может быть осуществлена таким же образом.

Стадия 56
На этом этапе соединение формулы (XLVI) вводят в реакцию с амино-защищающим агентом, предпочтительно в присутствии инертного растворителя, с целью взаимопревращения аминозащитной группы в положении 4- и таким образом получения соединения формулы (LIII).

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет конкретного ограничения в отношении природы применяемого растворителя, лишь бы только он не имел вредного воздействия на реакцию или на задействованные реагенты и мог растворять реагенты по крайней мере до определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают: алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, такие как муравьиноэтиловый эфир, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; нитро-соединения, такие как нитроэтан или нитробензол; нитрилы, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорный триамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид или сульфолан. Из них мы предпочитаем ароматические углеводороды или галогенсодержащие углеводороды.

Подходящие защитные агенты, которые могут быть использованы в данной реакции, включают: трихлорэтоксикарбонилхлорид или трибромэтоксикарбонилхлорид. Из них мы предпочитаем трихлорэтоксикарбонилхлорид.

Реакция может происходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения. Обычно мы считаем целесообразным проводить реакцию при температуре от -10^oC до 100^oC, предпочтительнее от 5 до 50^oC. Время, требуемое для реакции, также может варьироваться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в частности температуры реакции и природы применяемых реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакцию проводят при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно будет достаточным период от 1 до 100 ч, предпочтительнее от 2 до 24 ч.

После завершения реакции продукт может быть извлечен из реакционной смеси обычными средствами. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: удаление растворителя дистилляцией; выливание реакционной смеси в воду, подкисление смеси неорганической кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота; экстрагирование смеси водонесмешиваемым растворителем, таким как бензол, простой диэтиловый эфир или этилацетат; и удаление растворителя из экстракта дистилляцией. Обычно продукт может быть использован в качестве исходного материала для следующего этапа без какой-либо дополнительной очистки. Однако, при желании продукт может быть дополнительно очищен с помощью широкого разнообразия технологий хроматографии или перекристаллизацией.

Стадия 57
На этом этапе соединение формулы (VII) может быть поулчено путем введения в реакцию соединения формулы (LIII), которое могло быть получено согласно описанному на стадии 56, с агентом снятия защиты, предпочтительно в присутствии инертного растворителя. Реакция практически такая же, что и описанная для стадии 49, и может быть осуществлена таким же образом.

Стадия 58
На этом этапе соединение формулы (LV) может быть получено путем введения в реакцию соединения формулы (LIV) с сульфонилгалогенидом, предпочтительно в присутствии инертного растворителя и предпочтительно в присутствии основания.

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет конкретного ограничения в отношении природы применяемого растворителя, лишь бы только он не имел вредного воздействия на реакцию или на реагенты, которые используются, и мог растворять реагенты по крайней мере до определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают: алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; гексансодержащие углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, такие как муравьиноэтиловый эфир, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или нитробензол; нитросоединения, такие как нитроэтан или нитробензол; нитрилы, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; амиды, такие как формамид, диметилформамид или гексаметилфосфорный триамид; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид или сульфолан. Из них мы предпочитаем ароматические углеводороды или галогенсодержащие углеводороды.

Примеры сульфонилгалогенидов, которые могут быть использованы в этой реакции, включают: трифторметансульфонилхлорид, трифторметансульфонилбромид и пара-толуолсульфонилхлорид. Из них мы предпочитаем трифторметансульфонилхлорид.

Таким же образом нет конкретного ограничения в отношении природы примененного основания, и одинаково может быть здесь использовано любое соединение, применяемое в качестве основания в обычных реакциях этого типа. Предпочтительные основания включают: неорганические основания, такие как карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; двууглекислые щелочные металлы, например бикарбонат натрия, двууглекислый калий или двууглекислый литий; и гидриды щелочных металлов, например гидрид натрия, гидрид калия, гидрид бария или гидрид лития. Другие предпочтительные основания включают: алкоголяты щелочных металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, трет-бутилат калия или метилат лития; соли щелочных металлов меркаптанов, такие как метилмеркаптан натрия или этилмеркаптан натрия; органические основания, такие как триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N, N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло/4.3.0/нон-5-ен, 1,4-диазабицикло/2.2.2/октан или 1,8-диазабицикло/5.4.0/ундец-7-ен; и органические основания металлов, такие как бутиллитий или литий-изопропиламид. Из них мы предпочитаем триэтиламин или пиридин.

Реакция может проходить при широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения. Обычно мы считаем целесообразным проводить реакцию при температуре от -20^oC до 100^oC, предпочтительнее от -10^oC до 50^oC. Время, требуемое для реакции, также может варьироваться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в частности температуры реакции и природы применяемых реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакцию проводят при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно будет достаточным период от 1 до 50 ч, предпочтительнее от 5 до 24 ч.

После завершения реакции продукт может быть извлечен обычными средствами. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: удаление растворителя дистилляцией; выливание остаточной реакционной смеси в воду; подкисление смеси неорганической кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота; экстрагирование смеси водонесмешиваемым растворителем, таким как бензол, простой диэтиловый эфир или этилацетат; и удаление растворителя из экстракта дистилляцией. Обычно продукт может быть использован в качестве исходного материала в следующем этапе без какой-либо дополнительной очистки. Однако, если требуется, продукт может быть дополнительно очищен с помощью широкого разнообразия технологий хроматографии или перекристаллизацией.

Стадия 59
На этой стадии соединение формулы (XLIV) получают путем введения в реакцию соединения формулы (LV), которое могло быть получено согласно описанному на стадии 58, с цианирующим агентом.

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет особого ограничения в отношении природы применяемого растворителя, лишь бы только он не имел вредного воздействия на реакцию или на задействованные реагенты и мог растворять реагенты по крайней мере до определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают: алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, такие как муравьиноэтиловый эфир, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или монометиловый эфир этиленгликоля; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; нитро-соединения, такие как нитроэтан или нитробензол; нитрилы, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорный триамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид или сульфолан. Из них мы предпочитаем амиды.

Примеры цианирующих агентов, которые могут быть применены в этой реакции, включают: цианид натрия, цианид калия, триэтиламинцианид и предпочтительно цианид калия.

Реакция может происходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является критической для данного изобретения. Обычно мы считаем целесообразным проводить реакцию при температуре от 5 до 100^oC, предпочтительнее от 10 до 50^oC. Время, требуемое для реакции, также может варьироваться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в частности температуры реакции и природы применяемых реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакцию проводят при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно будет достаточным период от 1 до 100 ч, предпочтительно от 5 до 24 ч.

После завершения реакции продукт может быть извлечен из реакционной смеси с помощью обычных средств. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: удаление растворителя дистилляцией, выливание реакционной смеси в воду; подкисление смеси неорганической кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота; экстрагирование смеси водонесмешиваемым растворителем, таким как бензол, простой диэтиловый эфир или этилацетат; и отделение растворителя от экстракта дистилляцией. Обычно продукт может быть использован в качестве исходного материала для последующего этапа без какой-либо дополнительной очистки. Однако если, требуется, продукт может быть дополнительно очищен с помощью широкого разнообразия технологий хроматографии или перекристаллизацией.

Стадия 60
На этой стадии соединение формулы (LVI) получают путем введения соединения формулы (LIV) в реакцию с галогенирующим агентом.

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет особого ограничения на природу применяемого растворителя, при условии, что он не имеет вредного воздействия на реакцию или на задействованные реагенты и что он может растворять реагенты по крайней мере до определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают: алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, такие как муравьиноэтиловый эфир, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон; метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; нитро-соединения, такие как нитроэтан или нитробензол; нитрилы, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорный триамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид или сульфолан.

Примеры галогенирующих агентов, которые могут быть использованы в этой реакции, включают: оксигалоиды фосфора, такие как хлорокись фосфора или бромокись фосфора; тионилгалогениды, такие как тионилбромид, тионилхлорид или тионилиодид. Из них мы предпочитаем иодистый тионил.

Реакция может происходить в широком диапазоне температуры, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения. Обычно мы считаем целесообразным проводить реакцию при температуре от -20^oC до 100^oC, предпочтительнее от 10 до 50^oC. Время, требуемое для реакции, также может варьироваться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции и природы примененных реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакцию проводят при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно будет достаточным период от 1 до 50 ч, предпочтительнее от 5 до 24 ч.

После завершения реакции продукт может быть извлечен из реакционной смеси обычными средствами. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: удаление растворителя дистилляцией; выливание реакционной смеси в воду; подкисление смеси неорганической кислотой, такой как соляная или серная кислоты; экстрагирование смеси водонесмешиваемым растворителем, таким как бензол, простой диэтиловый эфир или этилацетат; и удаление растворителя из экстракта дистилляцией. В общем продукт может быть использован в качестве исходного материала для последующего этапа, без какой-либо дополнительной очистки. Однако, продукт может быть дополнительно очищен с помощью широкого разнообразия хроматографических технологий или перекристаллизацией.

Стадия 61
На этой стадии соединение формул (XLIV) получают введением в реакцию соединения формулы (LVI), которое могло быть получено согласно описанному на стадии 60, с цианирующим агентом.

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет особого ограничения в отношении природы применяемого растворителя, лишь бы только он не имел вредного воздействия на реакцию или на задействованные реагенты и мог растворять реагенты по крайней мере до определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают: алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, такие как муравьиноэтиловый эфир, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или простой монометиловый эфир этиленгликоля; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; нитросоединения, такие как нитроэтан или нитробензол; нитрилы, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; амиды, в частности амиды жирных кислоты, такие как формамид, диметилформамид или диметилацетамид, и гексаалкилфосфорные триамиды, такие как гексаметилфосфорный триамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид или сульфолан. Из них мы предпочитаем амиды жирных кислоты или гексаалкилфосфорные триамиды.

Примеры цианирующих агентов, которые могут быть применены, в этой реакции, включают: цианид натрия, цианид калия или триэтиламинцианид. Из них мы предпочитаем цианид калия.

Реакция может происходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения. Обычно мы считаем целесообразным проводить реакцию при температуре от -10^oC до 200^oC, предпочтительнее от 10 до 100^oC. Время, требуемое для реакции, также может варьироваться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в частности температуры реакции и природы примененных реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакция проводится в вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно будет достаточным период от 1 до 100 ч, предпочтительнее от 5 до 24 ч.

После завершения реакции продукт может быть извлечен из реакционной смеси обычными средствами. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: удаление растворителя дистилляцией; выливание реакционной смеси в воду; подкисление смеси неорганической кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота; экстрагирование смеси водонесмешивающимся растворителем, таким как бензол, простой диэтиловый эфир или этилацетат; и удаление растворителя из экстракта дистилляцией. Обычно продукт может быть использован в качестве исходного материала для последующего этапа без какой-либо дополнительной очистки. Однако, если требуется, продукт может быть дополнительно очищен с помощью широкого разнообразия технологий хроматографии или перекристаллизацией.

Стадия 62
На этой стадии требуемое соединение формулы (XXIX), которое находится среди соединений согласно настоящему изобретению, получают путем обработки соединения формулы (XLIV), которое могло быть приготовлено согласно описанному в стадии 61, с агентом снятия защиты для окси-защитной группы, предпочтительно в присутствии инертного растворителя. Реакция практически такая же, что и описанная для стадии 46, и может быть проведена таким же образом.

Стадия 63
На этом этапе соединение формулы (LVIII) получают путем введения в реакцию соединения формулы (LVII) с реакционно-способным производным карбоновой кислоты, таким как галоидангидрид формулы R¹X (где R¹ и X имеют вышеуказанные значения), ангидрид кислоты формулы R¹OR¹ (где R¹ имеет вышеуказанные значения) или смешанный ангидрид кислоты, например, соединение формулы R¹OCOOMe (где R¹ и Me имеют вышеуказанные значения) или R¹OCOOEt (где R¹ и Et имеют вышеуказанные значения), предпочтительно в инертном растворителе в отсутствии основания. Реакция практически такая же, что и описанная для стадии 2, и может быть осуществлена таким же образом.

Стадия 64
На этой стадии соединение формулы (IIIa) вводят в реакцию с окси-защитным агентом для защиты гидроксильной группы в одном положении 5'-, и таким образом для получения соединения формулы (VIIIa). Реакция практически такая же, что и описанная для стадии 5 и может быть проведена таким же образом.

Стадия 65
На этом этапе соединение формулы (XIIa) получают путем введения в реакцию соединения формулы (VIIIa), которое могло быть получено согласно описанному в стадии 64, с соединением карбоновой кислоты формулы R¹OH (где R¹ имеет вышеуказанные значения) или с его реакционно-способным производным, таким как галоидангидрид формулы R¹X (где R¹ и X имеют вышеуказанные значения) или смешанный ангидрид кислоты, например, соединение формулы R¹OCOOMe (где R¹ и Me имеют вышеуказанные значения) или R¹OCOOEt (где R¹ и Et имеют вышеуказанные значения), предпочтительно в присутствии инертного растворителя. Реакция практически такая же, что и описанная для стадии 1, и может быть осуществлена таким же образом.

Стадия 66
На этом этапе соединение формулы (LIX) получают путем удаления ацилоксигруппы из соединения формулы (XIIa), которое могло быть приготовлено согласно описанному на стадии 65, в присутствии или в отсутствие основания.

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет особого ограничения в отношении природы применяемого растворителя, при условии, что он не имеет вредного воздействия на реакцию или на задействованные реагенты и что он может растворять реагенты по крайней мере в определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, такие как муравьино-этиловый эфир, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, простой диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; нитросоединения, такие как нитроэтан или нитробензол; нитрилы, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; амид, такой как формамид, диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорный триамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид или сульфолан. Из них мы предпочитаем спирты.

Нет особого ограничения в отношении природы используемого основания, и здесь может быть использовано любое основание, обычно применяемое в условных реакциях этого типа. Подходящие основания включают, например, органические основания, такие как триэтиламин, диэтиламин или моноэтиламин. Из них предпочтителен триэтиламин.

Реакция может происходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения. Обычно мы считаем целесообразным проводить реакцию при температуре от -10^oC до 100^oC, предпочтительнее от 0 до 50^oC. Время, требуемое для реакции, также может варьироваться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в особенности температуры реакции и природы применяемых реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакцию проводят при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно бывает достаточным период от 1 до 100 ч, предпочтительно от 1 до 24 ч.

После завершения реакции продукт может быть извлечен из реакционной смеси обычными средствами. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: удаление растворителя дистилляцией: выливание реакционной смеси в воду; подкисление смеси неорганической кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота; экстрагирование смеси водонесмешивающимся растворителем, таким как бензол, простой диэтиловый эфир или этилацетат; и удаление растворителя из экстракта дистилляцией. Обычно продукт может быть использован в качестве исходного материала для последующей реакции без какой-либо дополнительной очистки. Однако при желании продукт может быть дополнительно очищен с помощью широкого ряда технологий хроматографии или перекристаллизацией.

Стадия 67
На этом этапе соединение формулы (LIX) обрабатывают агентом снятия защиты для окси-защитной группы, предпочтительно в присутствии инертного растворителя, для получения соединения формулы (LVIII), которое находится среди соединений по настоящему изобретению. Реакция практически такая же, что и описанная для стадии 10, и может быть осуществлена таким же описанным там образом.

Стадия 68
На этом этапе соединение формулы (LVII) вводит в реакцию с соединением карбоновой кислоты формулы R¹OH (где R¹ имеет вышеуказанные значения) или с его реакционно-способным производным, таким как галоидангидрид формулы R¹X (где R¹ и X имеют вышеуказанные значения), ангидрид кислоты формулы R¹OR¹ (где R¹ имеет вышеуказанные значения) или смешанный ангидрид кислоты, например, соединение формулы R¹OCOOMe (где R¹ и Me имеют вышеуказанные значения) или R¹OCOOEt (где R¹ и Et имеют вышеуказанные значения), предпочтительно в присутствии инертного растворителя, для получения соединения формулы (LX). Реакция практически такая же, что и описанная для стадии 1, и может быть осуществлена таким же образом.

Стадия 69
На этом этапе соединение формулы (IIIa) вводят в реакцию с соединением карбоновой кислоты формулы R¹OH (где R¹ имеет вышеуказанные значения) или с его реакционно-способным производным, таким как галоидангидрид формулы R¹X (где R¹ и X имеют вышеуказанные значения), ангидрид кислоты формулы R¹OR¹ (где R¹ имеет вышеуказанные значения) или смешанный ангидрид кислоты, например, соединение формулы R¹OCOOMe (где R¹ и Me имеют вышеуказанные значения) или R¹OCOOEt (где R¹ и Et имеют вышеуказанные значения), предпочтительно в присутствии инертного растворителя, для получения соединения формулы (IVa). Реакция практически такая же, что и описана для стадии 1, и может быть проведена таким образом.

Стадия 70
На этом этапе соединение формулы (LX), которое находится среди соединений согласно изобретению, получают удалением ацилокси-группы из соединения формулы (IVa), которое могло быть получено согласно описанному на стадии 69, предпочтительно в инертном растворителе и в присутствии или в отсутствие основания. Реакция практически такая же, что и описанная для стадии 65, и может быть осуществлена таким же образом.

Стадия 71
На этом этапе соединение формулы (LVII) вводят в реакцию с амино-защитным агентом, предпочтительно в присутствии инертного растворителя, для получения соединения формулы (LXI). Реакция практически такая же, что и описанная для стадии 4, и может быть осуществлена таким же образом.

Стадия 72
На этой стадии соединение формулы (LXI) вводят в реакцию с соединением карбоновой кислоты формулы R¹OH (где R¹ имеет вышеуказанные значения) или с его реакционно-способным производным, таким как галоидангидрид формулы R¹X (где R¹ и X имеют вышеуказанные значения), ангидрид кислоты формулы R¹OR¹ (где R¹ имеет вышеуказанные значения) или смешанный ангидрид кислоты, например, соединение формулы R¹OCOOMe (где R¹ и Me имеют вышеуказанные значения) или R¹OCOOEt (где R¹ и Et имеют вышеуказанные значения), предпочтительно в присутствии инертного растворителя, для получения соединения формулы (LXII). Реакция практически такая же, что и описанная для стадии 1, и может быть осуществлена таким же образом.

Стадия 73
На этом этапе соединение формулы (LXIII), которое находится среди соединений данного изобретения, получают путем введения в реакцию соединения формулы (LXII), которое могло быть получено согласно описанному на стадии 72, с агентом снятия защиты для амино-защитной группы, предпочтительно в присутствии инертного растворителя. Реакция практически такая же, что и описанная для стадии 13, и может быть осуществлена таким образом, что и в стадии 13.

Стадия 74
На этом этапе соединение формулы (LXII) получают путем введения в реакцию соединения формулы (IIIa) с амино-защитным агентом, предпочтительно в присутствии инертного растворителя. Реакция практически такая же, что и описанная для стадии 4, и может быть осуществлена таким же образом, что и на стадии 4.

Стадия 75
На этой стадии соединение формулы (VIIa), которое могло быть приготовлено согласно описанному на стадии 74, вводят в реакцию с соединением карбоновой кислоты формулы R¹OH (где R¹ имеет вышеуказанные значения) или с его реакционно-способным производным, таким как галоидангидрид формулы R¹X (где R¹ и X имеют вышеуказанные значения), ангидрид кислоты формулы R¹OR¹ (где R¹ имеет вышеуказанные значения) или смешанный ангидрид кислоты, например, соединение формулы R¹OCOOMe (где R¹ и Me имеют вышеуказанные значения) или R¹OCOOEt (где R¹ и Et имеют вышеуказанные значения, предпочтительно в присутствии инертного растворителя, для получения соединения формулы (LXIV). Реакция практически такая же, что и описанная для стадии 1, и может быть осуществлена таким же образом.

Стадия 76
На этой стадии соединение формулы (LXII), которое находится среди соединений данного изобретения, приготовляют путем удаления ацетокси-группы из соединения формулы (LXIV), которое могло быть приготовлено согласно описанному на стадии 75, предпочтительно в инертном растворителе и в присутствии или в отсутствие основания. Реакция практически такая же, что и описанная для стадии 66, и может быть осуществлена таким же образом, что и на стадии 66.

Стадия 77
На этой стадии соединение формулы (LXIII), которое находится среди соединений согласно изобретению, приготовляют путем введения в реакцию соединения формулы (LXII), которое могло быть получено согласно описанному на стадии 76, с агентом снятия защиты для амино-защитной группы в присутствии инертного растворителя. Реакция практически такая же, что и описанная для стадии 13, и может быть осуществлена таким же образом.

Когда соединение, полученное с помощью любой из стадий 1, 3, 6, 11, 14, 18, 22, 27, 29, 34, 39, 46, 52, 55, 62, 63, 67, 68, 70, 73 и 77, содержит защитную группу для группы гидроксида, амино, меркапто или карбоксильной, каждый из этих этапов также может включать этап защиты и за ним может следовать этап снятия защиты.

Способ удаления защитной группы будет меняться, в зависимости от природы группы, как это хорошо известно в данной области. Однако, в качестве примера, некоторые защитные группы могут быть удалены следующим образом.

Когда окси-защитная группа представляет собой силильную группу, защитная группа в нормальных условиях может быть удалена путем обработки защищенного соединения соединением, способным производить анион фтористого соединения, такой как тетрабутиламмонийфторид. Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет особого ограничения в отношении природы применяемого растворителя, при условии, чтобы он не имел вредного воздействия на реакцию или на задействованные реагенты и чтобы он мог растворять реагенты по крайней мере до определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан.

Реакция может происходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения. Обычно мы считаем целесообразным проводить реакцию при температуре, примерно равной комнатной. Время, требуемое для реакции, также может варьироваться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакцию проводят при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно будет достаточным период от 10 мин до 18 ч.

Когда окси-защитная группа представляет собой аралкильную или аралкилоксикарбонильную группу, обычно ее предпочтительно удаляют введением защищенного соединения в контакт с восстановителем (предпочтительно путем каталитического восстановления при комнатной температуре в присутствии катализатора и газообразного водорода) или использованием окислителя в присутствии инертного растворителя.

В ходе реакции снятия защиты с помощью каталитического восстановления реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет особого ограничения на природу применяемого растворителя, лишь бы только он не имел вредного воздействия на реакцию или на задействованные реагенты и чтобы он мог растворять реагенты по крайней мере до определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают: спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; ароматические углеводороды, такие как толуол, бензол или ксилол; алифатические углеводороды, такие, как гексан или циклогексан, сложные эфиры, такие как этилацетат или пропилацетат; жирные кислоты, такие как уксусная кислота; и смеси воды с одним или более из этих органических растворителей.

Нет таким же образом особого ограничения в отношении природы используемого катализатора, и здесь может быть использован любой катализатор, применяемый в обычных реакциях каталитического восстановления. Предпочтительные катализаторы включают: палладий на древесном угле, никель Ранея, окись платины, платиновую чернь, родий или глинозем или сочетание трифенилфосфина и хлористого родия и палладия на сернокислом барии.

Давление внутри реакционного сосуда не является критичным для реакции, но реакцию обычно и предпочтительно проводят при давлении от 1 до 10 атм.

Реакция может происходить при широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения. Обычно мы считаем целесообразным проводить реакцию при температуре от 0 до 100^oC. Время, требуемое для реакции, также может варьироваться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в частности температуры реакции и природы примененных реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакцию проводят при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно будет достаточным период от 5 мин до 24 ч.

