Производные имидазола

 

Предлагаются новые производные имидазола, являющиеся промежуточными соединениями в синтезе ценных биологически активных лекарственных веществ. 1 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к области синтеза органических соединений и касается новых производных имидазола, являющихся промежуточными продуктами в синтезе производных имидазола, обладающих ценными биологическими свойствами. Указанные биологически активные производные имидазола являются объектом основной заявки N 48944882/04, по которой принято решение Роспатента от 27 февраля 1995 г. о выдаче патента России и из которой выделена данная заявка.

Объектом данной заявки являются новые производные имидазола общей формулы где R1 бутил; R4 атом водорода или алкил (C1-C6); R2 алкил (C1-C4); R3 атом водорода или группа -OR4; r 0, 1 или 2.

Получение новых соединений согласно изобретению описано в приведенном ниже примере.

Эти соединения участвуют в синтезе производных имидазола общей формулы гду R5 алкил (С37); R7 группа формила, карбоксила, (C1-C4)-алкоксикарбонила или гидроксиметила;
R6 хлор или группа S(O)r-R8;
R8 алкил (C1-C6);
A гетероцеклический остаток из группы: имидазо-(1,2a)-пиридил, имидазо-(1,2a)-пиримидил, бензоксазолил, бензо-(b)-тиофенил, причем этот остаток может быть замещен одним или двумя одинаковыми или различными остатками, выбранными из группы: хлор, тетразолил, карбоксил, карбокси-(C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкоксикарбонил и фенил, возможно замещенный на фтор;
r 0, 1 или 2.

Эти целевые производные имидазола оказались неожиданно высокоэффективными антагонистами рецепторов ангиотензина II, как in vitro, так и in vivo.

Их синтез осуществляется тем, что (в общем случае) соединение общей формулы

где R5 и R7 имеют указанные выше значения;
R6 хлор или группа S-R8, где R8 имеет вышеуказанное значение, причем, когда заместитель R7 содержит карбоксильную группу, то она может быть защищена,
подвергают взаимодействию с соединением формулы
UCH2A1 (IY)
где A1 вышеуказанный гетероциклический остаток, замещенный одним или двумя одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда, содержащего хлор, циано, карбоксил, карбокси-(C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкоксикарбонил и фенил, возможно замещенный фтором, причем, когда заместитель A1 содержит карбоксильную группу, то она может быть защищена;
U отщепляемая группа,
с получением соединений общей формулы

где R5, R7 и A1 имеют вышеуказанные значения;
R6- хлор или группа S-R8, где R8 имеет вышеуказанное значение, причем, когда R7 содержит карбоксильную группу, то она может быть защищена,
и в случае получения соединений формулы II, в которой R6 означает группу S(O)rR8, где R8 имеет вышеуказанное значение, r 1 или 2, соединение формулы IIa, где R6 означает группу S-R8, где R8 имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с окислителем, или в случае получения соединений общей формулы I, в которой заместитель A содержит тетразольный остаток, соединение формулы IIa, где заместитель A1 содержит цианогруппу, подвергают взаимодействию с циклизующим агентом с последующим удалением при необходимости карбоксизащитной группы и выделением целевого соединения в свободном виде или в виде физиологически переносимой соли.

Под физиологически переносимыми солями соединений формулы II понимают их органические и неорганические соли.

Алкилирование происходит согласно известным способам аналогичным образом.

В азолпроизводном формулы I замещают атомом металла атом водорода, соединенный с атомом углерода, например в присутствии основания. Предпочтительными основаниями являются гидриды металлов формулы МН, такие как, например, гидрид лития, натрия или калия, например в ДМФ или ДМСО в качестве растворителей, или металлические оксиды формулы МОR, причем R означает метил, этил, трет-бутил, а реакция проводится в соответствующем спирте ДМФ или ДМСО. Образованные таким образом соли азолов растворяются в апротонном растворителе, как ДМФ или ДМСО, и смешиваются с необходимым количеством агента алкилирования.

Альтернативной возможностью депротонизации азолпроизводных представляется, например, реакция с карбонатом калия в ДМФ или ДМСО.

Реакции проводятся при температурах от ниже комнатной до температуры кипения реакционной смеси, преимущественно между +20oC и температурой кипения реакционной смеси в течение приблизительно 1-10 ч.