Когда окисление применяют для реакции снятия защиты, реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет особого ограничения в отношении природы применяемого растворителя, если только он не имеет вредного влияния на реакцию или на реагенты, которые применены, и если он может растворять реагенты по крайней мере до определенной степени. Примеры подходящих реагентов включают: водные органические растворители. Примеры предпочтительных органических растворителей включают: кетоны, такие как ацетон; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ или четыреххлористый углерод; нитриды, такие как ацетонитрил; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорный триамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид.

Также нет особого ограничения в отношении природы применяемого окислителя, и здесь таким же образом может быть использован любой окислитель, обычно применяемый в реакциях окисления этого типа. Предпочтительные окислители включают; персульфат калия, пресульфат натрия, церийаммонийнитрат и 2,3-цихлор-5,6-дициано-пара-бензохинон.

Реакция может происходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения. Обычно, хотя точная использованная температура будет зависеть от нескольких критериев реакции, в частности, природы катализатора, мы считаем целесообразным проводить реакцию при температуре от 0 до 150^oC. Время, требуемое для реакции, также может варьироваться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в частности температуры реакции и природы реагентов, используемых катализатора и растворителя. Однако, при условии, что реакцию проводят при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно будет достаточным период от 10 мин до 24 ч.

В качестве альтернативы, когда окси-защитная группа, является аралкильной или аралкилоксикарбонильной группой, защитная группа может быть удалена обработкой защищенного соединения щелочным металлом, таким как металлический литий или металлический натрий, в жидком аммиаке или в спирте, таком как метанол или этанол, при подходящей температуре, например, от -78^oC до -20^oC.

Другой способ удаления защитных групп, где окси-защитная группа представляет собой аралкильную или аралкоксикарбонильную группу, заключается в применении сочетания хлористого алюминия и иодида натрия, или при использовании алкилсилилгалогенида, такого как триметилсилилиодид, в присутствии растворителя.

Нет особого ограничения на природу применяемого растворителя, лишь бы только он не имел вредного влияния на реакцию или на реагенты, которые задействованы, и мог растворять реагенты по крайней мере до определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают: нитрилы, такие как ацетонитрил; галогенсодержащие углеводороды, в частности галогенсодержащие алифатические углеводороды, такие как хлористый метилен или хлороформ; и смеси любых двух или более из этих растворителей.

Реакция может происходить при широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения. Обычно мы считаем целесообразным проводить реакцию при температуре от 0 до 50^oC. Время, требуемое для реакции, также может меняться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в особенности температуры реакции и природы применяемых реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакцию проводят при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно будет достаточным период от 5 мин до 3 дн.

Когда субстрат включает группу, содержащую атом серы, предпочтительные реагенты представляют собой сочетание хлорида алюминия и иодида натрия.

Когда окси-защитная группа представляет собой группу алкоксиметила, тетрагидроксипиранила, тетрагидротиопиранила, тетрагидрофуранила, тетрагидротиофуранила или замещенного этила, она обычно и предпочтительно удаляется путем обработки защищенного соединения кислотой.

Нет особого ограничения в отношении природы примененной кислоты, и здесь может быть таким же образом использована любая кислота Брэнстеда, обычно применяемая в реакциях этого типа. Предпочтительные кислоты включают: неорганические кислоты, такие как соляная кислота или серная кислота; органические кислоты, такие как уксусная кислота или пара-толуолсульфокислота; и сильно кислые катионные ионообменные смолы, такие как Dowex (фабричная марка) 50 W.

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет особого ограничения в отношении природы применяемого растворителя, лишь бы только он не имел вредного влияния на реакцию или на задействованные реагенты и мог растворять реагенты по крайней мере до определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают: спирты, такие как метанол или этанол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; и смеси воды и одного или более из них органических растворителей.

Реакция может происходить при широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения. Обычно мы считаем целесообразным проводить реакцию при температуре от 0 до 50^oC. Время, требуемое для реакции, также может меняться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в особенности температуры реакции и природы применяемых реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакцию проводят при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно будет достаточным период от 10 мин до 18 ч.

Когда защитная группа представляет собой аллилоксикарбонильную группу, снятие защиты может быть проведено просто, путем применения сочетания палладия и трифенилфосфина или тетракарбонила никеля, и эта реакция обладает тем преимуществом, что побочные реакции могут быть уменьшены.

Когда меркапто-защитная группа представляет собой силильную группу, обычно и предпочтительно ее удаляют обработкой защищенного соединения соединением, способным производить анионы фтористого соединения, такие как тетрабутиламмоний фторид.

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет особого ограничения на природу применяемого растворителя, лишь бы только он не имел вредного влияния на реакцию или на задействованные реагенты и мог растворять реагенты по крайней мере до определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан.

Реакция может происходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения. Обычно мы считаем целесообразным проводить реакцию при температуре примерно около комнатной. Время, требуемое для реакции, также может меняться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в особенности температуры реакции и природы примененных реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакцию проводят при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно будет достаточным период от 10 до 18 ч.

Когда меркапто-защитная группа представляет собой аралкильную или аралкилоксикарбонильную группу, ее предпочтительно удаляют путем введения в контакт защищенного соединения с восстановителем (предпочтительно путем каталитического восстановления в присутствии катализатора и водорода) или в результате использования окислителя.

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет особого ограничения в отношении природы применяемого растворителя, лишь бы он не имел вредного воздействия на реакцию или на задействованные реагенты и мог растворять реагенты по крайней мере до определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают: спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; алифатические углеводороды, такие как гексан или циклогексан; сложные эфиры, такие как этилацетат или пропилацетат; жирные кислоты, такие как уксусная кислота; и смеси воды с одним или более из этих органических растворителей.

В случае каталитического восстановления нет особого ограничения в отношении природы применяемого катализатора, и здесь таким же образом может быть использован любой катализатор, обычно применяемый для каталитического восстановления соединений этого типа. Предпочтительные катализаторы включат: палладий на древесном угле, никель Ранея, окись платины, платиновую чернь, родий на глиноземе, сочетание трифенилфосфина и хлорида родия или палладия на сульфате бария.

Давление внутри реакционного сосуда не является критичным для процесса, однако реакцию обычно и предпочтительно проводят при давлении от 1 до 10 атм.

Реакция может происходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения, хотя, как это хорошо известно в данной области, точная температура, которая является предпочтительной, будет зависеть от многих факторов, в особенности природы катализатора, так же как и природы реагентов и растворителя. Обычно мы считаем целесообразным проводить реакцию при температуре от 0 до 100^oC. Время, требуемое для реакции, также может изменяться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в особенности температуры реакции и природы применяемых реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакцию проводят при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно будет достаточен период от 5 мин до 24 ч.

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет особого ограничения в отношении природы применяемого растворителя, лишь бы только он не имел вредного влияния на реакцию или на задействованные реагенты и мог растворять реагенты по крайней мере до определенной степени. Предпочтительными являются водные органические растворители. Примеры подходящих органических растворителей, которые могут явиться частью такой системы растворителя, включают: кетоны, такие как ацетон; галогенсодержащие углеводороды, такие как хдористый метилен, хлороформ или четыреххлористый углерод; нитрилы, такие как ацетонитрил; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорный триамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид.

Таким же образом нет особого ограничения в отношении используемого окислителя, и здесь может быть равным образом использован любой окислитель, обычно применяемый для окисления соединений этого типа. Предпочтительные окислители включают: персульфат калия, персульфат натрия, церийаммонийнитрат и 2,3-дихлор-5,6-дициано-пара-бензохинон.

Реакция может происходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения, хотя, как хорошо известно в данной области, точная температура, которая предпочтительна, будет меняться в зависимости от многих факторов, в особенности природы окислителя, так же как и от природы реагентов и растворителя. Обычно мы считаем целесообразным проводить реакцию при температуре от 0 до 150^oC. Время, требуемое для реакции, также может меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, в особенности температуры реакции и природы применяемых реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакция проводится при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно будет достаточен период от 10 мин до 24 ч.

Когда меркапто-защитная группа представляет собой аралкильную или аралкоксикарбонильную группу, она также может быть удалена путем введения в реакцию защищенного соединения с щелочным металлом, таким как металлический литий или металлический натрий, в жидком аммиаке или спирте, таком как метанол или этанол, при подходящей температуре, например, при температуре от -78^oC до -20^oC.

Меркапто-защитная группа, когда она представляет собой аралкильную или аралкоксикарбонильную группу, также может быть удалена путем введения в реакцию защищенного соединения с сочетанием хлористого алюминия в иодида натрия, или с алкилсилилгалогенидом, таким как триметилсилилиодид.

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет специального ограничения в отношении природы применяемого растворителя, лишь бы только он не имел вредного влияния на реакцию или на задействованные реагенты и мог растворять реагенты по крайней мере до определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают: нитрилы, такие как ацетонитрил; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлористый метилен или хлороформ; и смеси любых двух или более из этих органических растворителей.

Реакция может происходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения. Обычно мы считаем целесообразным проводить реакцию при температуре от 0 по 50^oC. Время, требуемое для реакции, также может меняться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в особенности температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакцию проводят при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно будет достаточен период и 5 мин до 3 дн.

В частности, предпочительным агентом снятия защиты является сочетание хлористого алюминия и иодида натрия.

Когда меркапто-защитная группа представляет собой группу алкоксиметила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила, тетрагидротиофуранила, тетрагидрофуранила или замещенную этильную группу, ее обычно и предпочтительно удаляют путем обработки защищенного соединения кислотой, предпочтительно в присутствии растворителя.

Нет особого ограничения в отношении природы применяемой кислоты, и здесь может быть равным образом использована любая кислота Брэнстеда, обычна используемая в реакциях этого типа. Предпочтительные кислоты включают: неорганические кислоты, такие как соляная кислота или серная кислота; органические кислоты, такие как уксусная кислота или пара-толуолсульфокислота; и сильно кислые катионные ионообменные смолы, такие как Dowex (фабричная марка) 50 W.

Реакцию обычно и предпочтителньно проводят в присутствии растворителя. Нет особого ограничения в отношении природы используемого растворителя, лишь бы только он не имел вредного воздействия на реакцию или на задействованные реагенты и мог растворять агенты по крайней мере до определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают: спирты, такие как метанол или этанол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; и смеси воды с любым одним или более из этих органических растворителей.

Реакция может происходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения, хотя, как хорошо известно в данной области, точная предпочтительная температура будет меняться в зависимости от многих факторов, в особенности природы применяемой кислоты, так же как и от природы реагентов и растворителя. Обычно мы считаем целесообразным проводить реакцию при температуре от 0 до 50^oC. Время, требуемое для реакции, также может меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, в особенности температуры реакции и природы применяемых реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакцию проводят при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно будет достаточен период от 10 мин до 18 ч.

Когда меркапто-защитная группа представляет собой алкенилоксикарбонильную группу, снятие защиты обычно и предпочтительно проводят путем обработки защищенного соединения с помощью основания при таких же условиях реакции, что и применяемые, когда окси-защитная группа представляет собой вышеупомянутую алифатическую ацильную, ароматическую ацильную или алкоксикарбонильную группу.

Когда меркапто-защитная группа представляет собой аллилоксикарбонильную группу, снятие защиты может быть проведено просто путем применения сочетания палладия и трифенилфосфина или тетракарбонила никеля, что обладает тем преимуществом, что побочные реакции могут быть уменьшены.

Когда амино-защитная группа представляет собой силильную группу, ее обычно и предпочтительно удаляют путем обработки защищенного соединения соединением, способным производить анион фтористого соединения, такой как тетрабутиламмонийфторид.

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет особого ограничения в отношении природы применяемого растворителя, лишь бы только он не имел вредного воздействия на реакцию или на задействованные реагенты и мог растворять реагенты по крайней мере до определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан.

Реакция может происходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения. Обычно мы считаем целесообразным проводить реакцию при температуре около комнатной. Время, требуемое для реакции, также может меняться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в особенности от температуры реакции и от природы применяемых реагентов и растворителей. Однако, при условии проведения реакции при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно будет достаточным период от 10 до 18 ч.

Когда амино-защитная группа представляет собой аралкильную или аралкилоксикарбонильную группу, ее предпочтительно удаляют путем введения в контакт защищенного соединения с восстановителем (предпочтительно путем каталитического восстановления в присутствии катализатора) или путем применения окислителя в присутствии растворителя.

Нет особого ограничения в отношении природы используемого растворителя при каталитическом восстановлении, лишь бы только он не имел вредного влияния на реакцию. Примеры предпочтительных растворителей включают: спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; ароматические углеводороды, такие как толуол, бензол или ксилол; алифатические углеводороды, такие как гексан или циклогексан; сложные эфиры, такие как этилацетат или пропилацетат; жирные кислоты, такие как уксусная кислота; и смеси воды с одним или более из этих органических растворителей.

Нет особого ограничения в отношении природы используемого катализатора, и здесь может быть равным образом использован любой катализатор, обычно применяемый в реакциях каталитического восстановления. Предпочтительные катализаторы включают: палладий на древесном угле, никель Ранея, окись платины, платиновую чернь, родий на глиноземе, сочетание трифенилфосфина и хлорида родия, или родий на сульфате бария.

Давление внутри реакционного сосуда не является критичным для данного процесса, но реакцию обычно и предпочтительно проводят при давлении от 1 до 10 атм.

Реакция может происходить в широком температурном диапазоне, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения, хотя, как хорошо известно в данной области, точная предпочтительная температура будет меняться в зависимости от многих факторов, в особенности природы катализатора, так же как и от природы реагентов и растворителя. В общем мы считаем целесообразным проводить реакцию при температуре от 0 до 100^oC. Время, требуемое для реакции, также может меняться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в особенности температуры реакции и природы примененных реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакцию проводят при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно будет достаточен период от 5 мин до 24 ч.

В случае реакции окисления ее обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет особого ограничения в отношении природы применяемого растворителя, лишь бы только он не имел вредного влияния на реакцию или на реагенты, которые задействованы, и мог растворять реагенты по крайней мере до определенной степени. Предпочтительными являются водные органические растворители. Примеры подходящих органически растворителей, которые могут являться частью такой системы, включают: кетоны, такие как ацетон; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ или четыреххлористый углерод; нитрилы, такие как ацетонитрил; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, или диоксан; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорный триамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид.

Таким же образом нет особого ограничения в отношении применяемого окислителя, и здесь может быть использован равным образом любой окислитель, обычно применяемый для окисления этого типа соединения. Предпочтительные окислители включают: персульфат калия, персульфат натрия, церий аммонийнитрат и 2,3-дихлор-5,6-дициано-пара-бензохинон.

Реакция может происходить в широком температурном диапазоне, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения, хотя, как хорошо известно в данной области, точная температура, которую предпочитают, будет меняться в зависимости от многих факторов, в особенности природы окислительного агента, так же как и от природы реагентов и растворителя. Обычно мы считаем целесообразным проводить реакцию при температуре от 0 до 150^oC. Время, требуемое для реакции, также может меняться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в особенности температуры реакции и от природы используемых реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакцию проводят при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно будет достаточным период от 10 мин до 24 ч.

Когда амино-защитная группа представляет собой аллилоксикарбонильную группу, в частности, ее можно удалить простым образом, используя сочетание палладия и трифенилфосфина или тетракарбонила никеля, что дает такое преимущество, что подобные реакции могут быть уменьшены.

Когда карбокси-защитная группа представляет собой низшую алкильную группу или аллильную группу, ее можно удалить обработкой защищенного соединения кислотой или основанием.

Подходящие кислоты включают соляную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту и бромистоводородную кислоту. Природа основания не является критичной, лишь бы только оно не имело вредного влияния на другие части соединения. Предпочтительные основания включают: карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или карбонат калия; гидроокиси щелочных металлов, такие как гидроокись натрия или гидроокись калия; и концентрированный раствор аммиака в метаноле.

Однако, гидролиз, при котором используется основание, иногда сопровождается изомеризацией.

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет особого ограничения в отношении природы используемого растворителя, лишь бы только он не имел вредного влияния на реакцию или на задействованные реагенты и мог растворять реагенты по крайней мере до определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают: воду или смесь воды с одним или более органических растворителей, таких как спирт (например, метанол, этанол или пропанол) или простой эфир (например, тетрагидрофуран или диоксан).

Реакция может происходить в широком температурном диапазоне, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения. Обычно мы считаем целесообразным проводить реакцию при температуре от 0 до 150^oC. Время, требуемое для реакции, также может меняться в широких пределах, в особенности от температуры реакции и от природы используемых реагентов и растворителя. Однако, при условии проведения реакции при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно будет достаточен период от 1 до 10 ч.

Когда карбокси-защитная группа представляет собой диарилметильную группу, такую как дифенилметильная группа, обычно и предпочтительно ее удаляют путем обработки защищенного соединения кислотой, предпочтительно в присутствии растворителя.

Предпочтительные растворители, которые могут быть использованы в этой реакции, включают ароматические углеводороды, такие как анизоль; и предпочтительные кислоты включают органические фтористые соединения, такие как трифторуксусная кислота.

Реакция может происходить в широком температурном диапазоне, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения, хотя, как хорошо известно в данной области техники, точная предпочтительная температура будет меняться в зависимости от многих данных, в особенности природы реагентов и растворителя. Обычно мы считаем целесообразным проводить реакцию при температуре около комнатной. Время, требуемое для реакции, также может меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, в особенности от температуры реакции и от природы реагентов, применяемых кислоты и растворителя. Однако, при условии, что реакцию проводят при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно будет достаточен период от 30 мин до 10 ч.

Когда карбокси-защитная группа представляет собой аралкильную группу или низшую галоалкильную группу, ее обычно и предпочтительно удаляют восстановлением, предпочтительно в присутствии растворителя.

При восстановительном снятии защиты, когда карбокси-защитная группа представляет собой группу низшего галоалкила, ее предпочтительно удаляют химическим восстановлением, применяя сочетание цинка и уксусной кислоты; и когда карбокси-защитная группа представляет собой аралкильную группу, ее предпочтительно удаляют каталитическим восстановлением, применяя такой катализатор, как палладий на древесном угле или платина в присутствии водорода, или химическим восстановлением, применяя сульфид щелочного металла, такой как сульфид калия или сульфид натрия.

Обе эти реакции восстановления обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет особого ограничения в отношении природы применяемого растворителя, лишь бы он не имел вредного воздействия на реакцию или на задействованные реагенты и мог растворять реагенты по крайней мере до определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают: спирты, такие как метанол или этанол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; жирные кислоты, такие как уксусная кислота; и смеси воды и любого одного или более из этих органических растворителей.

Реакция может происходить в широком температурном диапазоне, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения. Обычно мы считает целесообразным проводить реакцию при температуре от 0^oC до примерно комнатной температуры. Время, требуемое для реакции, может также применяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, в особенности от температуры реакции и от природы используемых реагентов и растворителя. Однако, при условии проведения реакции при вышеуказанных предпочтительных условиях обычно будет достаточным период от 5 мин до 12 ч.

Когда карбокси-защитная группа представляет собой алкоксиметильную группу, ее обычно и предпочтительно удаляют путем обработки защищенного соединения кислотой, предпочтительно в присутствии растворителя.

Нет особого ограничения в отношении природы применяемой кислоты, и здесь может быть равным образом использована любая кислота Брэнстеда, обычно применяемая в реакциях этого типа. Предпочтительные кислоты включают: неорганические кислоты, такие как соляная кислота или серная кислота; и органические кислоты, такие как уксусная кислота или пара-толуолсульфокислота.

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет особого ограничения в отношении природы применяемого растворителя, лишь бы только он не имел вредного воздействия на реакцию или на задействованные реагенты и мог растворять реагенты по крайней мере до определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают: спирты, такие как метанол или этанол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; и смеси воды и любого одного или более из этих органических растворителей.

Реакция может происходить в широком температурном диапазоне, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения. Обычно мы считаем целесообразным проводить реакцию при температуре от 0 до 50^oC. Время, требуемое для реакции, также может меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, в особенности температуры реакции и природы применяемых реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакцию проводят при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно будет достаточным период от 10 мин до 18 ч.

Карбокси-защитная группа также может быть проведена с применением аммиака с помощью обычных средств, но в этом случае она иногда провождается амидированием.

При желании соли щелочных металлов соединений карбоновой кислоты, приготовленных согласно вышеописанному, могут быть получены обычными средствами, путем растворения свободной карбоновой кислоты в смеси воды и водонесмешиваемого растворителя, такого как этилацетат, добавляя водный раствор карбоната щелочного металла или двууглекислых щелочных металлов, таких как карбонат калия или двууглекислый натрий, при подходящей температуре, например, при температуре от 0^oC до комнатной температуры, регулируя pH до величины примерно 7, и затем собирая осадок, который отделяется от смеси, например, фильтрованием.

Кроме того, при желании может быть приготовлено соединение сложного эфира, имеющее сложную эфирную группу, которая легко гидролизуема ин виво, путем введения в реакцию соли или соединения свободной карбоновой кислоты с, например, примерно 2 эквивалентами основания (предпочтительно органического основания, такого как триэтиламин или дициклогексиламид, гидрид щелочного металла, такой как гидрид натрия, или карбонат щелочного металла или двууглекислый щелочной метал, такой как двууглекислый натрий, карбонат натрия или карбонат калия); и в последующем вводят в реакцию этот продукт с соответствующим ацилирующим агентом (выбранным, как это хорошо известно, для ввода требуемой сложноэфирной группы), например: алифатический ацилилоксиметилгалогенид, такой как ацетоксиметилхлорид или пропионилоксиметилбромид; 1-(низший алкокси) карбонилоксиэтилгалогенид, такой как 1-метоксикарбонилоксиэтилхлорид или 1-этоксикарбонилоксиэтилиодид; фталидилгалогенид; или (2-оксо-5-метил-1,3-диоксолен-4-нл)метилгалогенид. Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет особого ограничения в отношении природы применяемого растворителя, лишь бы только он не имел вредного влияния на реакцию или на задействованные реагенты и мог растворять реагенты по крайней мере до определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают: простые эфиры, такие как тетрагидрофуран; и полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорный триамид или триэтилфосфат.

Реакция может происходить в широком температурном диапазоне, и точная температура реакции не является критичной для данного изобретения. Обычно мы считает целесообразным проводить реакцию при температуре от 0 до 100^oC. Время, требуемое для реакции, также может меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, в особенности от температуры реакции и от природы используемых реагентов и растворителя. Однако, при условии проведения реакции при вышеуказанных предпочтительных условиях обычно будет достаточен период от 0,5 до 10 ч.

Соединения карбоновой кислоты, используемые для получения соединений согласно настоящему изобретению, имеются в продаже на рынке или могут быть приготовлены любым подходящим методом, например, методами, описанными на этапах с 78 по 99 нижеследующих схем реакции (см. фиг.21-24).

В вышеприведенных формулах:
R^A обозначает алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода;
R^B и R^C обозначают алкильную, арильную или аралкильную группу;
R^D обозначает алкильную, арильную или аралкильную группу;
R^D' обозначает алкильную, арильную, аралкильную или галоген-замещенную алкильную группу;
R^E обозначает алкильную, арильную или аралкильную группу;
R^F обозначает триалкилсилильную группу.

X обозначает атом галогена; и
Z обозначает атом водорода или R^DCO (где R^D Имеет вышеуказанные значения).

Примеры алкильных, арильных, аралкильных и галоген-замещенных алкильных групп и атомов галогена, указанных выше, такие, как ранее приведены в отношении к подобным группам и атомам, которые могут быть включены в заместители A, B и C.

Стадия 78
На этой стадии соединение формулы (LXVI) может быть получено путем введения в реакцию соединения формулы (LXV) с замещенным оксикарбонилгалогенидом формулы R^DOCOX (в которой R^D и X имеют вышеуказанные значения), предпочтительно в инертном растворителе, и в присутствии основания.

Подходящие растворители, которые могут быть использованы в этой реакции, включают смеси воды с одним или более простых эфиров, таких как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан.

Нет особого ограничения в отношении природы используемого основания, и здесь может быть равным образом использовано любое основание, обычно применяемое в обычных реакциях этого типа. Примеры предпочтительных неорганических оснований включают: карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия, карбонат кали или карбонат лития; и гидроокиси щелочных металлов, такие как гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись бария или гидроокись лития. Примеры предпочтительных органических оснований включают: триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N, N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло/4.3.0/нон-5-ен, 1,4-диазабицикло/2.2.2/октан и 1,8-диазабицикло/5.4.0/-ундец-7-ен. Из них мы предпочитаем гидроокиси щелочных металлов и органические основания (в частности, пиридин, N-метилморфолин и 1,8-диазабицикло/5.4.0/ундец-7-ен).

После завершения реакции продукт может быть извлечен из реакционной смеси обычными средствами. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: удаление нерастворимых материалов фильтрованием; удаление растворителя дистилляцией; выливание реакционной смеси в воду; подкисление смеси неорганической кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота; экстрагирование смеси водонесмешиваемым растворителем, таким как бензол, простой диэтиловый эфир или этилацетат; и удаление растворителя из экстракта дистилляцией. Обычно продукт может быть использован в качестве исходного материала для следующего этапа без какой-либо дополнительной очистки. Однако при желании продукт может быть дополнительно очищен с помощью целого ряда технологий хроматографии или перекристаллизацией.

Стадия 79
На этой стадии соединение формулы (LXVII) получают путем введения в реакцию соединения формулы (LXV) с помощью спирта формулы R^AOH (в которой R^A имеет вышеуказанные значения), предпочтительно в инертном растворителе, и в присутствии кислоты.

Предпочтительные растворители, которые могут быть применены в этой реакции, включают спирты, такие как метанол и этанол.

Нет особого ограничения в отношении природы используемой кислоты, и здесь равным образом может быть использована любая кислота, пригодная для использования в обычной реакции этого типа в качестве кислотного катализатора. Примеры предпочтительных кислот Брэнстеда включают: неорганические кислоты, такие как соляная кислота, хлористоводородная кислота, серная кислота, хлорная кислота или фосфорная кислота; и органические кислоты, такие как уксусная кислота, муравьиная кислота, щавелевая кислота, метансульфокислота, пара-толуолсульфокислота, трифторукусуная кислота и трифторметансульфокислота. Примеры предпочтительных кислот Льюиса включают: хлористый цинк, четыреххлористое олово, треххлористый бор, трехфтористый бор и трехбромистый бор. Из них мы предпочитаем неорганические кислоты (в особенности, серную кислоту).

После завершения реакции продукт может быть извлечен из реакционной смеси обычными средствами. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: удаление нерастворимых материалов фильтрованием; удаление растворителя дистилляцией; подкисление смеси неорганической кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота; экстрагирование смеси водонесмешиваемым растворителем, таким как бензол, простой диэтиловый эфир или этилацетат; и удаление растворителя из экстракта дистилляцией. Обычно продукт может быть использован в качестве исходного материала для следующего этапа без дополнительной очистки. Однако при желании продукт может быть дополнительно очищен широким рядом технологий хроматографии или перекристаллизацией.

Стадия 80
На этом этапе соединение формулы (LXVIII) получают путем введения в реакцию соединения формулы (LXV) с трехзамещенным силилгалогенидом формулы R^FX (в которой R^F и X имеют вышеуказанные значения), предпочтительно в присутствии инертного растворителя, и в присутствии основания.

Подходящие растворители, которые могут быть использованы в этой реакции, включают смеси воды с одним или более простых эфиров, таких как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан.

Нет особого ограничения в отношении природы использования основания, и здесь равным образом может быть использовано любое основание, применяемое в обычных реакциях этого типа. Примеры предпочтительных неорганических оснований включают: карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; и гидроокиси щелочных металлов, например едкий натр, гидроокись калия, гидроокись бария или гидроокись лития. Примеры предпочтительных органических оснований включают: триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)-пиридин, N, N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазобицикло/4.3.0/нон-5-ен, 1,4-диазабицикло/2.2.2/октан и 1,8-диазабицикло/5.4.0/ундец-7-ен. Из них мы предпочитаем гидроокиси щелочных металлов и органические основания (в особенности пиридин, N-метилморфолин или 1,8-диазабицикло/5.4.0/ундец-7-ен).

После завершения реакции продукт может быть извлечен из реакционной смеси обычными средствами. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: отфильтровывание нерастворимых материалов; удаление растворителя фильтрованием; выливание реакционной смеси в воду; подкисление смеси с неорганической кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота; экстрагирование смеси водонесмешиваемым растворителем, таким как бензол, простой диэтиловый эфир или этилацетат; и удаление растворителя из экстракта дистилляцией. В общем продукт может быть использован в качестве исходного материала для следующего этапа без какой-либо очистки. Однако, при желании продукт может быть дополнительно очищен с помощью ряда хромотографических технологий или перекристаллизацией.

Стадия 81
На этой стадии соединение формулы (LXIX) получают путем введения в реакцию соединения формулы (LXVII) с окислителем, предпочтительно в инертном растворителе.

Предпочтительные растворители, которые могут быть использованы в этой реакции, включают кетоны, такие как ацетон или метилэтилкетон, и смеси воды с одним или более из этих кетонов.

Нет особого ограничения в отношении природы окислителя, используемого в этой реакции, и любой такой агент, обычно применяемый в обычных реакциях окисления, может быть использован здесь равным образом. Примеры предпочтительных неорганических металлических окислителей включают: окиси марганца и их производные, такие как перманганат калия или двуокись марганца; окиси рутения, такие как четырехокись рутения; окиси селена, такие как двуокись селена; соединения железа, такие как хлорид железа; соединения осмия, такие как четырехокись осмия; соединения серебра, такие как окись серебра; соединения ртути, такие как ацетат ртути; соединения окиси свинца, такие как окись свинца или четырехокись свинца; соединения хромовой кислоты, такие как хромат калия, комплексное соединение хромовой кислоты и серной кислоты или комплексное соединение хромовой кислоты и пиридина; и соединения церия, такие как церийаммонийнитрат. Примеры предпочтительных неорганических галогенсодержащих окислителей включают: молекулы галогена, такого как хлора, брома или иода. Примеры других предпочтительных неорганических окислителей включают: периодаты, такие как периодат натрия; озон, водная перекись водорода; нитриты, такие как азотистая кислота; соединения хлористой кислоты, такие как хлорит калия или хлорит натрия; и соединения надсерной кислоты, такие как персульфат калия или персульфат натрия. Примеры предпочтительных органических окислителей включают: органические окислители, применяемые в окислении диметилсульфоксида, такие как дициклогексилкарбодиимид, оксалилхлорид, уксусный ангидрид или комплексное соединение пятиокиси фосфата, или комплексное соединение пиридина и безводной серной кислоты; перекиси, такие как трет-бутил-перекись; стабильные катионы, такие как катион трифенилметила; сукцинамиды, такие как N-бромсукцинамид; соединения гипохлорита, такие как трет-бутилгидрохлорит; соединения азодикарбоновой кислоты, такие как азодикарбоксилат; смесь трифенилфосфина и дисульфидов, таких как диметилдисульфид, дифенилдисульфид или дипиридилдисульфид; нитриты, такие как метилнитрит; четырехгалогенные соединения, такие как четырехбромистый углерод; и соединения хинона, такие как 2,3-дихлор-5,6-дициано-пара-бензохинон.

После завершения реакции продукт может быть извлечен из реакционной смеси обычными средствами. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: отфильтровывание нерастворимых материалов; отделение растворителя дистилляцией; выливание реакционной смеси в воду; подкисление смеси неорганической кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота; экстрагирование смеси водонесмешивающимся растворителем, таким как бензол, простой диэтиловый эфир или этилацетат; и удаление растворителя из экстракта дистилляцией. Обычно продукт может использоваться в качестве исходного материала для следующего этапа без какой-либо дополнительной очистки. Однако, при желании продукт может быть дополнительно очищен с помощью широкого ряда технологий хроматографии или перекристаллизацией.

Стадия 82
На этой стадии соединение формулы (LXX) получают путем введения в реакцию соединения формулы (LXVII) с галоидалкилом, галоидарилом или галоидаралкилом формулы R^EX (в которой R^E и X имеют вышеуказанные значения), предпочтительно в присутствии инертного растворителя, и в присутствии основания.

Примеры растворителей, которые могут быть использованы в этой реакции, включают: алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диэтиленгликолевый диметиловый эфир; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофон или циклогексанон; нитро-соединения, такие как нитроэтан или нитробензол; и нитрилы, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил.

Примеры оснований, которые могут быть использованы в этой реакции, включают: неорганические основания, в особенности карбонаты щелочных металлов (такие как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития) и гидроокиси щелочных металлов (такие как гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись бария или гидроокись лития); и органические основания, такие как триэтиламин, трибутиламин, диизопрпопилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло/4.3.0/-нон-5-ен, 1,4-диазабицикло/2.2.2/октан и 1,8-диазабицикло-/5.4.0/ундец-7-ен. Из них мы предпочитаем гидроокиси щелочных металлов и органические основания (в частности, пиридин, N-метилморфолин и 1,8-диазабицикло-/5.4.0/ундец-7-ен).

После завершения реакции продукт может быть извлечен из реакционной смеси обычными средствами. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: отфильтровывание нерастворимых материалов; отделение растворителя дистилляцией; выливание реакционной смеси в воду; подкисление смеси неорганической кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота; экстрагирование смеси водонесмешивающимся растворителем, таким как бензол, простой диэтиловый эфир или этиленцетат; и удаление растворителя из экстракта дистилляцией. Обычно продукт может использоваться в качестве исходного материала для следующего этапа без какой-либо дополнительной очистки. Однако при желании продукт может быть дополнительно очищен с помощью широкого ряда технологий хроматографии или перекристаллизацией.

Стадия 83
На этом этапе соединение формулы (LXXII) получают путем введения в реакцию соединения формулы (LXVII) с галогенирующим агентом или сульфонилгалогенидом, предпочтительно в присутствии инертного растворителя и в присутствии основания.

Примеры предпочтительных растворителей, которые могут быть применены в этой реакции, включают: алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диэтиленгликолевый диметиловый эфир; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; нитро-соединения, такие как нитроэтан или нитробензол; и нитрилы, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил.

Предпочтительные галогенирующие агенты, которые могут быть использованы, включают хлористый тионил и хлористый оксалил.

Предпочтительные сульфонилгалогениды, которые могут быть использованы, включают метансульфонилхлорид, пара-толуолсульфонилхлорид и трифторметансульфонилхлорид.

После завершения реакции продукт может быть извлечен из реакционной смеси обычными средствами. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: отфильтровывание нерастворимых материалов; удаление растворителя дистилляцией, выливание реакционной смеси в воду; подкисление смеси неорганической кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота; экстрагирование смеси водонесмешивающимся растворителем, таким как бензол, простой диэтиловый эфир или этилацетат; и удаление растворителя из экстракта дистилляцией. Обычно продукт может быть использован в качестве исходного материала для следующего этапа без какой-либо дополнительной очистки. Однако при желании продукт может быть очищен дополнительно с помощью целого ряда технологий хроматографии или перекристаллизацией.

Стадия 84
На этом этапе соединение формулы (LXXI) получают гидролизом соединения формулы (LXX), которое могло быть ранее получено согласно описанному на стадии 82, предпочтительно в присутствии инертного растворителя, и в присутствии основания.

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет особого ограничения в отношении природы применяемого растворителя, лишь бы только он не имел вредного влияния на реакцию или на задействованные реагенты и мог растворять реагенты по крайней мере до определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают: алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диэтиленгликолевый простой диметиловый эфир; и смеси воды с любым одним или более из этих простых эфиров.

Примеры предпочтительных оснований, которые могут быть использованы в этой реакции, включают: неорганические основания, в частности, карбонаты щелочных металлов (такие как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития) и гидроокиси щелочных металлов (такие как едкий натр, гидроокись калия, гидроокисль бария или гидроокись лития); и органические основания, такие как триэтиламин, трибутиламин, диизопропиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N, N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло/4.3.0/-нон-5-ен, 1,4-диазабицикло/2.2.2/октан и 1,8-диазабицикло/5.4.0/ундец-7-ен. Из них мы предпочитаем гидроокиси щелочных металлов и органические основания (в частности, пиридин, N-метилморфолин и 1,8-диазабицикло/5.4.0/ундец-7-ен).

После завершения реакции продукт может быть извлечен из реакционной смеси обычными средствами. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: отфильтровывание нерастворимых материалов; удаление растворителя дистилляцией; выливание реакционной смеси в воду; подкисление смеси неорганической кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота; экстрагирование смеси водонесмешиваемым растворителем, таким как бензол, простой диэтиловый эфир или этилацетат; и удаление растворителя из экстракта дистилляцией. Обычно продукт может быть использован в качестве исходного материала для следующего этапа без какой-либо дополнительной очистки. Однако, при желании продукт может быть дополнительно очищен широким рядом технологий хроматографии или перекристаллизацией.

Стадия 85
На этом этапе соединение формулы (LXXIV) получают путем введения в реакцию соединения формулы (LXXII) с азидирующим агентом, предпочтительно в присутствии инертного растворителя.

Предпочтительные растворители, которые могут быть применены в этой реакции, включают амиды, такие как диметилформамид или диметиацетамид.

Предпочтительные азидирующие агенты, которые могут быть применены в этой реакции, включают азиды щелочных металлов, такие как азид лития или азид натрия.

После завершения реакции продукт может быть извлечен из реакционной смеси обычными средствами. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: отфильтровывание нерастворимых материалов; удаление растворителя дистилляцией; выливание реакционной смеси в воду; подкисление смеси неорганической кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота; экстрагирование смеси водонесмешивающимися растворителем, таким как бензол, простой диэтиловый эфир или этилацетат; и удаление растворителя из экстракта дистилляцией. Обычно продукт может быть использован в качестве исходного материала для следующего этапа без дополнительной очистки. Однако, при желании продукт может быть дополнительно очищен с помощью широкого разнообразия технологий хроматографии или перекристаллизацией.

Стадия 86
На этой стадии соединение формулы (LXXIX) получают путем гидролиза соединения формулы (LXXIV), предпочтительно в присутствии инертного растворителя, и в присутствии основания. Реакция практически такая же, что и описанная для стадии 84, и может быть проведена таким же образом.

Стадия 87
На этом этапе соединение формулы (LXXV) получают путем введения в контакт соединения формулы (LXXIV), которое могло быть получено согласно описанному на стадии 86, с восстановителем.

Реакцию обычно предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет особого ограничения в отношении природы применяемого растворителя, лишь бы только он не имел вредного влияния на реакцию или задействованные реагенты и мог растворять реагенты по крайней мере до определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают: алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлористый водород, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, такие как муравьиноэтиловый эфир, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простые эфиры, такие как простой диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диэтиленгликолевй диаметиловый эфир; спирты, такие как металол, этанол, пропанол, бутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или этиленгликолевый монометиловый простой эфир; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, изофорон или циклогексанон; нитросоединения, такие как нитроэтан или нитробензол; нитрилы, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; амиды, такие как формамид, диметилформамид или гексаметилфосфорный триамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид или сульфолан.

Восстановление на этом этапе может быть проведено обычными средствами с использованием подходящего восстановителя следующим образом:
1) реакция с использованием цинка в водном метаноле, содержащем хлорид алюминия, или в водном ацетоне, содержащем соляную кислоту;
2) реакция с использованием борогидрида щелочного металла, такого как борогидрид натрия или борогидрид лития, гидрида алюминия, такого как алюминийгидрид лития или триэтоксиалюминийгидрид лития; гибридного реагента, такого как теллургидрид натрия, в спирте, таком как метанол или этанол, простом эфире, таком как тетрагидрофуран, или в смеси из двух или более из этих растворителей;
3) реакция каталитического восстановления с использованием катализатора, такого как палладий на древесном угле, платина или никель Ранея, при окружающей температуре в растворителе, например, спирте, таком как метанол или этанол, простом эфире, таком как тетрагидрофуран или диоксин, жирной кислоте, такой как уксусная кислота, или в смеси воды и одного или более из этих органических растворителей;
4) реакция с использованием кремниевого гидрида, такого как триэтилсилилгидрид или трифенилсилилгидрид, с кислотой Льюиса, такой как хлорид алюминия, четыреххлористое олово или четыреххлористый титан;
5) реакция с использованием радикального восстановителя, такого как гидрид трибутилолова, гидрид трифенилолова или гидрид дибутилолова в присутствии радикального инициатора, например, азобисизобутиронитрила или трифенилбора в качестве катализатора.

По завершении реакции продукт может быть извлечен из реакционной смеси обычными средствами. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: отфильтровывание нерастворимых материалов; отделение растворителей; выливание реакционной смеси в воду; подкисление смеси неорганической кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота; экстрагирование смеси водонесмешивающимся растворителем, таким как бензол, простой диэтиловый эфир или этилацетат; и дистилляция для удаления растворителя из экстракта. Обычно продукт может быть использован в качестве исходного материала для следующего этапа без какой-либо дальнейшей очистки. Однако, при желании продукт может быть дополнительно очищен целым рядом хроматографических технологий или перекристаллизацией.

Стадия 88
На этой стадии соединение формулы (LXXVI) получают путем гидролиза соединения формулы (LXXV), предпочтительно в присутствии инертного растворителя, и в присутствии основания. Реакция практически такая же, что и описанная для стадии 84, и может быть осуществлена таким же образом.

Стадия 89
На этой стадии соединение формулы (LXXVII) получают путем введения в реакцию соединения формулы (LXXVI) с ацилирующим агентом, например, соединением формулы R^DCOX, R^DCOOCOR^D, R^DCOOCOOMe или R^DCOOCOOEt (в которых R^D, Me, Et и X имеют вышеуказанные значения), предпочтительно в присутствии инертного растворителя и в присутствии основания. Реакция практически такая же, что и описанная для стадии 80, и может быть осуществлена таким же образом.

Стадия 90
На этой стадии соединение формулы (LXXVII) получают путем введения в реакцию соединения формулы (LXXVI) с оксикарбонилгалогенидом, предпочтительно в присутствии инертного растворителя и в присутствии основания. Реакция практически такая же, что и описанная для стадии 78, и может быть проведена таким же образом.

После завершения реакции продукт может быть извлечен из реакционной смеси обычными средствами. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: отфильтровывание нерастворимых материалов; отделение растворителя дистилляцией; выливание реакционной смеси в воду; подкисление смеси неорганической кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота; экстрагирование смеси водонесмешивающимся растворителем, таким как бензол, простой диэтиловый эфир или этилацетат; и удаление растворителя из экстракта дистилляцией. Обычно продукт может быть использован в качестве исходного материала для следующего этапа без какой-либо дополнительной очистки. Однако, при желании продукт может быть дополнительно очищен с помощью целого ряда технологий хроматографии или перекристаллизацией.

Стадия 91
На этой стадии соединение формулы (LXXX) получают путем введения в реакцию соединения формулы (LXXII) с соединением тиокарбоновой кислоты формулы R^CCOSH (в которой R^C имеет вышеуказанные значения), предпочтительно в присутствии инертного растворителя и в присутствии основания.

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет особого ограничения в отношении природы используемого растворителя, лишь бы только он не имел вредного влияния на реакцию или на задействованные реагенты и мог растворять реагенты по крайней мере по определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают: алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, такие как муравьиноэтиловый эфир, этиленцетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопроприловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диэтиленгликолевый простой диметиловый эфир; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол циклогексанол или этиленгликолевый монометиловый эфир; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, изофорон или циклогегсанон; нитро-соединения, такие как нитроэтан или нитробензол; нитрилы, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорный триамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид или сульфолан.

Примеры предпочтительных оснований, которые могут быть использованы в этой реакции, включают: неорганические основания, в частности карбонаты щелочных металлов (такие как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития) и гидрооксь щелочных металлов (такие как едкий натр, гидроокись калия, гидроокись бария или гидроокись лития), и органические основания, такие как триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N, N-диметиламино) пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло/4.3.0/нон-5-ен, 1,4-диазабицикло/2.2.2/октан и 1,8-диазабицикло/5.4.0/ундец-7-ен. Из них мы предпочитаем гидроокиси щелочных металлов и органические основания (в частности пиридин, N-метилморфолин или 1,8-диазабицикло/5.4.0/ундец-7-ен).

После завершения реакции продукт может быть извлечен из реакционной смеси обычными средствами. Например, одна подходящая процедура извлечения содержит: отфильтровывание нерастворимых материалов; удаление растворителя, дистилляцией; выливание реакционной смеси в воду; подкисление смеси неорганической кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота; экстрагирование смеси водонесмешивающимся растворителем, таким как бензол, простой диэтиловый эфир или этилацетат; и удаление растворителя из экстракта дистилляцией. Обычно продукт может быть использован в качестве исходного материала для следующего этапа без какой-либо дополнительной очистки. Однако при желании продукт может быть очищен широким рядом хроматографических технологий или перекристаллизацией.

Стадия 92
На этой стадии соединение формулы (LXXXI) может быть получено путем введения в реакцию соединения формулы (LXXX), которое могло быть получено согласно описанному для стадии 91, со спиртом, предпочтительно в присутствии инертного растворителя и в присутствии кислоты.

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет особого ограничения в отношении природы применяемого растворителя, лишь бы только он не имел вредного влияния на реакцию или на задействованные реагенты и мог растворять реагенты по крайней мере по определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают: алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, такие как муравьиноэтиловый эфир, этилацетат, пропилацетат, бутилацентат или диэтилкарбонат; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диэтиленгликолевый диметиловый эфир; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или этиленгликолевый монометиловый эфир; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, изофорон или циклогексанон; нитросоединения, такие как нитроэтан или нитробензол; нитрилы, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; амиды, такие как формамид, диметилформамид или гексаметилфосфорный триамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид или сульфолан.

Нет особого ограничения в отношении природы используемой кислоты, и здесь может быть равным образом использована любая кислота, способная применяться в обычных реакциях в виде кислотного катализатора. Предпочтительные кислоты включают: неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, хлорная кислота или фосфорная кислота; органические кислоты Брэнстеда, такие как уксусная кислота, муравьиная кислота, щавелевая кислота, метансульфокислота, пара-толуолсульфокислота, трифторуксусная кислота и трифторметансульфокислота; и кислоты Льюиса, такие как хлористый цинк, четыреххлористое олово, треххлористый бор, трехфтористый бор и трехбромистый бор. Из них мы предпочитаем неорганические кислоты (в особенности, соляную кислоту).

Метанол является предпочтительным спиртом.