Соответствующие изобретению соединения формулы I антагонистически влияют на ангиотензин-II-рецепторы, поэтому могут применяться для лечения зависимой гипертензии ангиотензина II. Применение возможно далее при сердечной недостаточности, кардиозащите, инфаркте миокарда, гипертрофии сердца, артериосклерозе, нефропатии, почечной недостаточности, а также сосудистых заболеваниях мозга, таких как транзиторные ишемические приступы и апоплексия. Ниже представлены примеры на получение соединений формулы I, являющихся объектом данной заявки, и конечных соединений формулы II.

Пример 1 (получение соединений формулы I).

К 35 г (0,246 моль) 2-оксима этилового эфира 1-цианоглиоксиаловой кислоты в 350 мл воды и 280 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия добавляют при комнатной температуре порционно (15 мин) 119 г дитионита натрия. Вслед затем нагревают 1 ч до 35oC; затем насыщают NaCI и 5 раз экстрагируют с дихлорметаном. После высушивания с хлоридом кальция органическая фаза сгущается. Получают 11,8 г этилового эфира 2-амино-2-циано-уксусной кислоты в виде масла с
Rf(CH2CI2/CH3OH 9/1)=0,6
К 3,6 г указанного выше соединения (28,09 ммоль) в 50 мл сухого CH2CI2 и 2,3 мл (28,09 ммоль) пиридина накапывают при температуре от -5o до 0oC 3,39 мл (28,09 ммоль) валероилхлорида в 5 мл CH2CI2. Затем 1 ч перемешивают при комнатной температуре. Органическая фаза промывается затем 3 раза водой, 1 раз насыщенным раствором NaCI, сушится с хлоридом кальция и сгущается. Кристаллизация из диизопропилового эфира дает 1,7 г этилового эфира 2-циано-2-н.бутил-карбоний-аминоуксусной кислоты.

Rf(CH2CI2/CH3OH 9/1)=0,35
Тпл= 87oC.

К 2,9 г (13,67 ммоль) вышеуказанного соединения и 0,19 мл (1,36 ммоль) триэтиламина в 60 мл абсолютного этанола добавляют при комнатной температуре 2 мл ( 27,26 ммоль) конденсированного метилмеркаптана. Через 3 дня добавляют еще раз 0,5 мл метилмеркаптана. Через следующие 24 ч при комнатной температуре еще раз впрыскивают 0,5 мл метиленмеркаптана и 0,19 мл триэтиламина, перемешивают следующие 24 ч при комнатной температуре. Затем удаляют растворитель и кристаллизуют осадок из диизопропилового эфира. Получают 2,4 г этилового эфира 3-амино-2-н.бутил-карбонил-аминометил-тиоакриловой кислоты.

Rf(CH2CI2/этилацетат 4/1)=0,3
Тпл=120oC.

К 4,17 г (20,0 ммоль) пентахлорида фосфора в 20 мл CH2CI2 прикапывают при -78oC 2,44 г (20 ммоль) 4-диметиламинопиридина в 12 мл CH2CI2. Через 5 мин прикапывают 2,42 г (10,0 ммоль) указанного выше соединения в 25 мл CH2CI2. Затем поднимают температуру до комнатной температуры и разбавляют 30 мл CH2CI2. Через 2 ч при охлаждении льдом добавляют 300 мл Iн. раствора бикарбоната натрия и перемешивают 1 ч. Затем фазы разделяют, водную фазу 3 раза экстрагируют EE, а объединенные органические фазы сушат с хлоридом кальция. Хроматографией на SiO2 с CH2CI2/этилацетат (9/1) получают в виде масла 1,4 г этилового эфира 2-н.бутил-4-метилтиоимидазол-5-карбоновой кислоты.

Rf(CH2CI2/EE 9/1)=0,6
MS (DCJ)= 243 (M++H)
Пример 2 ( получение соединения общей формулы II).

180 мг (0,38 ммоль) соединения общей формулы

в 2 мл этанола смешивают с 0,5 мл водного Iн. NaOH и перемешивают 20-60 ч при температуре 25oC. Затем раствор сгущают, а осадок очищают хроматографией на SiO2 с CH2CL2/MeOH (8/2) в качестве жидкости-носителя, причем кислота образуется в виде аморфного порошка.

Пример 3 ( получение соединения формулы II).