После завершения реакции продукт может быть извлечен из реакционной смеси обычными средствами. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: отфильтровывание нерастворимых материалов; удаление растворителя дистилляцией, выливание реакционной смеси в воду; подкисление смеси неорганической кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота; экстрагирование смеси водонесмешивающимся растворителем, таким как бензол, простой диэтиловый эфир или этилацетат; и удаление растворителя из экстракта дистилляцией. В общем продукт может быть использован в качестве исходного материала для следующего этапа без какой-либо дополнительной очистки. Однако при желании продукт может быть дополнительно очищен с помощью широкого разнообразия хроматографических технологий или перекристаллизацией.

Стадия 93
На этой стадии соединение формулы (LXXXII) получают путем введения в реакцию соединения формулы (LXXXI), которое могло быть приготовлено согласно описанному на стадии 92, с солью серебра.

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет особого ограничения в отношении природы применяемого растворителя, лишь бы только он не имел вредного влияния на реакцию или на задействованные реагенты и мог растворять реагенты по крайней мере до определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают: алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; сложные эфиры, такие как муравьиноэтиловый эфир, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диэтиленгликолевый диметиловый эфир; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или этиленгликолевый монометиловый эфир; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, изофорон или циклогексанон; нитро-соединения, такие как нитроэтан или нитробензол; нитрилы, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорный триамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид или сульфолан.

Ацетат серебра является предпочтительной солью серебра.

После завершения реакции продукт может быть извлечен из реакционной смеси обычными средствами. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: отфильтровывание нерастворимых материалов; удаление растворителя дистилляцией, выливание реакционной смеси в воду; подкисление смеси неорганической кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота; экстрагирование смеси водонесмешивающимся растворителем, таким как бензол, простой диэтиловый эфир или этилацетат; и удаление растворителя из экстракта дистилляцией. Обычно продукт может быть использован в качестве исходного материала для следующего этапа без какой-либо дополнительной очистки. Однако, если требуется, продукт может быть дополнительно очищен с помощью целого ряда хроматографических технологий или перекристаллизацией.

Стадия 94
На этой стадии соединение формулы (LXXXIII) получают путем введения в реакцию соединения формулы (LXXXII), которое могло быть получено согласно описанному для стадии 93, с дисульфидирующим агентом.

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет особого ограничения в отношении природы применяемого растворителя, лишь бы только он не имел вредного влияния на реакцию или на задействованные реагенты и мог растворять реагенты по крайней мере по определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают: алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, или ксилол; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, такие как муравьиноэтиловый эфир, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диэтиленгликолевый диметиловый эфир; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол и этиленгликолевый монометиловый эфир; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, изофорон или циклогексанон, нитро-соединения, такие как нитроэтан или нитробензол; нитрилы, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорный триамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид или сульфолан.

Предпочительные агенты дисульфидации включают сочетание алкилмеркаптана, алкилтиогруппа которого должны быть введена, и 2,4-динитрофенилсульфенилгалогенид, в частности 2,4-динитрофенилсульфенилхлорид.

После завершения реакции продукт может быть извлечен из реакционной смеси обычными средствами. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: отфильтровывание нерастворимых материалов; удаление растворителя дистилляцией; выливание реакционной смеси в воду; подкисление смеси неорганической кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота; экстрагирование смеси водонесмешивающимся растворителем, таким как бензол, простой диэтиловый эфир или этилацетат; и удаление растворителя из экстракта дистилляцией. Обычно продукт может быть использован в качестве исходного материала для следующего этапа без какой-либо дополнительной очистки. Однако, при желании продукт может быть дополнительно очищен с помощью целого ряда хроматографических технологий или перекристаллизацией.

Стадия 95
На этой стадии соединение формулы (LXXXIV) получают путем гидролиза соединения формулы (LXXXIII), предпочтительно в присутствии инертного растворителя и в присутствии основания.

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет особого ограничения в отношении природы пригодного к применению растворителя, лишь бы только он не имел вредного влияния на реакцию или на задействованные реагенты и мог растворять реагенты по крайней мере по определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают: алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, такие как муравьиноэтиловый эфир, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диэтиленгликолевый диметиловый эфир; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, терт-бутанол, изоамиловый спирт, диэтлиенгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или этиленгликолевый монометиловый эфир; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, изофорон или циклогексанон; нитросоединения, такие как нитроэтан или нитробензол; нитрилы, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорный триамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид или сульфолан.

Примеры предпочтительных оснований, которые могут быть применены в этой реакции, включают: неорганические основания, в частности карбонаты щелочных металлов (такие как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития) и гидроокиси щелочных металлов (такие как едкий натр, гидроокись калия, гидроокись бария или гидроокись лития); и органические основания, такие как триэтиламин, трибутиламин, диизопропиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N, N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло/4.3.0/нон-5-ен, 1,4-диазабицикло/2.2.2/октан и 1,8-диазабицикло/5.4.0/ундец-7-ен. Из них мы предпочитаем гидрокиси щелочных металлов и органические основания (в частности пиридин, N-метилморфолин или 1,8-диазабицикло/5.4.0/ундец-7-ен).

После завершения реакции продукт может быть извлечен из реакционной смеси обычными средствами. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: отфильтровывание нерастворимых материалов; удаление растворителя дистилляцией; выливание реакционной смеси в воду; подкисление смеси неорганической кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота; экстрагирование смеси водонесмешивающимся растворителем, таким как бензол, простой диэтиловый эфир или этилацетат; и удаление растворителя из экстракта дистилляцией. Обычно продукт может быть использован в качестве исходного материала для следующего этапа без дополнительной очистки. Однако при желании продукт может быть дополнительно очищен с помощью целого ряда хроматографических технологий или перекристаллизацией.

Стадия 96
На этой стадии соединение формулы (LXXXV) получают путем введения в реакцию соединения формулы (LXXII) с соединением тиола формулы R^BSH (в которой R^B имеет вышеуказанные значения), предпочтительно в присутствии инертного растворителя, и в присутствии основания.

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Нет особого ограничения в отношении природы пригодного к применению растворителя, лишь бы только он не имел вредного влияния на реакцию или на задействованные реагенты и мог растворять эти реагенты по крайней мере до определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают: алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол, галогенсодержащие углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, такие как муравьиноэтиловый эфир, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диэтиленгликолевый диметиловый эфир; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или этиленгликолевый монометиловый эфир; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, изофорон или циклогексанон; нитро-соединения, такие как нитроэтан или нитробензол; нитрилы, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорный триамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид или сульфолан.

Примеры предпочтительных оснований, которые могут быть применены в этой реакции, включают: неорганические основания, в особенности карбонаты щелочных металлов (такие как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития) и гидроокиси щелочных металлов (такие как едкий натр, гидроокись калия, гидроокись бария или гидроокись лития); и органические основания, такие как триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N, N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло/4.3.0/нон-5-ен, 1,4-диазабицикло/2.2.2. /октан и 1,8-диазабицикло/5.4.0./-ундец-7-ен. Из них мы предпочитаем гидроокиси щелочных металлов и органические основания (в частности, пиридин, N-метилморфолин или 1,8-диазабицикло/5.4.0/ундец-7-ен).

После завершения реакции продукт может быть извлечен из реакционной смеси обычными средствами. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: отфильтровывание нерастворимых материалов; удаление растворителя дистилляцией; выливание реакционной смеси в воду; подкисление смеси неорганической кислотой; такой как соляная кислота или серная кислота; экстрагирование смеси водонесмешивающимся растворителем; таким как бензол, простой диэтиловый эфир или этилацетат; и удаление растворителя из экстракта дистилляцией. Обычно продукт может быть использован в качестве исходного материала для следующего этапа без какой-либо дополнительной очистки. Однако при желании продукт может быть дополнительно очищен с помощью широкого ряда хроматографических технологий или перекристаллизацией.

Стадия 97
На этой стадии соединение формулы (LXXXVI) получают гидролизом соединения формулы (LXXXV), которое могло быть получено согласно описанному для стадии 96, предпочтительно в присутствии инертного растворителя, и в присутствии основания. Реакция практически такая же, что и описанная для стадии 84, и может быть проведена таким же образом.

Стадия 98
На этой стадии соединение формулы (LXXXVII) получают путем гидролиза соединения формулы (LXXXI), которое могло быть получено согласно описанному на стадии 92, предпочтительно в присутствии инертного растворителя, и в присутствии основания. Реакция практически такая же, что и описанная для стадии 84, и может быть проведены таким же образом.

Стадия 99
На этой стадии соединение формулы (LXXIII) получают путем введения в реакцию соединения формулы (LXV) с трехзамещенным силилгалогенидом, предпочтительно в присутствии инертного растворителя, и в присутствии основания. Реакция практически такая же, что и описанная для стадии 47, и может быть проведена таким же образом.

Стадия 100
На этой стадии соединение формулы (LXXXVIII) получают путем введения в реакцию соединения формулы (LXXII) с цианирующим агентом, предпочтительно в присутствии инертного растворителя.

Предпочтительные растворители, которые могут быть применены в этой реакции, включают амиды, такие как диметилформамид или диметилацетамид.

Предпочтительные цианирующие агенты, которые могут быть применены в этой реакции, включают цианиды щелочных металлов, такие как цианид калия или цианид натрия.

После завершения реакции продукт может быть извлечен из реакционной смеси обычными средствами. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: отфильтровывание нерастворимых материалов; удаление растворителя дистилляцией; выливание реакционной смеси в воду; подкисление смеси неорганической кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота; экстрагирование смеси водонесмешивающимся растворителем, таким как бензол, простой диэтиловый эфир или этилацетат; и удаление растворителя из экстракта дистилляцией. В общем продукт может быть использован в качестве исходного материала для следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. Однако при желании продукт может быть дополнительно очищен с помощью целого ряда хроматографических технологий или перекристаллизацией.

Стадия 101
На этой стадии соединение формулы (LXXXIX) получают гидролизом соединения формулы (LXXXVIII), которое могло быть приготовлено согласно описанному на стадии 100, предпочтительно в присутствии инертного растворителя, и в присутствии основания. Реакция практически такая же, что и описанная для стадии 84, и может быть проведена таким же образом.

Стадия 102
На этой стадии соединение формулы (IIIb), которое могло быть одним из исходных материалов, применяемых для получения соединений согласно настоящему изобретению, получают изомеризацией соединения формулы (IIIa), предпочтительно в присутствии инертного растворителя, и в присутствии основания.

Предпочтительные растворители, которые могут быть применены в этой реакции, включают одну воду или воду в смеси с органическим растворителем, например: простым эфиром, таким как тетрагидрофуран, диоксан или простой диэтиловый эфир; кетоном, таким как ацетон или метилэтилкетон; или ароматическим углеводородом, таким как бензол или толуол.

Предпочтительные агенты изомеризации, которые могут быть применены в этой реакции, включают: неорганические основания, в особенности карбонаты щелочных металлов (такие как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития), гидроокиси щелочных металлов (такие как гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись бария или гидроокись лития) и вторичные кислые фосфаты щелочных металлов (такие как вторичный кислый фосфат натрия или вторичный кислый фосфат калия); и органические основания, такие как триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло/4.3.0/нон-5-ен, 1,4-диазабицикло /2.2.2/октан и 1,8-диазабицикло/5.4.0/ундец-7-ен. Из них мы предпочитаем вторичные кислые фосфаты щелочных металлов (в частности, вторичный кислый фосфат натрия).

После завершения реакции продукт может быть извлечен из реакционной смеси обычными средствами. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: регулирование pH до величины примерно 2,0; и затем отделение и очистку требуемого соединения с помощью целого ряда хроматографических технологий или перекристаллизацией.

Стадия 103
На этой стадии соединение формулы (Ib) получают изомеризацией соединения формулы (Ia), предпочтительно в присутствии растворителя, и в присутствии основания.

Предпочтительные растворители, которые могут быть применены в этой реакции, включают: одну воду или смесь воды и органического растворителя, например, простого эфира, такого как тетрагидрофуран, диоксид или простой диэтиловый эфир; кетона, такого как ацетон или метилэтилкетон; или ароматического углеводорода, такого как бензол или толуол.

Предпочтительные изомеризующие агенты, которые могут быть применены в этой реакции, включают: неорганические основания, в частности, карбоната щелочных металлов (такие как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития), гидроокиси щелочных металлов (такие как гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись бария или гидроокись лития) и вторичные кислые фосфаты щелочных металлов (такие как вторичный кислый фосфат натрия или вторичный кислый фосфат калия); и органические основания, такие как триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло/4.3.0/нон-5-ен, 1,4-дизабицикло/2.2.2/октан и 1,8-диазабицикло/5.4.0/ундец-7-ен. Из них мы предпочитаем вторичные кислые фосфаты щелочных металлов (в частности, вторичный кислый фосфат натрия).

После завершения реакции продукт может быть извлечен из реакционной смеси обычными средствами. Например, одна подходящая процедура извлечения включает: регулирование pH до значения примерно 2,0; отфильтровывание нерастворимых материалов; удаление растворителя дистилляцией; выливание реакционной смеси в воду; подкисление смеси неорганической кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота; экстрагирование смеси водонесмешивающимся растворителем, таким как бензол, простой диэтиловый эфир или этилацетат; и удаление растворителя из экстракта дистилляцией. Если полученное соединение должно использоваться в качестве промежуточного соединения при получении других соединений, тогда в общем оно может быть использовано без какой-либо дополнительной очистки. Однако, когда продукт может использоваться в виде требуемого конечного продукта, он может при желании быть дополнительно очищен с помощью целого ряда хроматографических технологий, в частности колоночной хроматографии или препаративной тонкослойной хроматиографии, или перекристаллизацией.

Когда соединение формулы (LXXXVII) используется в качестве исходного материала вместо соединения формулы (LXV), соответствующие тио-соединения могут быть получены подобными процедурами, описанными в стадиях 78-82 и стадии 84.

Галоидангидриды, применяемые для получения соединений согласно настоящему изобретению, имеются в продаже на рынке или могут быть получены при использовании обычного галогенирующего агента (такого как хлористый тионил или оксалилхлорид).

Соединения согласно настоящему изобретению проявляют сильную противоопухолевую активность против клеток P388, ионокулированных в мышей, и против целого ряда видов рака человека. Они показали хорошую оральную усвояемость и низкую токсичность и свободны от вредных побочных эффектов. Поэтому они могут применяться для лечения или профилактики онкогенных заболеваний в качестве нового противоопухолевого лекарственного средства - нуклеозида пиримидина. Соединения согласно изобретению также полезны в виде промежуточных соединений для получения других великолепных противоопухолевых лекарственных средств. Производные нуклеозидов пиримидина согласно изобретению могут быть введены гомеотермальным животным, включая человека. Для этой цели они могут быть введены парентерально путем внутривенного вливания, подкожного вливания, внутримышечного вливания или в виде суппозитория, или орально в форме таблеток, капсул, порошков, гранул или других хорошо известных форм.

Доза будет меняться в зависимости от состояния пациента, так же как и от пути, частоты и периода введения, однако в общем соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены в дневной дозе от 0,05 до 5 г для взрослого пациента (человека) либо в виде единичной дозы, либо в виде разделенных доз.

Соединения могут при желании использоваться в сочетании с другими противоопухолевыми лекарственными средствами, например, нитрозомочевиной, такой как 5FU, AraC, ACNU или BCNU, Цисплатин, Дауномицин, Адриамицин, Митомицин C, Эпозид и тому подобное. Фармацевтические составы, содержащее производные нуклеозидов пиримидина, согласно настоящему изобретению, могут быть приготовлены для введения в соответствии с обычными средствами.

Составы для инъецирования могут быть предложены в форме однодозовой ампулы или склянки для множества доз. Они, возможно, могут содержать обычные добавки, такие как вспомогательные средства для суспендирования, стабилизаторы или диспергаторы. В общем он может быть предложен в форме порошка, который повторно растворяют в соответствующем растворителе перед употреблением, например, в стерильной водной среде, не содержащей пирогена. Такой фармацевтический препарат может быть приготовлен, например, путем растворения производного нуклеозидов пиримидина в ацетоне, переносом пипеткой раствора в склянку, добавлением воды и лиофилизацией. Составы для орального введения могут быть предложены в форме таблеток, капсул, порошков, гранул или сиропов, каждый из которых содержит подходящее количество производного нуклеозидов пиримидина согласно настоящему изобретению в смеси с соответствующими носителями, разбавителями или добавками.

Биологическая активность
Биологическая активность соединений согласно настоящему изобретению демонстрируется с помощью следующих опытов.

1) Противоопухолевая активность против лейкемии p-388.

Подопытные животные, которые использовались, были самцы мыши 8-недельного возраста, линии CDF₁, каждый весом 21-25 г. Мышей разделяли на группы, в каждой по 5 мышей, и всех мышей в составе одной группы обрабатывали идентично. В каждую мышь интраперитонеально имплантировали 1 · 10⁶ клеток лейкемии p-388.

Испытываемые состояния 1-9, 1-11, 1-15, 1-31, и 1-62 растворяли в 0,2 мл N, N-диметилацетамида и раствор смешивали с 10% Emulphor (товарный знак) - физиологическим соляным раствором на агатовой ступке. Испытываемые соединения 1-34 и 1-41 растворяли в небольшом количестве Tween 80 (зарегистрированный товарный знак) и немедленно после этого физиологический соляной раствор добавляли к раствору для получения суспензии. Суспензию вводили интраперитонеально на первый, пятый и девятый дни после имплантирования клеток лейкемии. Регистрировали время, в течение которого жили мыши. Контрольную группу обрабатывали идентичным образом, за исключением того, что не вводили активных соединений.

Противоопухолевый эффект показан в нижеследующей табл.3 в качестве увеличения продолжительности жизни (ILS (% )), вычисленной из нижеследующего уравнения (R.J. Geran и др. Cancer Chemother. Rept. 3(1972)):
ILS(%)=(D_t/D_c-1)·100,
где D_t среднее число дней выживания испытываемой группы; и
D_c среднее число дней выживания контрольной группы.

В этом опыте D_c составляло 9-10 дней.

Соединения согласно изобретению обозначены в табл.3 номерами, присвоенными им в вышеприведенном перечне, данном в табл.1.

Как показано в вышеприведенной табл. 3, все из испытанных соединений демонстрировали более высокие значения противоопухолевой активности в модели опухоли жидкого типа (лейкемия р-388, привитых интраперитонеально) в отношении увеличения продолжительности жизни.

2) Противоопухолевая активность против фибросаркомы М5076
Используемыми подопытными животными были самки мыши в возрасте 8-10 недель, линии BDF₁, весом 20-25 г. Мыши были приобретены у фирмы Чарлз Ривер Джапан, Канагава, Япония. Мышей разделяли на экспериментальные группы, в каждой группе по 6 мышей, и всех мышей внутри каждой группы обрабатывали идентичным образом. Каждой мыши подкожно вводили 1·10⁶ жизнеспособных клеток (количество клеток замеряли методом исключения красителя под микроскопом) фибросаркомы мыши М5076.

Испытываемые соединения, приведенные в нижеследующей табл.4, растворяли в 0,2 мл N,N-диметилацетамида, и раствор смешивали с 10% Emulphor (товарный знак) физиологическим соляным раствором на агатовой ступке. Конечная концентрация N,N-диметилацетамида составляла 5% объем/объем. Раствор вводили орально на первый, четвертый, седьмой, десятый, тринадцатый и шестнадцатый дни после прививки клеток фибросаркомы. Период, в течение которого выживали мыши, и ингибирования роста опухоли определяли. Контрольную группу не обрабатывали.

Противоопухолевый эффект показан в нижеследующей табл.4 в виде процента ингибирования роста (GI(%)), рассчитываемого из нижеследующего уровня (R.J. Yeran и др. Cancer Chemother. Rept. 3 (1972)):
GI (%)=(I-TD_t/TD_с)·100,
где TD_t среднее значение размеров опухоли на двадцатый день в обработанной группе; и
TD_с среднее значение опухолевых размеров на двадцатый день у контрольной группы;
размер опухоли (длина опухоли + ширина опухоли)/2.

Соединения согласно изобретению идентифицируют в табл.4 с помощью номеров, присвоенных им в предшествующем списке, данном в табл.1.

Как показано в табл.4, все из испытанных соединений продемонстрировали более высокие значения противоопухолевой активности в модели опухоли твердого типа (фибросаркома М5076 подкожного введения) в отношении ингибирования роста опухоли.

Оба вышеприведенных опыта принимаются в этой области как создающие модель для эффективности противоопухолевых лекарственных средств на человеке.

Данное изобретение дополнительно иллюстрируется нижеследующими примерами, которые демонстрируют получение различных их соединений согласно настоящему изобретению. В этих примерах все размеры сита используют стандарт Тайлера.

Пример 1
2'-Циано-2'-деокси-N⁴-пальмитоил-1-бета-D-арабинофуранозил-цитозин
I(a) 2'-Циано-2'-деокси-1-бета-D-арабинофуранозилцитозин
Раствор 8,66 г (50 ммоль) 2'-циано-2'- деокси-1-бета-D-арабинофуранозилцитозин-моногидрохлорида, растворенного в 50 мл воды, пропускали через колонку, упакованную с использованием 90 мл Dowex IX2 (торговое название), ионообменной смолы (типа CH₃COO^-), и колонку промывали с помощью 300 мл воды. Эффлюент и промывную жидкость собирали вместе и лиофилизировали для получения 7,23 г (выход 95,5%) целевого соединения в виде бесцветного порошка.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 7,28 (IH, широкий синглет); 7,23 (IH, широкий синглет); 7,83 (IH, дублет, J=7,8 Гц), 6,17 (IH, дублет, J=7,3 Гц), 6,17 (IH, дублет, J=5,9 Гц); 5,77 (IH, дублет, J=7,3 Гц); 5,12-5,16 (IH, мультиплет); 4,36-4,44 (IH, мультиплет); 3,56-3,80 (4H, мультиплет).

1(b) 2'-Циано-2'-деокси-3', 5'-0-(1,1,3,3- тетраизопропилдисилоксан-1,3-диил)-1-бета-D-арабинофуранозилцитозин
5,045 г (20 ммоль) 2'-циано-2'-деокси-1-бета-D-арабинофуранозилцитозина (получен согласно описанному на вышеприведенном этапе (а)) сушили три раза путем азеотропной дистилляции с пиридином, и остаток суспендировали в 200 мл пиридина, 6,7 мл (21 ммоль) 1,3-дихлор-1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксана добавляли к суспензии и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере азота. Раствор концентрировали до примерно одной половины его первоначального объема дистилляцией при пониженном давлении, и концентрат разбавляли с помощью 200 мл этилацетата. Разбавленный раствор промывали дважды, каждый раз с помощью 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Его затем сушили на безводном сульфате магния. Растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении и полученный остаток смешивали со смесью толуола и метанола. Смесь подвергали азеотропной дистилляции для получения 11,21 г остатка. Последний очищали колоночной хроматографией через 300 г силикагеля (230-400 меш), используя хлористый метилен, содержащий 5 об. метанола в качестве элюента, для получения 8,67 г (выход 87%) целевого соединения в виде пены.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц), частей на миллион: 7,69 (IH, дублет, J=7,26 Гц), 6,31 (IH, дублет, J=7,26 Гц), 5,74 (IH, дублет, J=7,26 Гц); 4,64 (IH, дублет из дублетов, J=7,26 и 7,26 Гц); 4,15-4,04 (2H, мультиплет); 3,84 (IH, дублет из триплетов, J=7,26 и 3,30 Гц); 3,67 (1H, дублет из дублетов, J=7,26 и 7,26 Гц); 1,15-0,93 (28H, мультиплет).

I(c) 2'-Циано-2-деокси-N⁴-пальмитиол-3', 5'-0-(1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксан-1,3-диил)-1-бета-D-арабинофуранозилцитозин
Смесь 1,48 г (3 моль) 2'-циано-2'-деокси-3',5'-O-(1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксан-1,3-диил)-1-бета-D-арабинофуранозилцитозин (получен согласно описанному на этапе (b) выше) и 3,07 г(12 ммоль) пальмитиновой кислоты высушивали азеотропной дистилляцией с использованием 50 мл бензола, и остаток растворяли в 30 мл тетрагидрофурана. 2,47 г (12 ммоль) дициклогексилкарбодиимида и 120 мг (0,9 ммоль) 4-(N,N-диметиламино)пиридина добавляли к раствору, и полученную смесь перемешивали при 50^oC в течение 2,5 ч в атмосфере азота. По прошествии этого времени нерастворимые материалы удаляли фильтрованием и фильтрат освобождали от растворителя дистилляцией при пониженном давлении. Остаток разделяли между 100 мл этилацетата и 50 мл 5%-ного (вес/объем) водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой промывали с помощью 50 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией через силикагель, используя хлористый метилен, содержащий 1% (объем/объем) метанола в качестве элюента, для получения 1,85 г целевого соединения в виде карамелеобразного твердого вещества.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 10,94 (1H, синглет); 8,02 (1H, дублет, J= 7,82 Гц); 7,30 (1H, дублет, J=7,32 Гц); 6,21 (1H, дублет, J=7,83 Гц), 4,69 (1H, синглет); 4,22 (2H, мультиплет); 3,98 (1H, дублет, J=2,45 Гц); 3,42 (1H, дублет, J=3,92 Гц); 2,40 (2H, триплет, J=7,32 Гц); 1,53 (2H, синглет); 0,82-1,23 (55H).

I(d) 2'-Циано-2'-деокси-N⁴-пальмитоил-1-бета-D-арабинофуранозилцитозин
0,31 мл (5,45 ммоль) уксусной кислоты и 2,84 г (10,9 ммоль) тетрабутиламмоний фторида добавляли при охлаждении льдом и перемешивали к раствору 4,0 г (5,45 ммоль) 2'-циано-2'-деокси-N⁴-пальмитоил-3',5'-O-(1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксан-1,3-диил)-1-бета-D-арабинофуранозилцитозина (приготовлен согласно вышеописанному этапу (с)) в 60 мл тетрагидрофурана (который был предварительно высушен на молекулярном сите ЗА), и полученную смесь перемешивали в течение 40 мин в атмосфере азота. Затем реакционную смесь концентрировали до сухости выпариванием при пониженном давлении, и остаток разделяли между 100 мл хлористого метилена и 50 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия. Органический слой промывали с помощью 50 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении, и остаточное карамелеобразное твердое вещество очищали колоночной хроматографией через силикагель, используя хлористый метилен, содержащий 4% (объем/объем) метанола в качестве элюента, для получения 2,25 г целевого соединения в виде бесцветного порошка.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксил, 270 МГц) дельта частей на миллион: 10,91 (1H, синглет); 8,36 (1H, дублет, J=7,8 Гц); 7,29 (1H, дублет, J=7,8 Гц); 6,25 (1H, дублет, J=5,4 Гц); 6,21 (1H, дублет, J=7,3 Гц); 5,22 (1H, широкий синглет); 4,43 (1H, мультиплет); 3,61-3,93 (4H, триплет, J=7,3 Гц); 1,24 (24H, синглет); 0,83-0,88 (3H, мультиплет).

Пример 2
2'-Циано-2'-деокси-N⁴-пальмитоил-1-бета-D-арабинофуранозилцитозин.

Смесь 12,9 г (51,1 ммоль) 2'-циано-2'-деокси-1-бета-D-арабинофуранозилцитозина (приготовлен согласно описанному в примере 1(а) выше) и 38,1 г (76,7 ммоль) ангидрида пальмитиновой кислоты помещали в 1-литровую колбу с круглым дном и туда добавляли 51 мл диметилформамида. Полученную смесь перемешивали в масляной ванне, в которой поддерживали 100^oC, в течение 20 мин, при этом оберегали ее от влаги. Исчезновение исходного соединения подтверждалось тонкослойной хроматографией (используя хлористый метилен, содержащий 5% объем/объем в качестве проявляющего растворителя). Когда исходное соединение исчезало, добавляли 513 мл простого диизопропилового эфира при перемешивании к реакционной смеси, и смеси давали стоять 1 ч при охлаждении льдом. По истечении этого времени нерастворимые материалы собирали вместе фильтрованием. Нерастворимые материалы полностью растворяли в 513 мл пропанола путем нагрева с перемешиванием, и раствору давали стоять всю ночь в холодильнике для получения 18,0 г целевого соединения в виде бесцветного порошка, имеющего такие же физико-химические свойства, что и продукт из примера 1.

Пример 3
2'-Циано-2'-деокси-N⁴-пальмитоил-1-бета-D-арабинофуранозилцитозин
Раствор 290 мг (1 ммоль) 2'-циано-2'-деокси-1-бета-D-арабинофуранозилцитозин-моногидрохлорида в пиридине азеотропически дистиллировали три раза, и остаток растворяли вновь в пиридине. К раствору затем добавляли 0,65 мл (5 ммоль) триметилсилилхлорида при охлаждении льдом, и смесь перемешивали в течение 30 мин, все еще при ледяном охлаждении. Затем к смеси добавляли 1,53 г (5 ммоль) пальмитоилхлорида, которую затем перемешивали при комнатной температуре 5 ч. При истечении этого времени к реакционной смеси добавляли 2 мл воды при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Затем растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении и остаток смешивали со смесью 1:2:2 по объему из воды, пиридина и хлористого метилена. Органический слой отделяли, промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, после чего растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси 96:4 по объему из хлористого метилена и метанола и помещали в колонку, набитую силикагелем. Колонку элюировали той же самой смесью хлористого метилена и метанола, как описано выше, для получения 0,44 г целевого соединения, имеющего те же самые физико-химические свойства, что и продукт из примера 1.

Пример 4
2'-Циано-2'-деокси-N⁴-пальмитоил-1-бета-Д-арабинофуранозилцитозин
4(а) N⁴-Пальмитоилцитидин
Смесь из 24,3 г (100 ммоль) цитидина и 54,34 г (110 ммоль) ангидрида пальмитиновой кислоты помещали в колбу с круглым дном и к смеси добавляли 60 мл диметилформамида. Полученную смесь перемешивали в масляной ванне, в которой поддерживали 100^oC в течение 4 ч и затем охлаждали до комнатной температуры, после чего добавляли 500 мл простого диизопропилового эфира с перемешиванием. Полученные таким образом кристаллы собирали фильтрованием и перекристаллизовывали из 500 мл пропанола. Полученные кристаллы вновь собирали фильтрованием и сушили в эксикаторе для получения 44,85 г целевого соединения в виде бесцветного порошка.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксил, 270 МГц) дельта частей на миллион: 10,81 (1H, синглет); 8,40 (1H, дублет, J= 7,32 Гц), 7,20 (1H, дублет, J=7,33 Гц); 5,76 (1H, дублет, J=2,44 Гц); 5,45 (1H, синглет); 5,08 (2H, дублет, J=29,78 Гц); 3,90 (1H, синглет); 3,95 (2H, триплет, J=4,88 Гц), 3,66 (2H, дублет из дублетов, J=12,21 и 40,00 Гц).

4(b) 3',5'-O-(1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксан-1,3-диил)-N⁴-пальмитоил-1-бета-D-рибофуранозилцитозин
6,71 мл (21 ммоль) 1,3-дихлор-1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксана добавляли к раствору из 10,11 г (21 ммоль) N⁴-пальмитоилцитидина (полученного согласно описанному на вышеуказанном этапе (а)) в 105 мл пиридина, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 ч. По прошествии этого времени к реакционной смеси добавляли 2,225 г (21 ммоль) карбоната натрия, 1,76 г (21 ммоль) бикарбоната натрия и 10 мл метанола, и полученную таким образом смесь концентрировали до сухости выпариванием при пониженном давлении. Эту операцию повторяли еще раз. Остаток затем смешивали с толуолом и вновь концентрировали три раза выпариванием при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью 100 мл этилацетата и полученный разбавленный раствор помещали в микроволновый вибратор и затем давали ему стоять в холодильнике. Нерастворимые материалы отфильтровывали, фильтрат концентрировали до сухости выпариванием при пониженном давлении для получения 17 г сырого продукта. Этот сырой продукт очищали колоночной хроматографией через силикагель, используя хлористый метилен, содержащий в качестве элюента 1% метанола объем/объем. Фракции, содержащие требуемое соединение, собирали и концентрировали до сухости выпариванием при пониженном давлении, для получения 14,5 г целевого соединения в виде бесцветного карамелеобразного твердого вещества.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 10,84 (1H, мультиплет); 8,12 (1H, дублет, J=7,33 Гц); 7,22 (1H, дублет, J=7,33 Гц), 5,59 (1H, синглет); 4,24 (1H, синглет); 4,19 (1H, синглет); 4,05 (2H, квартет, J=6,35 и 7,32 Гц); 3,95 (1H, синглет); 2,37 (2H, триплет, J=7,3 Гц); 1,52 (2H, синглет); 0,82-1,23 (55H).

4(c) 1-(3,5-0-(1,1,3,3- тетраизопропилдисилоксан-1,3-диил)-бета-D-эритропентофуран-2-урозил)-N⁴-пальмитоилцитозин
7,41 г (19,71 ммоль) пиридиний-бихромата, 6 г молекулярного сита 3A и 1,86 мл (19,71 ммоль) уксусного ангидрида добавляли к 50 мл сухого хлористого метилена, и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Раствор из 4,76 г (6,57 ммоль) 3',5'-0-(1,1,3,3- тетраизопропилдисилоксан-1,3-диил)-N⁴-пальмитоил-1-бета-D-рибофуранозилцитозина (приготовленного согласно описанному на этапе (b), приведенном выше), растворенного в 30 мл хлористого метилена, затем добавляли к смеси. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч, после чего добавляли 100 мл этилацетата, и нерастворимые материалы отфильтровавали. Фильтрат промывали с помощью 50 мл каждого из 0,5 H водной соляной кислоты, насыщенного водного раствора хлористого натрия, насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (дважды) и вновь насыщенного водного раствора хлористого натрия, в этом порядке, и сушили над безводным сульфатом магния. Затем его концентрировали до сухости выпариванием при пониженном давлении для получения 4,19 г целевого соединения в виде сырого продукта.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 10,9 (1H, дублет, J= 18,07 Гц); 8,14 (1H, дублет, J=7,32 Гц); 7,26 (1H, дублет, J=7,33 Гц); 6,09 (1H, дублет, J= 7,32 Гц); 5,06 (1H, дублет, J=8,3 Гц); 3,93 4,03 (6H, мультиплет); 2,39 (2H, мультиплет); 1,51 (2H, дублет, J=5,86 Гц), 0,82 1,23 (55H).

4(d) 2'Циано-3', 5'-0-(1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксан-1,3-диил)-N⁴-пальмитоил-1-бета-D-рибофуранозилцитозин
121 мл водного раствора 1M дигидрата первичного кислого фосфата натрия и 4,47 г цианида натрия добавляли при перемешивании к раствору 33,83 г (46,84 ммоль) 1-/3,5-0-(1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксан-1,3-диил)-бета-D-эритропентофуран-2-уросил/-N⁴-пальмитоилцитозина (приготовленного согласно описанному из этапа (c), см. выше) в 243 мл этилацетата, и полученную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре 4,5 ч. По прошествии этого времени органический слой отделяли и промывали три раза, каждый раз с помощью 100 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия. Раствор сушили на безводном сульфате магния, агент осушивания отфильтровывали и фильтрат концентрировали до сухости выпариванием при пониженном давлении для получения 35,57 г целевого соединения в виде сырого продукта.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 10,97 (1H, дублет, J 9,76 Гц); 7,82 (1H, дублет, J 7,32 Гц); 7,68 (1H, синглет); 7,23- 33,2 (1H, мультиплет); 6,33 (1H, синглет); 4,24 (1H, триплет, J 7,32 Гц); 3,92 4,13 (6H, мультиплет); 2,37 2,42 (2H, мультиплет); 1,53 (2H, триплет, J 5,61 Гц); 0,82 -1,23 (55H).

4(e) 2'-Циано-3', 5'-0-(1,1,3,3, -тетраизопропилдисилоксан-1,3-диил)-N⁴-пальмитоил-2'-фенокситиокарбонилокси-бета-D-рибофуранозилцитозин
123 мг (1,01 ммоль) 4-(N,N-диметиламино)пиридина, 8,74 мл (63,21 ммоль) фенокситиокарбонилхлорида и 8,81 мл (63,21 ммоль) триэтиламина добавляли к раствору 31,57 г (4 ммоль) 2'-циано-3',5'-0-(1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксан-1,3-диил)-N⁴-пальмитоил-1-бета-D-рибофуранозилцитозина (приготовленного согласно описанному в вышеприведенном этапе (d)) в 250 мл хлористого метилена, под потоком азота, и полученную смесь перемешивали в течение 6 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь промывали три раза, каждый раз с помощью 100 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия и затем сушили на безводном сульфате магния. Осушающий агент удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали до сухости выпариванием при пониженном давлении для получения 39,37 г целевого соединения в виде сырого продукта.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 11,08 (1H, синглет); 7,98 (1H, дублет, J 7,32 Гц); 7,29 (5H, мультиплет); 6,97 (1H, дублет, J=7,32 Гц), 6,81 (1H, синглет); 4,03-4,21 (12H, мультиплет); 2,41 2,48 (2H, мультиплети); 1,54 (2H, дублет, J 6,35 Гц); 0,82 1,22 (55H).

4(f) 2'-циано-2'-деокси-N⁴-пальмиитоил-3',5'-0-(1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксан-1,3-диил)-бета-D- арабинофураносилцитозин
1,029 г (6,268 ммоль) азобисизобутиронитрила и 16,88 мл (62,68 ммоль) гидрида трибутилолова добавляли под потоком азота к раствору 37 г (41,79 ммоль) 2'-циано-3', 5'-0-(1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксан-1,3-диил)-N⁴-пальмитоил-2'-фенокситиокарбонилокси-бета-D- рибофураносилицитозина (приготовленного согласно вышеописанному этапу (e)) в 210 мл толуола, и полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в масляной ванне, в которой поддерживалась температура 100^oC, в течение 1,5 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь концентрировали до сухости выпариванием при пониженном давлении. Остаток растворяли в хлористом метилене и очищали колоночной хроматографией через силикагель, используя хлористый метилен, содержащий 2% объем/объем метанола, в качестве элюента, для получения 16,33 г целевого соединения в виде карамелеобразного твердого вещества.

4(g) 2'-Циано-2'-деокси-N⁴- пальмитоил-бета-D-арабинофураносилцитозин.

Следуя процедуре, подобной той, которая описана в примере I(d), целевое соединение, имеющее те же самые физико-химические свойства, что и продукт из примера 1, был получен с выходом 67%
Пример 5
2'-Циано-2'-деокси-5'-0-пальмитоил-1-бета-D-арабинофураносилцитозин
5 (a) N⁴-Бензилоксикарбонил-2'-циано-2'-деокси-1-бета-D-арабинофуранозилцитозин
Раствор 2,89 г (10 ммоль) 2'-циао-2'-докси-1-бета-D-арабинофуранозилцитозина (приготовленного согласно описанному в примере 1 (a)) в пиридине дистиллировали азеотропно, и остаток растворяли в 50 мл пиридина, 6,32 мл (50 ммоль) триметилсилила постепенно добавляли к полученному раствору при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем по каплям добавляли 24,4 мл (50 ммоль) 30-35%-ного раствора карбобензоксихлорида в толуоле при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и затем давали ей стоять всю ночь. По прошествии этого времени к смеси добавляли 20 мл воды при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего добавляли хлористый метилен. Органический слой отделяли, промывали три раза, каждый раз с помощью насыщенного водным раствором хлористого натрия, и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией через силикагель, используя смесь 96:4 по объему хлористого метилена и метанола в качестве элюента, для получения 1,72 г целевого соединения в виде белых тонких иголок.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 10,92 (IH, синглет); 8,36 (IH, дублет, J 7,3 Гц); 7,34-7,44 (5H, мультиплет); 7,11 (IH, дублет, J 7,3 Гц), 6,25 (IH, дублет, I= 5,4 Гц), 6,21 (IH, дублет, J 6,8 Гц), 5,24 (IH, дублет, J 5,4 Гц), 5,20 (2H, синглет); 4,40-4,47 (IH, мультиплет); 3,63-3,93 (4H, мультиплет).

5(b) N⁴-Бензилоксикарбонил-2'-циано-2'-деокси-5'-0-диметокси-тритил-1-бета-D- арабинофуранозилцитозин.

Раствор 1,70 г (4,40 ммоль) N⁴- бензилоксикарбонил-2'-циано-2'-деокси-1-бета-D-арабинофуранозилцитозина (приготовленного согласно вышеизложенному этапу (а)) в пиридине дистиллировали азеотропно, и полученный остаток растворяли в 50 мл пиридина. К раствору добавляли 2,16 г (6,60 ммоль) диметокситритилхлорида и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч в потоке азота. Реакционной смеси давали стоять всю ночь и затем добавляли 0,72 г (2,20 ммоль) диметокситритилхлорида. Затем смесь перемешивали в течение 1 ч. По истечении этого времени растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении, и остаток растворяли в этилацетате. Полученный раствор промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией через силикагель, используя смесь 98:2 по объему хлористого метилена и метанола в качестве элюента, для получения 2,37 г целевого соединения в виде пены.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 10,95 (IH, синглет); 8,24 (IH, дуплет, J 7,3 Гц), 7,25-7,43 (9H, мультиплет); 6,90-6,96 (5H, мультиплет); 6,38 (IH, дуплет, J= 5,9 Гц); 6,27 (IH, дуплет, J 7,3 Гц); 5,20(2H, синглет): 4,57-4,62 (IH, мультиплет); 3,94-3,98 (2H, мультиплет); 3,75 (6H, синглет); 3,42 (2H, дуплет дуплетов, J= 4,4 и 11,0 Гц).

5(c) N⁴-Бензилоксикарбонил-3'-0-трет-бутилдимителсилил-2'-циано-2'-деокси-1-бета-D- арабинофуранозилцитозин
6,41 г (42,52 ммоль) третбутилдиметилсилилхлорида и 3,29 г (48,3 ммоль) добавляли к раствору 3,27 г (4,75 ммоль) N⁴-бензилоксикарбонил-2'-циано-2'-деокси-5'-O-диметокситритил-1-бета-D-арабинофуранозилцитозина (приготовленного согласно описанному в вышеприведенном этапе (b)) в 150 мл диметилформамида, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч в потоке азота, после чего ей давали стоять ночь при той же самой температуре. Затем растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в этилацетате. Раствор промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении дистилляцией и остаток смешивали с 50 мл хлористого метилена. Нерастворимые материалы отфильтровывали и по каплям добавляли 50 мл хлористого метилена, содержащего 5% объем трифторуксусной кислоты, при охлаждении льдом, к фильтрату. Затем смесь перемешивали 2 ч при охлаждении льдом. По прошествии этого времени к реакционной смеси добавляли 150 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, и смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем ограниченные слои отделяли и промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия в этом порядке. Затем смесь высушивали над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией через силикагель, используя смесь 98:2 по объему хлористого метилена и метанола в качестве элюента, для получения 1,77 г целевого соединения в виде пены.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гекйсадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 10,94 (IH, синглет); 8,33 (IH, дуплет, J 7,8 Гц); 7,13 (IH, дублет, J 7,3 Гц), 4,61 (IH, триплет, J 7,3 Гц); 3,99-4,04 (IH, мультиплет); 3,56-3,89 (3H, мультиплет): 0,88 (9H, синглет); 0,14-0,15 (6H, мультиплет).

5(d) N⁴-Бензилоксикарбонил-3'-О-третбутилдиметилсилил-2'-циано-2'-деокси-5'-О-пальмитоил-1-бета-D-арабинофуранозилцитозин
Смесь 1,75 г (3,58 ммоль) N⁴- бензилоксикаррбонил-3'-О-третбутилдиметилсилил-2'-циано-2'-деокси-1-бета-D-арабинофуранозилцитозина (приготовленного согласно описанному в вышеприведенном примере (c)) и пиридина дистиллировали азеотропно, остаток растворяли в 50 мл пиридина. К раствору добавляли 0,96 мл пальмитоилхлорида и 87 мг (0,72 ммоль) диметиламинопиридина, и полученную смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре, после чего к смеси добавляли 0,96 мл пальмитоилхлорида. Смеси давали стоять всю ночь при комнатной температуре и затем удаляли растворитель дистилляцией при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилацетате, и раствор промывали с помощью 0,1H водной соляной кислоты, с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и с помощью водного раствора хлористого натрия в этом порядке. Смесь высушивали над безводным сульфатом магния и затем удаляли растворитель дистилляцией при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией через силикагель, используя смесь 98,4: 1,6 по объему хлористого метилена и метанола в качестве элюента, для получения 1,71 г целевого соединения в виде пены.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 10,98 (IH, синглет); 8,07 (IH, дублет, J 8,8 Гц); 7,34-7,43 (5H, мультиплет); 7,15 (IH, дублет, J7,8 Гц), 6,27 (IH, дублет, J7,8 Гц); 5,20 (2H, синглет); 4,68 (IH, триплет, J 7,3 Гц); 4,02-4,38 (4H, мультиплет); 1,51 1,56 (2H, мультиплет); 1,22 (24H, синглет); 0,82-0,88 (12H, мультиплет); 0,13-0,16 (6H, мультиплет).

5(e) N⁴-Бензилоксикарбонил-2'-циано-2'-деокси-5'-O-пальмитоил-1-бета-D-арабинофуранозилцитозин.

0,13 мл (2,29 ммоль) уксусной кислоты и 1,22 г (4,65 ммоль) тетрабутиламмонийфторида добавляли к раствору 1,69 г (2,29 ммоль) N⁴-бензилоксикарбонил-3'-O-третбутилдиметилсилил-2'-циано-2'-деокси-5'-O-пальмитоил-1-бета-D-арабинофуранозилцитозина (приготовленного согласно вышеописанному этапу (d)) в 35 мл тетрагидрофурана, в потоке азота и при охлаждении льдом. Затем полученную смесь перемешивали в течение 2 ч также при охлаждении льдом. По прошествии этого времени растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении, и полученный остаток подвергали колоночной хроматографии через силикагель, используя смесь 97:3 по объему хлористого метилена и метанола в качестве элюента, для получения 1,06 г целевого соединения в виде тонких белых иголок.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц), дельта частей на миллион: 10,97 (IH, синглет); 8,07 (IH, дублет, J 7,8 Гц); 7,32-7,32-7,43 (5H, мультиплет); 7,14 (IH, дублет, J7,3 Гц); 6,39 (IH, дублет, J4,9 Гц); 6,22 (IH, дублет, J=7,3 Гц); 5,20 (2H, синглет); 3,92-4,48 (5H, мультиплет); 2,35 (2H, триплет, J 7,3 Гц); 1,50-1,55 (2H, мультиплет); 1,22 (24H, широкий синглет); 0,82-0,87 (3H, мультиплет).