0,2 г (1,07 ммоль) 2-бутил-4-хлоро-5-формилимидазола, 0,38 г (1,07 ммоль) 6-бромметила-3-этоксикарбонил-2-фенилимидазо-[1,2-a] пирдина, 0,15 г K2CO3 (1,07 ммоль) и 0,5 г порошкообразного молекулярного сита перемешивают 5 ч при температуре 60oC в 5 мл ДМФ. Далее добавляют 100 мл этилацетата и 3 раза промывают водой. После высушивания с Na2SO4 сгущают, а осадок хроматографируют на SiO2 с этилацетат/н.гептан (1/1) в качестве элюента.

MS (DXV) 465 (M+ H+)
Rf[SiO2; этилацетат/н.гептан (1:1)]0,18л


Формула изобретения

1. Производные имидазола общей формулы I

где R1 бутил;
R2 С1 С4-алкил;
R3 группа (OR4), где R4 водород или С1 - С 4-алкил.

2. Производные имидазола по п.1 общей формулы I, где R1 бутил, R2 метил, R3 группа (OR4), где R4 этил.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения 9-замещенных производных гуанина общей формулы I: где R является C1-C4-алкилом, не обязательно замещенным одной или несколькими группами, либо R является: бензилом, робозилом, 2-дезоксирибозилом или (CH2)n-OR1, где n равно 1 или 2, а R1 является CH2CH2OH или или их солей

Изобретение относится к способу получения 9-замещенных производных гуанина общей формулы (l) где R является С1-С4-алкилом, необязательно замещенным одной или несколькими гидроксильными группами, либо R является бензилом, рибозилом, 2-дезоксирибозилом или (СН2)n-ОR1, где n равно 1 или 2, а R1 является СН2СН2 ОН или CH или их солей

Изобретение относится к новым производным пиридилимидазола формулы RN I где R1 представляет атом водорода, С1-С3-алкил; R2 представляет С1-С4-галоидалкил; R3 представляет атом галогена, трифторметил; R4представляет С1-С3-галоидалкил, способу получения этих соединений и инсектицидам, содержащим эти соединения в качестве активных компонентов

Изобретение относится к соединениям формулы где R1 - алкил, или алкенил; R2 и R3 - водород, алкил, алкенил, циклоалкил, аралкил, арил, или арил, сплавленный с циклоалкилом; R4 - водород, алкил, алканоил, алкеноил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидротиенил, тетрагидрофурил, группу формулы -SiRaRbRc, Ra,Rb и Rc являются алкилом или арилом, алкоксиметилом, алкоксиалкокси метилом, галогеналкоксиметилом, аралкилом, арилом или алканоилоксиметоксикарбонилом; R5 - карбоксильная группа или группа формулы -CONR8R9, в которой R8 и R9 являются атомами водорода или алкилом, или R8 и R9 вместе образуют алкилен; R6 - водород, алкил, алкокси или галоген; R7 - карбоксильная группа или тетразол-5-ильная группа; или к их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, и касается лечения больных очаговой склеродермией

Изобретение относится к ряду новых производных имидазола, которые являются антагонистами ангиотензина-II /далее как A-II/ и потом могут быть использованы для лечения и профилактики болезней, возникающих от гипертонии, и для лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний

Изобретение относится к ветеринарии, в частности к способам лечения висцерального микоза кроликов, вызванного патогенным грибом из рода Aspergillus fumigatus

Изобретение относится к новым аминокислотным производным и их фармацевтически приемлемым солям, конкретно к новым аминокислотным производным и их фармацевтически приемлемым солям, которые имеют ингибирующие активности против ренина, к способам их получения, к фармацевтической композиции, содержащей их, а также к методу лечения гипертензии и сердечной недостаточности у человека или животных
Изобретение относится к области биоорганической химии и молекулярной биологии и может быть использовано для получения олиго(поли)нуклеотидов и биологически активных белков, несущих биоотиновую группу

Изобретение относится к производным азола, к способу их получения и к фармацевтическим композициям на их основе

Изобретение относится к способу получения оральных лекарств с энтеросолюбильным покрытием, которые содержат нестабильное в кислой среде соединение, в частности, к оральному лекарству с энтеросолюбильным покрытием, полученному в форме стабильных в кислой среде стандартных доз в виде комплекса включения, полученного реакцией производного бензимидазола - нестабильного в кислой среде соединения - с циклодекстрином в щелочном растворе
Наверх