5(f) 2'-циано-2'-деокси-5'-O-пальмитоил-1-бета-D- арабинофуранозилцитозин
Раствор 1,00 г (1,60 ммоль) N⁴- бензилооксикарбонил-2'-циано-2'-деокси-5'-O-пальмитоил-1-бета-D-арабинофуранозилцитозина (приготовленного согласно описанному в вышеприведенном этапе (e)), растворенного в 50 мл уксусной кислоты, перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч в присутствии 100 мг 10%-ного (вес/вес) палладия на древесном угле и в атмосфере водорода. По прошествии этого времени катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат освобождали от растворителя дистилляцией при пониженном давлении. Остаток смешивали с этанолом, и смесь подвергали азеотропной дистилляции. Остаток растворяли в смеси хлористого метилена и этанола, и полученный раствор фильтровали через мембранный фильтр. Фильтрат освобождали от растворителя дистилляцией при пониженном давлении, и остаток лиофилизировали из бензола для получения 563 мг целевого соединения в виде бесцветного порошка.

Пример 6
N⁴-Ацетил-2'-циано-2'-деокси-5'-O-пальмитоил-1-бета-D-арабинофуранозилцитозин
6(a) N⁴-Ацетил-2'-циано-2'-деокси-5'-O-диметокситритил-1-бета-D-арабинофуранозилцитозин
1,73 г (5,097 ммоль) диметокситритилхлорида добавляли к раствору 1,0 г (3,398 ммоль) N⁴-ацетил-2'-циано-2'-деокси-1-бета-D-арабинофуранозилцитозина в 25 мл пиридина, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре и затем давали стоять всю ночь при той же самой температуре. По прошествии этого времени растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении, и остаток смешивали с этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией через силикагель, используя 95: 5 по объему смеси хлористого метилена и метанола в качестве элюента, для получения 1,90 г фракции, главным образом состоящей из целевого соединения.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 10,96 (IH, синглет); 8,23 (IH, дублет, J 7,8 Гц); 7,24-7,41 (10H, мультиплет); 7,11 (IH, дублет, J7,8 Гц); 6,88-6,92 (5H, мультиплет); 6,37 (IH, дублет, J=5,9 Гц); 6,28 (IH, дублет, J= 7,3 Гц); 4,57-4,62 (IH, мультиплет); 3,93-3,99 (2H, мультиплет); 3,75 (6H, синглет); 3,31-3,41 (2H, мультиплет); 2,11 (3H, синглет)
6(b) N⁴-Ацетил-3'-O- третбутилдиметилсилил-2'-циано-2'-деокси-1-бета-арабинофуранозилцитозин
4,22 г (28 ммоль) трет-бутилдиметилсилилхлорида и 2,17 г (31,84 ммоль) имидазола добавляли к раствору 1,90 г (3,18 ммоль) N⁴-ацетил-2'-циано-2'-деокси-5'-O-диметокситритил-1-бета-D-арабинофуранозилцитозина (приготовленного согласно вышеописанному этапу (a)) в 150 мл диметилформамида, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч и затем давали ей стоять всю ночь при той же самой температуре. По прошествии этого времени растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении, и полученный остаток смешивали с водой, содержащей 80% по объему уксусной кислоты. Затем смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 15 мин, после чего растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате. Полученный раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия в этом порядке. Раствор высушивали над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией через силикагель, используя смесь 99:1 по объему хлористого метилена и метанола в качестве элюента, для получения 0,89 г целевого соединения в виде пены.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц), дельта частей на миллион: 10,96 (IH, синглет); 8,33 (IH, дублет, J=7,8 Гц); 7,27 (IH, дублет, J=7,8 Гц); 6,24 (IH, дублет, J=7,3 Гц); 5,26-5,30 (IH, мультиплет); 4,61 (IH, триплет, J=7,3 Гц); 4,01 (IH, триплет, J= 7,3 Гц); 3,56-3,89 (3H, мультиплет); 2,11 (3H, синглет); 0,89 (9H, синглет); 0,12-0,15 (6H, мультиплет).

6(c) N⁴-Ацетил-3'-O-третбутилдиметилсилил-2'-циано-2'-деокси-5'-O-пальмитоил-1-бета-D- арабинофуранозилцитозин
0,90 мл (2,94 ммоль) пальмитоилхлорида добавляли при охлаждении льдом к раствору 0,60 г (1,47 ммоль) N⁴-ацетил-3'-O-третбутилдиметилсульфонил-2'-циано-2'-деокси-1-бета-D-арабинофуранозилцитозина (приготовленного согласно описанному на этапе b, приведенном выше)) в 300 мл пиридина, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. По прошествии этого времени растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении, и остаток смешивали со смесью этилацетата и воды. Органический слой был отделен, промывался с помощью 0,1H водой соляной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия, в этом порядке, и высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией через силикагель, используя смесь 97:3 по объему хлористого метилена и метанола в качестве элюента для получения 0,35 г целевого соединения в виде пены.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 10,99 (1H, синглет); 8,08 (1H, дублет, J 7,8 Гц); 7,30 (1H, дублет, J 7,8 Гц); 6,27 (1H, дублет, J 7,8 Гц); 4,69 (1H, триплет, J 7,3 Гц), 4,22 4,38 (2H, мультиплет); 4,02 4,09 (2H, мультиплет); 2,37 (2H, триплет, J 7,3 Гц); 2,12 (3H, синглет); 1,51 1,56 (2H, мультиплет); 1,23 (24H, синглет); 0,83 - 0,88 (12H, мультиплет); 0,14 (6H, дублет, J 8,3 Гц).

6(d) N⁴-Ацетил-2'-циано-2'-деокси-5'-O-пальмитоил-1-бета-D-арабинофуранозилцитозин.

0,02 мл (0,356 ммоль) уксусной кислоты и 186 мг (0,711 ммоль) тетрабутиламмоний фторида добавляли при охлаждении льдом и под потоком азота к раствору из 0,23 г (0,356 ммоль) N⁴-ацетил-3'-O-третбутилдиметилсилил-2'-деокси-5'-O- пальмитоил-1-бета-D-арабинофуранозилцитозина (приготовленного согласно описанному в вышеприведенном этапе (c)) в 5 мл тетрагидрофурана, и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при продолжении охлаждения льдом. Затем растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией через силикагель, используя смесь 97:3 по объму хлористого метилена и метанола в качестве элюента. Полученный таким образом сырой продукт перекристаллизовывали из бензола для получения 176 мг целевого соединения в виде тонких белых иголок.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 10,98 (1H, синглет); 8,07 (1H, дублет, J 7,8 Гц); 7,29 (1H, дублет, J 7,3 Гц); 6,38 (1H, дублет, J 5,9 Гц), 6,23 (1H, дублет0, J 7,3 Гц); 3,92 4,51 (5H, мультиплет); 2,35 (2H, триплет, J 7,3 Гц); 2,11 (3H, синглет); 1,50 1,55 (2H, мультиплет); 1,22 (24H, синглет); 0,83 0,88 (3H, мультиплет).

Пример 7
2'-Циано-2'-деокси-3'-O-пальмитоил-1-бета-D-арабинофуранозилцитозин
7(a) 2'-Циано-2'-деокси-N⁴, 5'-O- бис(диметокситритил)-1-бета-D-арабинофуранозилцитозин
Смесь 2,0 г (6,93 ммоль) 2'-циано-2'-деокси-1-бета-D-арабинофуранозилцитозинмоногидрохлорида и пиридина дистиллировали азеотропно и полученный остаток растворяли в 50 мл пиридина. К раствору добавляли 3,52 г (10,4 ммоль) диметокситритилхлорида и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере азота. По прошествии этого времени растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении, и остаток растворяли в этилацетате. Этот раствор промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и высушивали над безводным сульфатом магния. Затем растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией через силикагель, используя смесь 95:5 по объему хлористого метилена и метанола в качестве элюента, для получения 2,5 г целевого соединения в виде пены.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 8,50 (1H, широкий синглет); 7,65 (1H, дублет, J 7,3 Гц); 7,10 7,37 (17H, мультиплет); 6,81 - 6,91 (10H, мультиплет); 6,23 (1H, дублет, J 6,8 Гц), 6,16 (1H, дублет, J 7,3 Гц); 4,47 4,49 (1H, мультиплет); 3,81 3,84 (2H, мультиплет); 3,28 (2H, широкий синглет); 3,72 3,74 (12H, мультиплет)
7(b) 2'-Циано-2'-деокси-3-O-пальмитоил-1- бета-D-арабинофуранозилцитозин
1,90 мл (6,18 ммоль) пальмитоилхлорида и 60 мг (0,49 ммоль) диметиламинопиридина добавляли к раствору из 2,12 г (2,47 ммоль) 2'-циано-2'-деокси-N⁴,5'-O-бис(диметокситритил)-1-бета-D- арабинофуранозилцитозина (приготовленного согласно описанному в вышеприведенном этапе (a)) в 100 мл пиридина и полученную смесь перешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. По прошествии этого времени добавляли 0,38 мг (1,24 ммоль) пальмитоилхлорида и 20 мг (0,07 ммоль) диметиламинопиридина. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, после чего растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и полученный раствор промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия. Его потом высушивали над безводным сульфатом магния, растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении и остаток смешивали с 140 мл воды, содержащей 90% по объему уксусной кислоты. Смесь нагревали до 60^oC в течение 1 ч и затем растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией через силикагель, используя смесь 90:10 по объему хлористого метилена и метанола в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и концентрировали выпариванием при пониженном давлении, для получения 0,85 г остатка, который перекристаллизовывали из 6 мл метанола для получения 270 мг целевого соединения в виде тонких белых иголок.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц), дельта частей на миллион: 7,82 (1H, дублет, J 7,3 Гц); 7,32 (1H, широкий синглет); 7,27 (1H, широкий синглет); 6,12 (1H, дублет, J 6,8 Гц), 5,79 (1H, дублет, J 7,3 Гц); 5,40 5,44 (1H, мультиплет); 5,18 2,22 (1H, мультиплет); 4,03 4,12 (2H, мультиплет); 3,57 3,75 (2H, мультиплет); 2,34 2,39 (2H, триплет, J 7,3 Гц); 1,51 1,56 (2H, триплет, J 6,8 Гц); 1,24 (24H, синглет); 0,83 0,89 (3H, мультиплет).

Пример 8 2'-Циано-2'-цеокси-3',5'-ди-O-пальмитоил-1-бета-D-арабинофуранозилцитозин
8(а) 2'-Циано-2'-деокси-N⁴-(2,2,2- трихлорэтоксикарбонил)-1-бета-D-арабинофуранозилцитозин
4,42 мл хлортриметилсилана добавляли при 0^oС и в атмосфере азота к раствору из 2,00 г 2'-циано-2'-деокси-1-бета-D- арабинофуранозилцитозинмоногидрохлорида в 35 мл пиридина, и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч, после чего добавляли 4,65 мл 2,2,2-трихлорэтилхлорформата. Реакционную смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре, после чего ее смешивали с 15 мл воды, перемешивали в течение 2 ч и экстрагировали хлористым метиленом. Экстракт высушивали над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией через силикагель, используя смесь 95:5 по объему хлористого метилена и метанола в качестве элюента для получения 2,35 г целевого соединения в виде белых иголок.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CD₃OD+CDCl₃, 70 МГц) дельта частей на миллион: 8,48 (1H, дублет, J=8Гц); 7,37 (1H, дублет, J=8 Гц); 6,27 (1H, дублет, J= 7Гц); 4,92 (2H, синглет); 4,61 (1H, триплет, J=7 Гц); 3,70-4,10 (12H, мультиплет).

8(b) 2'-Циано-2'-деокси-3', 5'-ди-O- пальмитоил-N⁴-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-1-бета-D- арабинофуранозилцитозин
7 мл 4-диметиламинопиридина, 575 мг дициклогексилкарбодиимида и 716 мг пальмитиновой кислоты добавляли к раствору из 542 мг 2'-циано-2'-деокси-N⁴-(2,2,2-трихлорэтилоксикарбонил)-бета-D-арабинофуранозилцитозина (приготовленного согласно вышеприведенному этапу (а)) в 16 мл тетрагидрофурана, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7,5 ч в атмосфере азота. Затем к смеси добавляли 366 мг пальмитиновой кислоты и 23 мг дициклогексилкарбодиимида, после чего ее перемешивали всю ночь при комнатной температуре. По прошествии этого времени к реакционной смеси добавляли 163 мг пальмитиновой кислоты и 132 мг дициклогексилкарбодиимида, и смесь перемешивали в течение дополнительных 4 ч. Полученный осадок отфильтровывали, и фильтрат освобождали от растворителя дистилляцией при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране и полученный осадок удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали выпариванием при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате. Полученный осадок вновь удаляли фильтрованием. Фильтрат промывали с помощью 0,1 H водной соляной кислоты и насыщенного водного раствора хлористого натрия, в этом порядке, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией через силикагель, используя смесь 3:1 по объему циклогексана и этилацетата в качестве элюента, для получения 700 мг целевого соединения в виде.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц) дельта частей на миллион: 8,03 (1H, дублет, J=7 Гц), 7,35 (1H, дублет, J=7 Гц), 6,15 (1H, дублет, J= 5 Гц); 5,43 (1H, дублет J=2 Гц); 4,85 (32H, синглет); 4,60 (1H, дублет дублетов, J=13 и 3 Гц); 4,42 (1H, дублет дублетов, J=13 и 3 Гц); 4,33 (1H, мультиплет); 4,03 (1H, дублет, J=5 Гц); 2,43 (H, триплет, J=7 Гц); 2,38 (2H, триплет, J= 7 Гц); 1,50-1,60 (4H, мультиплет); 1,10-1,40 (48 H, мультиплет); 0,88 (6H, триплет, J=7 Гц).

8(с) 2'-Циано-2'-деокси-3', 5', N-ди-O-пальмитоил-1-бета-D-арабинофураносилцитозин
16,3 мл водного 1 M раствора первичного кислого фосфата натрия и 358 мг цинковой пыли добавляли к раствору из 355 мг 2'-циано-2'-деокси-3',5'-ди-O-пальмитоил-N⁴-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-1-бета-D-арабиносилцитозина (приготовленного согласно описанному в вышеприведенном этапе (ь)) в 16,5 мл тетрагидрофурана, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего ей давали стоять всю ночь в холодильнике. По прошествии этого времени растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении, и полученный остаток экстрагировали с помощью смеси 2:1 по объему хлористого метилена и метанола, при нагреве. Осажденные материалы удаляли фильтрованием, и фильтрат освобождали от растворителя дистилляцией при пониженном давлении. Остаток растворяли в хлористом метилене, и полученный раствор промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали выпариванием при пониженном давлении для получения бесцветных кристаллов, которые перекристаллизовывали из этанола для получения 170 мг целевого соединения. Маточный раствор концентрировали выпариванием при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией через силикагель, используя смесь 95:5 по объему хлористого метилена и метанола в качестве элюента для получения 51 мг целевого соединения в виде белых иголок.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц) дельта частей на миллион: 7,70 (1H, дублет, J=7 Гц); 5,78 (1H, дублет, J=7 Гц); 6,17 (1H, дублет, J=5 Гц); 5,40 (1H, дублет, J=3 Гц); 4,59 (1H, дублет дублетов, J=12 и 3 Гц); 4,40 (1H, дублет дублетов, J=12 и 4 Гц), 4,26 (1H, мультиплет); 3,93 (1H, дублет, J= 5 Гц); 2,43 (2H, триплет, J=7 Гц); 2,37 (2H, триплет, J=7 Гц); 1,50-1,70 (4H, мультиплет); 1,10-1,40 (48H, мультиплет); 0,88 (6H, триплет, J=7 Гц).

Пример 9
2'-Циано-2'-деокси-N⁴-гексаноил-1-бета-D-арабинофуранозилцитозин
4 мл диметилформамида добавляли к смеси из 1,00 г (4 ммоль) 2'-циано-2'-деокси-1-бета-D-арабинофуранозилцитозина (приготовленного согласно описанному в вышеприведенном примере 1(а)) и 1,29 г (6 ммоль) ангидрида гексановой кислоты, и полученную смесь перемешивали в масляной ванне, в которой поддерживали 100^oC в течение 30 мин. По прошествии этого времени растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении, и остаток смешивали с 100 мл простого диизопропилового эфира и растирали в порошок, используя ультразвуковой вибратор. Нерастворимые материалы собирали вместе фильтрованием и сушили выпариванием при пониженном давлении. Затем их растворяли в небольшом количестве смеси хлористого метилена и метанола. Раствор очищали колоночной хроматографией через силикагель, используя смесь 99:1 по объему хлористого метилена и метанола в качестве элюента, для получения 0,88 г целевого соединения в виде пены.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 10,92 (1H, синглет); 8,36 (1H, дублет, J=7,8 Гц); 7,29 (1H, дублет, J=7,3 Гц), 6,26 (1H, дублет, J=5,4 Гц); 6,21 (1H, дублет, J=6,8 Гц); 5,23 (1H, триплет, J=5,4 Гц); 4,43 (1H, квартет, J=7,3 и 13,2 Гц); 3,59-3,93 (4H, мультиплет); 2,40 (2H, триплет, J=7,3 Гц); 1,50-1,61 (2H, мультиплет); 1,23-1,33 (4H, мультиплет); 0,87 (3H, триплет, J=6,8 Гц).

Пример 10
2'-Циано-N⁴-деканоил-2'-деокси-1-бета-D-арабинофураносилцитозин
4 мл диметилформамида добавляли к смеси из 1,0 г (4 ммоль) 2'-циано-2'-деокси-1-бета-D-арабинофураносилцитозина (приготовленного согласно описанному в примере 1(а), данном выше) и 1,96 г (6 ммоль) ангидрида декановой кислоты, полученную смесь перемешивали в масляной ванне, в которой поддерживали 100^oC в течение 30 мин. По прошествии этого времени растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении, и полученный остаток смешивали со 100 мл простого диизопропилового эфира и размалывали в порошок, используя ультразвуковой вибратор. Нерастворимые материалы собирали фильтрованием и высушивали выпариванием при пониженном давлении, после чего их растворяли в небольшом количестве хлористого метилена и метанола. Раствор очищали колоночной хроматографией через силикагель, используя смесь 99:1 по объему хлористого метилена и метанола в качестве элюента, для получения 1,06 г целевого соединения в виде тонких белых иголок.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 10,91 (1H, синглет); 8,36 (1H, дублет, J=7,3 Гц); 7,29 (1H, дублет, J=7,8 Гц); 6,26 (1H, дублет, J=5,4 Гц); 6,21 (1H, дублет, J=7,3 Гц), 5,24 (1H, триплет, J=5,4 Гц); 4,43 (1H, дублет дублетов, J= 7,3 и 12,7 Гц); 3,60-3,93 (4H, мультиплет); 2,40 (2H, триплет, J= 7,3 Гц); 1,54 (2H, триплет, J= 6,8 Гц); 1,25 (12H, широкий синглет); 0,83-0,88 (3H, мультиплет).

Пример 11
2'-Циано-2'-диокси-N⁴-лауроил-1-бета-D-арабинофураносилцитозин
4 мл диметилформамида добавляли к смеси из 1,00 г (4 ммоль) 2'-циано-2'-деокси-1-бета-D-арабинофураносилцитозина (приготовленного согласно описанному в вышеприведенном примере 1(а)) и 2,30 г (6 ммоль) ангидрида лауриновой кислоты, и полученную смесь перемешивали в масляной ванне, в которой поддерживали 100^oC, в течение 30 мин. По прошествии этого времени растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении, и полученный остаток смешивали со 100 мл простого диизопропилового эфира и растирали в порошок с использованием ультразвукового вибратора. Нерастворимые материалы собирали фильтрованием и смешивали со 100 мл метанола. Смесь грели при кипении с обратным холодильником и затем фильтровали через мембранный фильтр. Фильтрату давали стоять всю ночь в холодильнике и кристаллы, которые отделялись, собирали фильтрованием для получения 72 мг первых кристаллов целевого соединения. Затем маточный раствор освобождали от растворителя выпариванием при пониженном давлении, для получения 1,85 г остатка, который растворяли в 20 мл метанола при нагреве. Раствор оставляли в холодильнике для получения дополнительно 663 мг вторичных кристаллов целевого соединения. Маточный раствор затем концентрировали выпариванием при пониженном давлении для получения 1,10 г остатка, который очищали колоночной хроматографией через силикагель, используя смесь 98:2 хлористого метилена и метанола в качестве элюента, для получения дополнительно 0,47 г целевого соединения в виде кристаллов.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 10,92 (1H, синглет); 8,36 (1H, дублет, J=7,8 Гц); 7,29 (1H, дублет, J=7,3 Гц), 6,28 (1H, широкий синглет); 6,21 (1H, дублет, J=7,3 Гц), 5,25 (1H, широкий синглет); 4,44 (1H, триплет, J= 6,8 Гц), 3,61-3,94 (4H, мультиплет); 2,40 (2H, триплет, J=7,3 Гц); 1,52-1,57 (2H, мультиплет); 1,24 (16H, синглет); 0,85 (3H, триплет, J=6,8 Гц).

Пример 12
2'-Циано-2'-деокси-N⁴-стеароил-1-бета-D-арабинофураносилцитозин
2,5 мл диметилформамида добавляли к смеси из 0,63 г (2,5 ммоль) 2'-циано-2'-деокси-1-бета-D-арабинофураносилцитозина (приготовленного согласно описанному в вышеприведенном примере 1((а)) и 1,44 г (2,61 ммоль) ангидрида стеариновой кислоты, и полученную смесь перемешивали в масляной ванне, в которой поддерживали 100^oC, в течение 30 мин. По прошествии этого времени растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении, и полученный остаток смешивали со 100 мл простого диизопропилового эфира и растирали с использованием ультразвукового вибратора. Нерастворимые материалы собирали фильтрованием и высушивали выпариванием при пониженном давлении, после чего их смешивали со 110 мл метанола. Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником и затем оставляли на ночь в холодильнике. Кристаллы, которые выделялись, собирали фильтрованием и высушивали выпариванием при пониженном давлении, для получения 886 мг целевого соединения в виде тонких белых иголок.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц), дельта частей на миллион: 10,91 (1H, синглет); 8,36 (1H, дублет, J 7,8 Гц); 7,29 (1H, дублет, J 7,3 Гц); 6,25-6,27 (1H, мультиплет); 6,21 81H, дублет, J 7,3 Гц); 5,22-5,25 (1H, мультиплет); 4,40-4,47 (1H, мультиплет); 3,60-3,93 (4H, мультиплет); 2,40 (2H, триплет, J 7,3 Гц); 1,54 (2H, широкий синглет); 1,23 (28H, широкий синглет); 0,83-0,88 (3H, мультиплет).

Пример 13
2'-Циано-2'-деокси-N⁴-докозаноил-1-бета-D-арабинофуранозилцитозин
4 мл диметилформамида добавляли в смеси из 1,00 г (4 ммоль) 2'-циано-2'-деокси-1-бета-D-арабинофуранозилцитозина (приготовленного согласно описанному в вышеприведенном примере 1(а)) и 3,98 г (6 ммоль) ангидрида докозановой кислоты, и полученную смесь перемешивали в масляной ванне, в которой поддерживали 100^oC, в течение 30 мин. По прошествии этого времени растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении, и полученный остаток смешивали со 100 мл простого диизопропилового эфира и растирали в порошок, используя ультразвуковой вибратор. Нерастворимые материалы собирали фильтрованием и высушивали выпариванием при пониженном давлении. Вышеописанную процедуру повторяли с использованием дополнительно 100 мл простого диизопропилового эфира. Нерастворимые материалы растворяли в 40 мл этилацетата с нагревом и давали стоять всю ночь при комнатной температуре. Кристаллы, которые выделялись, собирали фильтрованием. Затем их обрабатывали, используя 80 мл этилацетата и используя ту же самую процедуру, что и описанная выше (нагрев, выдерживание и фильтрование), для получения 1,575 г целевого соединения в виде кристаллов.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 10,91 (1H, синглет); 8,36 (1H, дублет, J 8,3 Гц); 7,29 (1H, дублет, J 7,8 Гц); 6,26-6,28 (1H, мультиплет); 6,21 (1H, дублет, J 6,8 Гц); 5,23 (1H, широкий синглет); 4,41-4,46 (1H, мультиплет); 3,62-3,96 (4H, мультиплет); 2,40 (2H, триплет, J 6,8 Гц); 1,41-1,53 (2H, мультиплет); 1,12-1,23 (B6H, мультиплет); 0,83-0,85 (3H, мультиплет).

Пример 14
N⁴-(12-Аминододеканоил)-2'-циано-2'-деокси-1-бета-D-арабинофураносилцитозин-моногидрохлорид
14(а) N⁴-трет-бутоксикарбониламинододеканоил-2'-циано-2'-деокси-3',5'-O-(1,1,3,3-тетераизопропилдисилоксан-1,3-диил)-1-бета-D-арабинофураносилцитрозин
Смесь из 148,4 мг (0,3 ммоль) 2'-циано-2'- деокси-3',5'-O-(1,1,3,3-тетераизопропилдисилоксан-1,3-диил)-1-бета-D-арабинофураносилцитозина (приготовленного согласно вышеописанному примеру 1(b)) и 378,5 мг (1,2 ммоль) N-(трет-бутоксикарбонил)-аминододекановой кислоты смешивали с бензолом и высушивали азеотропной дистилляцией, и полученную смесь растворяли в 3 мл тетрагидрофурана. К раствору добавляли 247,6 мг (1,2 ммоль) дициклогексилкарбодиимида и 12 мг (0,09 ммоль) диметиламинопиридина, и полученную смесь перемешивали при 50^oC в течение 2 ч 20 мин в атмосфере азота. Нерастворимые материалы удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток смешивали с 50 мл водного раствора бикарбоната натрия (5% вес/объем) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь экстрагировали с помощью 50 мл этилацетата. Экстракт промывали один раз с помощью 50 мл 5%-ного (вес/объем) водного раствора хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении для получения 0,69 г остатка, который очищали колоночной хроматографией через 30 г силикагеля (230-400 меш), используя хлористый метилен, содержащий от 1 до 3% по объему метанола, в качестве элюента, для получения 193,2 мг (выход 81%) целевого соединения в виде пены.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц) дельта частей на миллион: 9,97 (1H, широкий синглет); 8,03 (1H, дублет, J 7,92 Гц); 7,55 (1H, дублет, J 7,92 Гц), 6,37 (1H, дублет, J 6,60 Гц); 4,64 (1H, дублет дублетов, J 7,92 и 7,92 Гц); 4,55 (1H, широкий синглет); 4,21-4,04 (2H, мультиплет); 3,90 (1H, дублет из триплетов, J 7,92 и 2,85 Гц); 3,77 (1H, дублет дублетов, J 6,60 и 8,58 Гц); 3,14-3,04 (2H, мультиплет); 2,64-2,42 (2H, мультиплет); 1,72-1,62 (2H, мультиплет); 1,45 (9H, синглет); 1,26 (16H, широкий синглет); 1,50-0,95 (28H, мультиплет).

14(b) N⁴-трет-бутоксикарбониламинододеканоил-2'-циано-2'-деокси-1-бета-D-арабинофураносилцитозин
13 мкл (0,235 ммоль) уксусной кислоты в растворе из 0,47 мл (0,47 ммоль) тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране добавляли к раствору из 186,5 мг (0,235 ммоль) N⁴-трет-бутоксикарбониламинододеканоил-2'-циано-2'-деокси-3', 5'-0-(1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксан-1,3-диил)-1-бета-D-арабинофуранозилцитозина (приготовленного согласно вышеописанному этапу (a)) в 0,47 мл тетрагидрофурана, и полученную смесь перемешивали тщательно в течение 30 мин при охлаждении льдом, в атмосфере аргона. Затем растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении, и полученный остаток растворяли в 20 мл этилацетата. Этот раствор промывали в 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и высушивали над безводным сульфатом магния, после чего растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией через 10 г силикагеля (230-400 меш), используя хлористый метилен, содержащий 3-4 об. метанола, в виде элюента, при получении 122,4 мг (выход 95) целевого соединения в виде пены.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃ + D₂O, 270 МГц), дельта частей на миллион: 8,26 (1H, дублет, J 7,91 Гц), 7,55 (1H, дублет, J 7,91 Гц); 6,24 (1H, дублет, J 6,60 Гц); 4,75 4,68 (1H, мультиплет); 4,10 3,88 (4H, мультиплет); 3,12 3,03 (2H, мультиплет); 2,42 2,38 (2H, мультиплет); 1,70 1,55 (2H, мультиплет); 1,44 (9H, синглет; 1,24 (16H, широкий сингелт).

14(c) N⁴-(12-аминододеканоил)-2'-циано-2'-деокси-1-бета-D-арабинофураносилцитозин-моногидрохлорид
1,5 мл раствора в диоксане 4Н хлористого водорода добавляли к раствору из 63,8 мг (0,116 ммоль) N⁴-трет- бутоксикарбониламинододеканоил-2'-циано-2'-деокси-1-бета-D-арабинофуранозилцитозина (приготовленного согласно вышеописанному в этапе (a)) в 10,5 мл раствора хлористого водорода в диоксане 4H. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и затем растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией через колонку Лобара (Gro Be B), используя воду, содержащую 20 об. ацетонитрила в качестве элюента, для получения 15,7 мг (выход 28%) целевого соединения в виде белого порошка.

Пример 15
2'-Циано-2'-деокси-N⁴-гептадеканоил-1-бета-D-арабинофураносилцитозин
290 мкл хлортриметилсилана добавляли при 0^oC и в атмосфере азота к раствору из 116 мг 2'-циано-2'-деокси-1-бета-D-арабинофураносилцитозина (приготовленного согласно вышеописанному примеру 1(a)) в пиридине, и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч, после чего добавляли 755 мкл гептадеканоилхлорида. Реакционную смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре, после чего ее разбавляли водой и экстрагировали хлористым метиленом. Экстракт высушивали над безводным сульфатом магния, и затем растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией через силикагель, используя смесь 1:4 по объему циклогексана и этилацетата в качестве элюента. Полученный сырой продукт перекристаллизовывали из этилецетата для получения 94 мг целевого соединения в виде кристаллов.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CD₃OD + CDCl₃, 270 МГц) дельта частей на миллион: 8,42 (1H, дублет, J 8 Гц); 7,56 (1H, J 8 Гц); 6,27 (1H, дублет, J 7 Гц), 4,61 (1H, триплет, J 6Гц); 3,70 4,10 (12H, мультиплет); 2,45 (2H, триплет, J 7 Гц); 1,70 (2H, квинтет, J 7 Гц); 1,20 1,50 (26H, мультиплет), 0,89 (3H, триплет, J 7 Гц).

Пример 16
2'-Циано-2'-деокси-N⁴-октаноил-1-бета-D-арабинофураносилцитозин.

Следуя процедуре, подобной описанной в примере 9, но используя эквивалентное количество ангидрида октановой кислоты вместо ангидрида гексановой кислоты, получали 0,95 г целевого соединения в виде тонких белых иголок.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированного диметилсульфоксида, 270 МГц) дельта частей на миллион: 10,91 (1H, широкий синглет); 8,36 (1H, дублет, J 7,3 Гц); 7,29 (1H, дублет, J 7,3 Гц); 6,25 (1H, дуплет, J 5 Гц); 6,22 (1H, дублет, J 7 Гц); 5,23 (1H, дублет, J 5 Гц); 4,44 (1H, дублет триплетов, J 5 и 7 Гц); 3,91 (1H, триплет, J 7 Гц), 3,60 3,90 (3H, мультиплет); 2,40 (2H, триплет, J 7 Гц), 1,45 1,65 (2H, мультиплет); 1,10 1,40 (8H, мультиплет); 0,86 (3H, трипет, J 7 Гц).

Пример 17
2'-Циано-2'-деокси-N⁴-тетрадеканоил-1-бета-D-арабинофураносилцитозин
Следуя процедуре, подобной описанной в примере 9, но используя эквивалентное количество тетрадеканового ангидрида вместо гексанового ангидрида, получали 1,05 г целевого соединения в виде тонких белых иголок.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоуксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 10,90 (1H, широкий синглет); 8,36 (1H, дублет, J 7,5 Гц); 7,29 (1H, дублет, J 7,5 Гц), 6,25 (1H, дублет, J 6 Гц); 6,21 (1H, дублет, J 7 Гц), 5,22 (1H, широкий триплет, J 5 Гц), 4,43 (1H, дуплет триплетов, J 6 и 7 Гц); 3,90 (1H, триплет, J 7 Гц); 3,59 3,86 (3H, мультиплет); 2,39 (2H, триплет, J 7 Гц); 1,45 1,65 (2H, мультиплет); 1,10 1,40 (20H, мультиплет); 0,85 (3H, триплет, J 7 Гц).

Пример 18
2'-Циано-2'-деокси-N⁴-пентадеканоил-1-бета-D-арабинофураносилцитозин
Следуя процедуре, подобной описанной в примере 9, но используя эквивалентное количество пентадеканового ангидрида вместо гексанового ангидрида, получали 0,96 г целевого соединения в виде тонких белых иголок.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 10,90 (1H, широкий синглет); 8,36 (1H, дублет, J 7 Гц); 7,29 (1H, дублет, J 7 Гц); 6,25 (1H, дублет, J 6 Гц); 6,21 (1H, дублет, J 7 Гц); 5,22 (1H, дублет, J 5 Гц); 4,43 (1H, дублет триплет, J 5, 7 Гц); 3,91 (1H, триплет, J 7 Гц); 3,81 - 3,87 (1H, мультиплет); 3,76 и 3,62 (каждое 1H, двойной дублет дублетов, J 12,5 и 3 и J 12,5 и 4 Гц); 2,40 (2H, триплет, J 7 Гц); 1,50 1,60 (2H, мультиплет); 1,10 1,40 (22H, мультиплет); 0,85 (3H, триплет), J 7 Гц).

Пример 19
2'-Циано-2'-деокси-N⁴-икозанол-1-бета-D-арабинофуранозилцитозин
Следуя процедуре, подобной описанной в примере 9, но используя эквивалентное количество икозанового ангидрида вместо гексанового ангидрида, получали 0,56 г целевого соединения в виде белых иголок.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 10,91 (1H, широкий синглет); 8,36 (1H, дублет, J 7,8 Гц), 7,29 (1H, дуплет, J 7,8 Гц), 6,25 (1H, дублет, J 6 Гц), 6,21 (1H, дублет, J 7 Гц), 5,22 (1H, дублет, J 5 Гц); 4,43 (1H, дублет триплетов, J 6 и 7 Гц); 3,91 (1H, триплет, J 7 Гц); 3,60 3,90 (3H, мультиплет); 2,39 (2H, триплет, J 7 Гц); 1,50 1,60 (2H, мультиплет); 1,10 1,40 (32H, мультиплет); 0,85 (3H, триплет, J 7 Гц).

Пример 20
2'-Циано-2'-деокси-N⁴-(10-метоксиэтоксиметоксидеканоил) -1-бета-D-арабинофуранозилцитозин
Раствор из 1,80 г этоксимуравьиного 10-метокси этоксиметоксидеканового ангидрида в 5 мл сухого тетрагидрофурана добавляли к раствору из 899 мг 2'-циано-2'-деокси-1-бета-D-арабинофуранозилцитозина (приготовленного согласно описанному в примере 1(а), приведенном выше) в 10 мл сухого диметилформамида, и полученного смесь перемешивали в течение 1,5 ч при 100^oC, при исключении влаги. По прошествии этого времени растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении, и полученный остаток растирали в порошок с диизопропиловым эфиром, используя шпатель для инициирования кристаллизации. Кристаллическое твердое вещество мелко размалывали и затем давали стоять всю ночь в холодильнике. Полученные кристаллы собирали фильтрованием. Их растворяли в хлористом метилене и очищали колоночной хроматографией через силикагель, используя хлористый метилен, содержащий 0,5 об. метанола, в качестве элюента. Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяли, и растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывали из смеси гексана и этилацетата для получения 964 мг целевого соединения в виде тонких белых иголок.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 10,91 (1H, широкий синглет); 8,34 (1H, дублет, J 7,5 Гц); 7,29 (1H, дублет, J 7,5 Гц); 6,25 (1H, дублет, J 6,0 Гц); 6,21 (1H, дублет, J 7 Гц); 5,22 (1H, мультиплет); 4,59 (2H, синглет); 4,43 (1H, дублет триплетов, J 5 и 7 Гц); 3,91 (1H, триплет, J 7 Гц); 3,59 3,86 (3H, мультиплет); 3,55 (2H, мультиплет); 3,38 3,48 (4H, мультиплет); 3,24 (3H, синглет); 2,40 (2H, триплет, J 7 Гц); 1,41 1,62 (4H, мультиплет); 1,12 1,37 (10H, мультиплет).

Пример 21
2'-Циано-2'-деокси-N⁴-(10-метоксиметоксидеканоил) -1-бета-D-арабинофуранозилцитозин
Следуя процедуре, подобной описанной в примере 20, но используя эквивалентное количество этоксимуравьиного 10-метоксиметоксидеканового ангидрида вместо этоксимуравьиного 10-метоксиметоксидеканового ангидрида, получали 0,956 г целевого соединения в виде мелких белых иголок.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 10,91 (1H, широкий синглет); 8,36 (1H, дублет, J 7,5 Гц); 7,29 (1H, дублет, J 7,5); 6,25 (H, дублет, J 6, Гц); 6,21 (1H, дублет, J 7 Гц); 5,22 (1H, мультиплет); 4,43 (1H, дублет триплетов, J 5 и 5 Гц); 4,59 (2H, синглет); 3,90 (1H, триплет, J 7 Гц); 3,58 3,87 (3H, мультиплет); 3,42 (2H, триплет, J 7 Гц); 3,23 (3H, синглет); 2,40 (2H, триплет, J 7 Гц); 1,41 1,62 (4H, мультиплет); 1,14 - 1,38 (10H, мультиплет).

Пример 22
2'-Циано-2'-деокси-N⁴-(11-метоксикарбонилундеканоил) -1-бета-D-арабинофуранозилцитозин
Следуя процедуре, подобной описанной в примере 20, но используя эквивалентное количество этоксимуравьиного 11-метоксикарбонилундеканового ангидрида вместо этоксимуравьиного 10-метоксиэтоксиметоксидеканового ангидрида, получили 0,85 г целевого соединения в виде мелких белых иголок.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц), дельта частей на миллион: 10,91 (1H, широкий синглет); 8,36 (1H, дублет, J 7,8 Гц); 7,29 (1H, дублет, J 7,8 Гц); 6,25 (1H, дублет, J 6 Гц); 6,21 (1H, дублет, J 7 Гц); 5,22 (1H, дублет, J 5, Гц); 4,43 (1H, дублет триплетов, J 6 и 7 Гц); 3,91 (1H, триплет, J 7 Гц); 3,60 3,90 (3H, мультиплет); 3,57 (3H, синглет); 2,40 (2H, триплет, J 7 Гц); 2,28 (2H, триплет, J 7 Гц); 1,45 1,60 (4H, мультиплет); 1,15 1,40 (12H, мультиплет).

Пример 23
2'-Циано-N⁴-(11-цианундеканоил)- 2'-деокси-1-бета-D-арабинофуранозилцитозин
Следуя процедуре, подобной описанной в примере 20, но используя эквивалентное количество 11-цианундеканового этоксимуравьиного ангидрида вместо этоксимуравьиного 10-метоксиэтоксиметоксидеканового ангидрида, получали 0,95 г целевого соединения в виде мелких белых иголок.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 10,91 (1H, широкий синглет); 8,35 (1H, дублет, J 7,8 Гц); 7,29 (1H, дублет, J 7,8 Гц); 6,25 (1H, дублет, J 5 Гц), 6,21 (1H, дублет, J 7 Гц); 5,23 (1H, дублет, J 5 Гц); 4,43 (1H, дублет триплетов, J 5 и 7); 3,91 (1H, триплет, J 7 Гц); 3,90 3,85 (3H, мультиплет); 2,46 (2H, триплет, J 7 Гц); 2,40 (2H, триплет, J 7 Гц); 1,44 1,66 (4H, мультиплет); 1,16 1,44 (12H, мультиплет).

Пример 24
2'-Циано-2'-деокси-N⁴-(16-гидроксидеканоил) -1-бета-D-арабинофураносилцитозин
Следуя процедуре, подобной описанной в Примере 20, но используя эквивалентное количество этоксимуравьиного 16-гидроксигексадеканового ангидрида вместо этоксимуравьиного 10-метоксиэтоксиметоксидеканового ангидрида, получали 0,85 г целевого соединения в виде мелких белых иголок.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 10,90 (1H, широкий синглет); 8,35 (1H, дублет, J 7 Гц), 7,29 (1H, дублет, J 7 Гц); 6,25 (1H, дублет, J 6, Гц); 6,21 (1H, дублет, J 7 Гц); 5,22 (1H, дублет, J 5 Гц); 4,44 (1H, дублет триплетов, J 6 и 7 Гц); 4,29 (1H, триплет, J 5 Гц); 3,60 390 (3H, мультиплет); 3,57 (2H, дублет триплетов, J 5 и 7 Гц); 2,4 (2H, триплет, J 7 Гц); 1,10 1,60 (26H, мультиплет).

Пример 25
2'-Циано-2'-деокси-N⁴-(16 -метоксиэтоксиметоксигексадеканоил)-1-бета-D-арабинофуранозилцитозин
Следуя процедуре, подобной описанной в примере 20, но используя эквивалентное количество этоксимуравьиного 16- метоксиэтоксиметоксигексадеканового ангидрида вместо этоксимуравьиного 10-метоксиэтоксиметоксидеканового ангидрида, получали 0,95 г целевого соединения в виде мелких белых иголок.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 10,91 (1H, широкий синглет); 8,36 (1H, дублет, J 7,5 Гц); 7,29 (1H, дублет, J 7,5 Гц); 6,25 (1H, дублет, J 5 Гц), 6,21 (1H, дублет, J 7 Гц); 5,22 (1H, дублет, J 5 Гц); 4,59 (2H, синглет); 4,43 (1H, дублет триплетов, J 5 и 7 Гц); 3,90 (1H, триплет, J 7 Гц); 3,59 3,86 (3H, мультиплет); 3,52 3,58 (2H, мультиплет); 3,24 (3H, синглет); 3,40 (2H, триплет, J 7 Гц), 1,41 1,61 (4H, мультиплет); 1,12 1,37 (22H, мультиплет).

Пример 26
2'-Циано-2'-деокси-N⁴-(16 -метоксиметоксигексадеканоил)-1-бета-D-арабинофуранозилцитозин
Следуя процедуре, подобной описанной в примере 20, но используя эквивалентное количество этоксимуравьиного 16- метоксиметоксигексадеканового ангидрида вместо этоксимуравьиного 10-метоксиэтоксиметоксидеканового ангидрида, получали 0,86 г целевого соединения в виде мелких белых иголок.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гейсадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 10,90 (1H, широкий синглет); 8,37 (1H, дублет, J 7,3 Гц); 7,31 (1H, дублет, J 7,3 Гц); 6,30 (1H, дублет, J 5 Гц); 6,21 (1H, дублет, J 6,6 Гц), 5,28 (1H, триплет, J 5,311 Гц); 4,53 (2H, синглет); 4,42 (1H, дублет триплетов, J 5,0 и 7,3 Гц); 3,90 (1H, триплет, J 7,3 Гц); 3,85 3,65 (3H, мультиплет); 3,23 (3H, синглет); 2,40 (2H, мультиплет); 1,39 1,62 (4H, мультиплет); 1,24 (22H, широкий синглет).

Пример 27
N⁴-(16-Ацетоксигексадеканоил)-2'-циано-2'-деокси-1-бета -D-арабинофуранозилцитозин
Следуя процедуре, подобной описанной в примере 20, но используя эквивалентное количество 16-ацетоксидеканового этоксимуравьиного ангидрида вместо этоксимуравьиного 10-метоксиэтоксиметоксидеканового ангидрида, получали 0,95 г целевого соединения в виде мелких белых иголок.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 10,91 (1H, широкий синглет); 8,35 (1H, дублет, J 7,5 Гц), 7,29 (1H, дублет, J 7,5 Гц); 6,25 (1H, дублет, J 6 Гц); 6,21 (1H, дублет, J 7 Гц); 5,23 (1H, дублет, J 5 Гц); 4,43 (1H, дублет триплетов, J 6 и 7 Гц); 3,97 (2H, триплет, J 7 Гц); 3,90 (1H, триплет, J 7 Гц); 3,59 3,86 (3H, мультиплет); 2,39 (2H, триплет, J 7 Гц); 1,98 (3H, синглет); 1,43 1,63 (4H, мультиплет); 1,17 1,38 (22H, мультиплет).

Пример 28
N⁴-(16-Карбамоилоксидеканоил)-2'-циано-2'-деокси -1-бета-D-арабинофуранозилцитозин
Следуя процедуре, подобной описанной в примере 20, но используя эквивалентное количество 16-карбамоилоксидеканового этоксимуравьиного ангидрида вместо этоксимуравьиного 10-метоксиэтоксиметоксидеканового ангидрида, получали 0,56 г целевого соединения в виде мелких белых иголок.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 10,91 (1H, широкий синглет); 8,37 (1H, дублет, J 7,5 Гц); 7,30 (1H, дублет, J 7,5 Гц); 6,39 (2H, широкий синглет); 6,25 (1H, дублет, J 5,3 Гц); 6,21 (1H, дублет, J 7 Гц); 5,24 (1H, триплет, J 5,3 Гц), 4,44 (1H, дублет триплетов, J 5 и 7 Гц); 3,90 (1H, триплет, J 7 Гц); 3,59 3,97 (5H, мультиплет); 2,40 (2H, триплет, J 7,3 Гц); 1,40 1,65 (4H, мультиплет); 1,10 1,39 (22H, мультиплет).

Пример 29
N⁴-(16-Ацетилтиогексадеканоил)-2'-циано-2'-деокси -1-бета-D-арабинофуранозилцитозин
Следуя процедуре, подобной описанной в примере 20, но используя эквивалентное количество 16-ацетилтиоксадеканового этоксимуравьинового ангидрида вместо этоксимуравьиного 10-метоксиэтоксиметоксидеканового ангидрида, получали 0,86 г целевого соединения в виде мелких белых иголок.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 10,91 (1H, широкий синглет); 8,36 (1H, дублет, J 7 Гц); 7,29 (1H, дублет, J 7 Гц); 6,25 (1H, дублет, J 6 Гц); 6,21 (1H, дублет, J 7 Гц); 5,23 (1H, мультиплет); 4,43 (1H, дублет триплетов, J 6 и 7 Гц); 3,91 (1H, триплет, J 7 Гц); 3,60 - 3,90 (3H, мультиплет); 2,81 (2H, триплет, J 7 Гц); 2,40 (2H, триплет, J 7 Гц); 2,31 (3H, синглет); 1,40 1,70 (4H, мультиплет); 1,10 1,40 (22H, мультиплет).

Пример 30
N⁴-(16-Бензилоксикарбониламиногексадеканоил) -2'-циано-2'-деокси-1-бета-D-арабинофуранозилцитозин
Следуя процедуре, подобной описанной в примере 20, но используя эквивалентное количество 16-бензилоксикарбониламиногексадеканового этоксимуравьинового ангидрида вместо этоксимуравьиного 10-метоксиэтоксиметоксидеканового ангидрида, получали 1,15 г целевого соединения в виде тонких белых иголок.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 10,91 (1H, широкий синглет); 8,36 (1H, дублет, J 7 Гц); 7,29 (1H, дублет, J 7 Гц); 7,25 - 7,45 (5H, мультиплет); 7,20 (1H, триплет, J 6 Гц); 6,25 (1H, дублет, J 6 Гц); 6,21 (1H, дублет, J 7 Гц); 5,23 (1H, дублет, J 5 Гц); 5,00 (2H, синглет); 4,43 (4,43 (1H, дублет триплетов, J 6 и 7 Гц); 3,91 (1H, триплет, J 7 Гц); 3,60 3,90 (3H, мультиплет); 2,97 (2H, триплет, J 6 Гц); 2,40 (2H, триплет, J 7 Гц); 1,10 1,60 (26H, мультиплет).

Пример 31
N⁴-(16-Азидогексадеканоил)-2'-циано-2'-деокси -1-бета-D-арабинофуранозилцитозин
Следуя процедуре, подобной описанной в примере 20, но используя эквивалентное количество 16-азидогексадеканового этоксимуравьинового ангидрида вместо этоксимуравьиного 10-метоксиэтоксиметоксидеканового ангидрида, получали 0,88 г целевого соединения в виде тонких белых иголок.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 10,91 (1H, широкий синглет); 8,36 (1H, дублет, J 7,3 Гц); 7,29 (1H, дублет, J 7,3 Гц); 6,25 (1H, дублет, J 6, Гц); 6,21 (1H, дублет, J 7 Гц); 5,23 (1H, триплет, J 5 Гц); 4,43 (1H, дублет триплетов, J 6 и 7 Гц); 3,91 (1H, триплет, J 7 Гц); 3,60 3,90 (3H, мультиплет); 3,30 (2H, триплет, J 7 Гц); 2,40 (2H, триплет, J 7 Гц); 1,40 1,70 (1H, мультиплет); 1,10 1,40 (26H, мультиплет).

Пример 32
2'-Циано-2'-деокси-N⁴- (16-метилсульфонилоксигексадеканоил)-1-бета-D-арабинофуранозилцитозин
Следуя процедуре, подобной описанной в примере 20, но используя эквивалентное количество этоксимуравьиного 16-метилсульфонилоксигексадеканового ангидрида вместо этоксимуравьиного 10-метоксиэтоксиметоксидеканового ангидрида, получали 0,87 г целевого соединения в виде мелких белых иголок.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 10,91 (1H, широкий синглет); 8,36 (1H, дублет, J 7,8 Гц); 7,29 (1H, дублет, J 7,8 Гц); 6,25 (1H, дублет, J 6 Гц); 6,23 (1H, дублет, J 7 Гц); 5,00 5,40 (1H, мультиплет); 4,37 4,48 (1H, мультиплет); 4,17 (2H, триплет, J 6,5 Гц); 3,90 (1H, триплет, J 7 Гц); 3,80 3,90 (3H, мультиплет); 3,14 (3H, синглет); 2,4 (2H, триплет, J 7 Гц); 1,45 1,75 (4H, мультиплет); 1,15 - 1,45 (22H, мультиплет).

Пример 33
2'-Циано-2'-деокси-N⁴- (16-метилтиометоксигексадеканоил)-1-бета-D-арабинофуранозилцитозин
Следуя процедуре, подобной описанной в примере 20, но используя эквивалентное количество этоксимуравьиного 16-метилтиометоксигексанового ангидрида вместо этоксимуравьиного 10-метоксиэтоксиметоксидеканового ангидрида, получали 0,45 г целевого соединения в виде мелких белых иголок.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 10,90 (1H, широкий синглет); 8,36 (1H, J 7,3 Гц); 7,29 (1H, дублет, J 7,3 Гц); 6,25 (1H, дублет, J 5,9 Гц); 6,21 (1H, дублет, J 6,8 Гц); 5,23 (1H, триплет, J 5,4 Гц); 4,43 (1H, дублет триплетов, J 5,9 и 7,3 Гц); 3,90 (1H, дублет дублетов, J 6,8 и 7,3 Гц); 3,83, 3,76 и 3,62 (каждый 1H, вместе мультиплет); 3,43 (2H, триплет, J 6,4 Гц); 2,40 (2H, триплет, J 7,3 Гц); 2,07 (3H, синглет); 1,38 1,61 (4H, мультиплет); 1,12 1,37 (22H, мультиплет).

Пример 34
N⁴-11-(карбамоилундеканоил)-2'-циано-2'-деокси -1-бета-D-арабинофуранозилцитозин.

Следуя процедуре, подобной изложенной в примере 20, но используя эквивалентное количество 11-карбамоилундеканового этоксимуравьиного ангидрида вместо этоксимуравьиного 10-метоксиэтоксиметоксидеканового ангидрида, получали 0,55 г целевого соединения в виде мелких белых иголок.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 10,91 (1H, широкий синглет); 8,36 (1H, дублет, J 7,8 Гц); 7,29 (1H, дублет, J 7,8 Гц); 7,19 (1H, широкий синглет); 6,65 (1H, широкий синглет); 6,26 (1H, дублет, J 5 Гц); 6,21 (1H, дублет, J 7 Гц); 5,23 (1H, триплет, J 5 Гц); 4,44 (1H, дублет триплетов, J 4 и 7 Гц); 3,91 (1H, триплет, J 7 Гц); 3,60 3,90 (3H, мультиплет); 2,40 (2H, триплет, J 7 Гц); 2,01 (2H, триплет, J 7 Гц); 1,35 1,65 (4H, мультиплет); 1,10 1,35 (12H, мультиплет).

Пример 35
N⁴-(6-Бромгексаноил)-2'-циано-2'-деокси -1-бета-D-арабинофуранозилцитозин
Следуя процедуре, подобной описанной в примере 20, но используя эквивалентное количество 6-бромгексанового этоксимуравьиного ангидрида вместо этоксимуравьиного 10-метоксиэтоксидеканового ангидрида, получали 0,78 г целевого соединения в виде белого порошка.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 10,93 (1H, широкий синглет); 8,36 (1H, дублет, J 7,8 Гц); 7,29 (1H, дублет, J= 7,8 Гц); 6,27 (1H, дублет, J 6 Гц), 6,21 (1H, дублет, J 7 Гц), 5,22 (1H, дублет, J 5 Гц); 4,44 (1H, дублет триплетов, J 6 и 7 Гц); 3,91 (1H, триплет, J 7 Гц); 3,60 3,90 (3,H, мультиплет); 3,53 (2H, триплет, J 7 Гц); 2,42 (2H, триплет, J 7 Гц); 1,81 (2H, квартет, J 7 Гц); 1,58 (2H, квартет, J 7 Гц); 1,30 1,45 (2H, мультиплет).

Пример 36
N⁴-(3-Бензилдитиопропионил)-2'-циано-2'-деокси -1-бета-D-арабинофуранозилцитозин
Следуя процедуре, подобной описанной в примере 20, но используя эквивалентное количество 3-бензилдитиопропионового этоксимуравьиного ангидрида вместо этоксимуравьиного 10-метоксиэтоксиметоксидеканового ангидрида, получали 0,21 г целевого соединения в виде белого порошка.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 11,05 (1H, широкий синглет); 8,38 (1H, дублет, J 7,5 Гц); 7,23 7,23 (6H, мультиплет); 6,25 (1H, дублет, J 5 Гц); 6,21 (1H, дублет, J 7 Гц); 5,23 (1H, триплет, J 5 Гц); 4,44 (1H, дублет триплетов, J 5 и 7 Гц); 3,99 (2H, синглет); 3,91 (1H, триплет, J 7 Гц); 3,59 3,85 (3H, мультиплет); 2,81 (4H, широкий синглет).

Пример 37
2'-Циано-2'-деокси-N⁴-пальматоилцитидин
37(а) 2'-Циано-2'-деоксицитидин
Раствор 1,0 г 2'-циано-2'-деокси-1-бета-D-арабинофуранозилцитозина (приготовленного согласно описанному в вышеприведенном примере 1(а), растворенного в 40 мл 0,2 М водного вторичного кислого фосфата натрия (имеющего значение pH 9,00) оставляли стоять при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего pH изменяли до значения 2,16 путем добавления 15 мл 1H водной соляной кислоты. Затем реакционную смесь очищали колоночной хроматографией через препаративную колонку для фысокоэффективной жидкости хроматографии (Inertsil PREP-ODS, 20,0 x 250 мм, SH17502), используя воду, содержащую 2,5 об. метанола, в качестве элюента. Вначале элюировали непрореагировавший 2'-циано-2'-деокси-1-бета-D -арабинофуранозилцитозин. После этого элюирования последующие элюенты из каждой колонки собирали вместе и растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении. Остаток лиофилизировали для получения 500 мг целевого соединения в виде белого порошка.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 7,79 (1H, дублет, J 7,3 Гц); 7,48 7,67 (2H, широкий дублет, J 51,7 Гц); 6,30 (1H, дублет, J 7,8 Гц); 6,26 (1H, дублет, J 5,8 Гц); 5,82 (1H, дублет, J 7,3 Гц); 5,13 (1H, синглет); 4,34 4,39 (1H, мультиплет); 3,90 3,94 (1H, мультиплет); 3,56 3,67 (3H мультиплет).

37(b) 2'-Циано-2'-деокси-N⁴-пальмитоилцитидин
1,47 г (2,97 ммоль) пальмитинового ангидрида добавляли к раствору из 500 мг 2'-циано-2'-деоксицитидина (приготовленного согласно вышеприведенному этапу (a)) в 10 мл диметилформамида, и полученную смесь перемешивали в масляной ванне, в которой поддерживали температуру в 95^oC, в течение 30 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь концентрировали до сухости выпариванием при пониженном давлении, и остаток перекристаллизовывали из метанола, для получения 860,9 мг целевого соединения в виде мелких белых иголок.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 10,92 (1H, синглет); 8,25 (1H, дублет, J 7,8 Гц); 7,25 (1H, дублет, J 7,3 Гц); 6,28 (2H, триплет, J 5,8 Гц); 4,38 (1H, синглет); 3,97 4,00 (1H, дублет дублетов, J 6,3 и 7,3 Гц); 3,75 (2H, триплет, J 3,3 Гц); 3,57 3,65 (1H, мультиплет); 2,39 (2H, триплет, J 7,3 Гц); 1,48 1,55 (2 H, дублет дублетов, J 13,1 и 14,6 Гц); 1,23 (24H, синглет); 0,85 (3H, триплет, J 6,8 Гц).

Пример 38
2'-Циано-2'-деокси-N⁴-(9-пальмитоил)-1- бета-D-арабинофуранозилцитозин
0,115 мл (1,2 ммоль) этилового эфира хлоругольной кислоты и 0,167 мл (1,2 ммоль) триэтиламина добавляли при охлаждении льдом и перемешивали в атмосфере азота, к раствору из 0,14 мл (0,8 ммоль) 9-пальмитономасляной кислоты в 4 мл тетрагидрофурана, и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0^oC и затем в течение еще 5,5 ч при комнатной температуре. Белый материал, который осаждался, удаляли фильтрованием, и фильтрат освобождали от растворителя дистилляцией при пониженном давлении. Остаток растворяли в 0,5 мл диметилформамида, и к раствору добавляли 101 мг (0,4 ммоль) 2'-циано-2'-деокси-1-бета-D-арабинофуранозилцитозина (приготовленного согласно вышеприведенному примеру 1(а)). Полученную смесь перемешивали при 100^oC в течение 40 мин, после чего растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении, и полученный остаток смешивали с 5 мл простого диизопропилового эфира и растирали в порошок, используя ультразвуковой вибратор. Нерастворимые материала собирали центрифугированием и очищали колоночной хроматографией через силикагель (230-400 меш), используя хлористый метилен, содержащий 4 об. метанола, в качестве элюента, для получения 108 мг целевого соединения в виде белого порошка после лиофилизации из бензола.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 10,91 (1H, синглет); 8,36 (1H, дублет, J 7,8 Гц); 7,29 (1 H, дублет, J 7,6 Гц); 6,25 (1H, дублет, J 5,9 Гц); 6,21 (1H, дублет, J 7,3 Гц); 5,31 5,34 (2H, мультиплет; 5,23 (1H, триплет, J 5,4 Гц); 4,40 4,47 (1H, мультиплет); 3,60 3,93 (4H, мультиплет); 2,40 (2H, триплет, J 7,3 Гц); 1,95 1,99 (4H, мультиплет); 1,51 1,54 (2H, мультиплет); 1,26 (16H, синглет); 0,82 0,87 (3H, мультиплет).

Пример 39
2'-Циано-2'-деокси-N⁴-(9,12,15-октадекатриенил) -1-бета-D-арабинофуранозилцитизин
0,105 мм (1,1 моль) этилового эфира хлоругольной кислоты и 0,153 мл (1,1 ммоль) триэтиламина добавляли при охлаждении льдом и при перемешивании, в атмосфере азота, к раствору из 0,22 мл (0,735 ммоль) 9,12,15-октодекатриеновой кислоты в 4 мл тетрагидрофурана, и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0^oC и затем в течение дополнительно 3,5 ч при комнатной температуре. Белый материал, который осаждался, удаляли фильтрованием, и фильтрат освобождался от растворителя дистилляцией при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в 0,5 мл диметилформамида, и к раствору добавляли 80 мг (0,32 ммоль) 2'-циано-2'-деокси-1-бета-D-арабинофуранозилцитозина (приготовленного согласно вышеописанному в примере 1(a)). Полученную смесь перемешивали при 100^oC в течение 60 мин, после чего растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией, через силикагель (230-400 меш), используя хлористый метилен, содержащий 5 об. метанола, в качестве элюента, для получения 77 кг целевого соединения в виде белого порошка после лиофилизации из бензола.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) дельта частей на миллион: 10,91 (1H, синглет); 8,36 (1H, дублет, J 7,8 Гц); 7,29 (1H, дублет, J 7,8 Гц); 6,25 (1H, дублет, J 5,9 Гц); 6,21 (1H, дублет, J 7,3 Гц); 5,22 5,41 (6H, мультиплет); 4,40 4,47 (1H, мультиплет); 3,57 3,93 (4H, мультиплет); 2,75 2,79 (4H, мультиплет); 2,40 (2H, триплет, J 7,3 Гц); 1,98 2,09 (4H,мультиплет); 1,51 1,56 (2H, мультиплет); 1,27 (8H, синглет); 0,89 0,95 (3H, мультиплет).

Формула изобретения

1. Производные нуклеозидов пиримидина общей формулы I

где R¹, R² и R³ одинаковые или различные, атом водорода, C₂ C₂₄-алканоил, замещенный C₂ - C₂₄-алканоил по крайней мере одним из заместителей А и/или заместителей В, определенных ниже, или C₃ - C₂₄-алкенилкарбонил, при условии, что по крайней мере один из R¹, R² и R³ незамещенный C₅ - C₂₄-алканоил, указанный замещенный алканоил или указанный C₃ C₂₄-алкенилкарбонил;
R⁴ или R⁵ атом водорода, а другой цианогруппа, указанный заместитель А гидрокси-, аминогруппа, защищенная аминогруппа, азидогруппа, цианогруппа, атом галогена, указанный заместитель В - алифатическая C₁ C₈ ацилоксигруппа, алкоксиалкоксигруппа, в которой каждая часть алкокси содержит от 1 до 6 атомов углерода, алкилтиоалкоксигруппа, в которой алкильная часть и часть алкокси, каждая, содержит от 1 до 6 атомов углерода, алкоксиалкоксиалкоксигруппа, в которой каждая часть алкокси содержит от 1 до 6 атомов углерода, алифатическая карбоксильная C₁ C₆-ацилоксигруппа, алифатическая карбоксильная C₁ C₆-ацилтиогруппа, аралкилдитиогруппа, в которой алкильная часть содержит от 1 до 4 атомов углерода, а арильная часть представляет бензил, алкилсульфонилоксигруппу, в которой алкильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода,
карбамоилоксигруппа или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что R¹, R² и R³ одинаковые или различные, каждый атом водорода, C₅ - C₂₄-алканоил, замещенную C₂ - C₂₄-алканоильную группу по крайней мере одним из заместителей А и/или заместителей В, определенных в п.1, или C₃ - C₂₄-алкенилкарбонил при условии, что по крайней мере один из R¹, R² и R³ означает указанный незамещенный алканоил или замещенный алканоил или алкенилкарбонил.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R¹, R² и R³ одинаковые или различные, каждый атом водорода, C₈- C₂₀-алканоил, замещенный C₆ C₂₀-алканоил по крайней мере одним из заместителей А и/или заместителей В, определенных в п.1, или C₈ C₂₀-алкенилкарбонил при условии, что по крайней мере один из R¹, R² и R³ обозначает указанный незамещенный алкеноил, указанный замещенный алканоил или указанный алкенилкарбонил.

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R¹, R² и R³ одинаковые или различные, каждый атом водорода, C₈ - C₂₀-алканоил, замещенный C₆ C₂₀-алканоил, который замещен по крайней мере одним из заместителей A' и/или заместителей B', определенных ниже, или C₈ C₂₀-алкенилкарбонил, при условии, что по крайней мере один из R¹, R² и R³ - указанный незамещенный алкано, указанный замещенный алканоил или указанный алкенилкарбонил;
указанные заместитель A' гидроксил, аминогруппа, защищенная аминогруппа, азидогруппа, цианогруппа, указанные заместители B' алкоксиалкоксигруппа, где каждая алкоксичасть содержит от 1 до 3 атомов углерода, алкоксиалкоксиалкоксигруппа, в которых каждая алкоксичасть содержит от 1 до 3 атомов углерода, алифатическая C₁ C₈-ацилоксигруппа.

5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R¹, R² и R³ одинаковые или различные, каждый атом водорода, C₈ - C₂₀-алконоил, замещенный C₆ C₂₀-алканоил по крайней мере одним из заместителей A'' и/или заместителей B'', определенных ниже, или C₈ C₂₀-алкенилкарбонил при условии, что по крайней мере один из R¹, R² и R³ незамещенный алканоил, замещенный алканоил или алкенилкарбонил;
указанные заместители A'' гидроксильная группа, аминогруппа, защищенная аминогруппа, азидогруппа, цианогруппа;
указанные заместители B'' алкоксиметоксигруппа, в которой алкоксичасть содержит от 1 до 3 атомов углерода, алкоксиалкоксиметоксигруппа, в которой каждая алкоксичасть содержит от 1 до 3 атомов углерода.

6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что один из R¹ и R² атом водорода, а другой из R¹ и R² C₁₂ - S₁₈-алканоил, или замещенный C₁₂ - C₁₈-алканоил по крайней мере одним заместителем, гидрокси-, циано-, метоксиметокси, или метоксиэтоксиметоксигруппой, R³ атом водорода.

7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R¹ C₁₂ C₁₈-алканоил, или замещенный C₁₂ - C₁₈-алканоил по крайней мере одним заместителем или циано-, метоксиметокси- или метоксиэтоксиметоксигруппой, R² и R³ оба атомы водорода.

8. Соединения по п.1: 2'-циано-2'-деокси-N⁴-лауроил-1 -β- D-арабинофуранозилцитозин, 2'-циано-2'-деокси-N⁴-тетрадеканоил-1 -β- D-арабинофуранозилцитозин, 2'-циано-2'- деокси-N⁴- пентадеканоил-1 -β- D-арабинофураноизилцитозин, 2'-циано-2'- деокси-N⁴-пальмитоил-1 -β- D-арабинофуранозилцитозил, 2'-циано-2'- деокси-N⁴- гептадеканоил-1 -β- D-арабинофуранозилцитозин, 2'-циано-2'- деокси-N⁴-(12-метоксиметоксидодеканоил)-1 -β- D-арабинофуранозилцитозин, 2'-циано-2'-деокси-N⁴-(14- метоксиметокситетрадеканоил)-1 -β- D-арабинофуранозилцитозин, 2'-циано-2'- деокси-N⁴-(16-метоксиметоксигексадеканоил)-1 -β- D-арабинофуранозилцитозин, 2'-циано-2'-деокси-N⁴-(14- метоксиэтоксиметокситетрадеканоил)-1 -β- D-арабинофуранозилцитозин, 2'-циано-2'-деокси-N⁴-(16-метоксиэтоксиметоксигексадеканоил)-1 -β- D-арабинофуранозилцитозин, 2'-циано-N⁴-(11- цианоундеканоил)-2'-деокси-1 -β- D-арабинофуранозилцитозин, 2'-циано-N⁴-(15-цианопентадеканоил)-2'-деокси-1 -β- D-арабинофуранозилцитозин, 2'-циано-N⁴-(16-цианогексадеканоил)- 2'-деокси-1 -β- D-арабинофуранозилцитозин, 2'-циано-2'-деокси-5- 0-пальмитоил-1 -β- D-арабинофуранозилцитозин, 2'-циано- 2'-деокси- N⁴-лауроилцитидин, 2'-циано-2'-деокси-N⁴- тетрадеканоилцитидин, 2'-циано-2'-деокси-N⁴- пентадеканоилцитидин, 2'-циано-2'-деокси-N⁴-пальмитоилцитидин, 2'-циано-2'-деокси-N⁴-гептадеканоилцитидин, или их фармацевтически приемлемые соли.

9. Способ получения производных нуклеозидов пиримидина по любому из пп.1 8, отличающийся тем, что осуществляют ацилирование соединения формулы II

где R^a аминогруппа или защищенная аминогруппа;
R^b гидроксильная группа или защищенная гидроксильная группа;
R^c гидроксильная группа или защищенная гидроксильная группа, при условии, что по крайней мере один из R^a, R^b и R^c незащищенная группа,
и при желании в любом порядке удаляют любую защитную группу для получения соединения формулы I и при желании превращают в любую группу, обозначаемую через R¹, R² или R³, в любую другую обозначенную таким образом группу, при желании превращают соединение, где R⁴ атом водорода, а R⁵ цианогруппа, в соединение, где R⁴ - цианогруппа, а R⁵ атом водорода, или наоборот.

10. Соединение по любому из пп.1 8, обладающее противоопухолевой активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33