Производные 1-метилкарбапенема и способ их получения

 

Изобретение относится к соединениям формулы (I), приведенной в описании, где R¹ представляет собой атом водорода или незамещенную, или замещенную алкильную группу; а A представляет собой ряд циклических или ациклических азотсодержащих групп. Указанные соединения являются ценными антибиотиками и обладают устойчивостью к дегидропептидазы I in vivo. Настоящее изобретение также относится к способам получения этих соединений и к способам их использования. 2 с. и 28 з.п. ф-лы, 9 табл.

Формула изобретения

1. Производные 1-метилкарбапенема формулы I где R¹ атом водорода или незамещенная алкильная группа, имеющая 1 6 атомов углерода; A группа формул A1, A2, A3, A4, A5 или A7

где R² атом водорода, незамещенная алкильная группа, имеющая 1 - 6 атомов углерода, замещенная алкильная группа, имеющая 1 6 атомов углерода, и замещенная по крайней мере одним из заместителей (b), определенных ниже, группа формулы C(C= NH)R⁶, где R⁶ -атом водорода, незамещенная алкильная группа, имеющая 1 6 атомов углерода;
R³, R⁴ и R⁷ одинаковые или различные, атом водорода;
незамещенная алкильная группа, имеющая 1 6 атомов углерода;
замещенная гидроксилом алкильная группа, имеющая 1 6 атомов углерода;
гидроксильная группа;
карбоксильная группа;
группа формулы -C(O)NR^aR^b, где R^a и R^b - одинаковые или различные, независимо атом водорода или алкильная группа, имеющая 1 4 атома углерода;
R⁸ атом водорода, незамещенная алкильная группа;
имеющая 1 6 атомов углерода;
R⁹ атом водорода;
незамещенная алкильная группа, имеющая 1 6 атомов углерода, или группа -C(=NH)R¹⁰, где R¹⁰ атом водорода или незамещенная алкильная группа, имеющая 1 6 атомов углерода;
R¹¹ атом водорода или алкильная группа, имеющая 1 6 атомов углерода;
R¹² атом водорода или группа формулы -C(=NH)R¹³, где R¹³ атом водорода или незамещенная алкильная группа, имеющая 1 6 атомов углерода;
R¹⁴ и R¹⁵ каждый одинаковые, атом водорода;
R¹⁶ атом водорода;
R¹⁷ и R¹⁸ одинаковые или различные, каждый - незамещенная алкильная группа, имеющая 1 6 атомов углерода;
Z имидазолил, триазолил или тетразолил;
d 0 или 1;
i 2;
g, l и m одинаковые или различные, каждый равен 1 или 2;
n 2 или 3;
p 2,
при условии, что если A группа формулы A1, то R², R³ и R⁴ не являются все атомами водорода, когда R¹ атом водорода, и R¹, R³ и R⁴ не являются все атомами водорода, когда R² алкильная группа; при этом заместители (b) выбирают из группы,
включающей гидроксильные группыж
карбоксильные группыж
атомы галогенаж
группу формулы C(O)-NR^aR^b, где R^a и R^b являются такими же, как они были определены выше,
и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п. 1, где R¹ атом водорода, алкильная группа, имеющая 1 3 атома углерода.

3. Соединение по п. 1 или 2, где A группа формулы A1.

4. Соединение по любому из пп. 1 3, где R² атом водорода, алкильная группа, имеющая 1 3 атома углерода, замещенная алкильная группа, имеющая 1 3 атома углерода, и заместитель, выбранный из группы заместителей (b¹), определенных нижеж
группа формулы -C(= NH)R⁶, где R⁶ атом водорода или незамещенная алкильная группа, имеющая 1 3 атома углерода;
заместители (b¹) выбирают из гидроксильных групп; карбоксильных групп; карбамоильных групп; моно- и диалкилкарбамоильных групп, в которых все или каждая алкильная группа имеет 1 3 атома углерода.

5. Соединение по любому из пп. 1 4, где A группа формулы A1, а каждый из R³ и R⁴ атом водорода, алкильная группа, имеющая 1 3 атома углерода, гидроксильная группа, карбоксильная группа, карбамоильная группа или замещенная гидроксилом алкильная группа, которая имеет 1 3 атома углерода.

6. Соединение по п. 1, где A группа формулы A1; n 2;
R¹ атом водорода, метильная группа; R² атом водорода, 2-гидроксиэтильная группа, 2-карбамоилэтильная группа, карбоксиметильная группа, карбамоилметильная группа, 2-фторэтильная группа, формимидоильная группа или ацетимидоильная группа;
R³ R⁴ одинаковые или различные, каждый атом водорода, метильная группа, карбамоильная группа, карбоксильная группа, гидроксиметильная группа, фторметильная группа.

7. Соединение по п. 1, где А группа формулы A1;
n 3;
R¹ атом водорода, метильная группа;
R² атом водорода, метильная группа, формимидоильная группа, ацетимидоильная группа, карбоксиметильная группа, карбамоилметильная группа, 2-гидроксиэтильная группа или 2-фторэтильная группа;
R³ и R⁴ одинаковые или различные, каждый атом водорода, метильная группа, гидроксильная группа, карбоксильная группа, карбамоильная группа, гидроксиметильная группа.

8. Соединение по п. 1, где А группа формулы А1;
n 2;
R¹ атом водорода или метильная группа, R² атом водорода, 2-гидроксиэтильная группа, карбоксиметильная группа, формимидоильная группа или ацетимидоильная группа;
R³ водород;
R⁴ метильная группа, карбамоильная группа, гидроксиметильная группа.

9. Соединение по п. 1, где А группа формулы А1;
n 3;
R¹ атом водорода, метильная группа, R² формимидоильная группа, ацетимидоильная, карбоксиметильная группа, 2-гидроксиэтильная группа или 2-фторэтильная группа;
R³ и R⁴ одинаковые или различные, каждый атом водорода, гидроксильная группа.

10. Соединение по п. 1, где А группа формулы А2, а R⁷ атом водорода, карбоксильная группа, кабамоильная группа, алкильная группа, имеющая 1 3 атома углерода, или замещенная гидроксилом алкильная группа, имеющая 1 - 3 атома углерода.

11. Соединение по п. 1, где А группа формулы А2, а R⁸ атом водорода, алкильная группа, имеющая 1 3 атома углерода.

12. Соединение по п. 1, где А группа формулы А2, а R⁹ атом водорода, алкильная группа, имеющая 1 3 атома углерода, или группа формулы C(=NH)R¹⁰, где R¹⁰ водород, алкильная группа, имеющая 1 3 атома углерода.

13. Соединение по п. 1, где А группа формулы А2;
d 0 или 1;
m 1 или 2;
R¹ атом водорода, метильная группа;
R⁷ атом водорода, алкильная группа, имеющая 1 3 атома углерода, гидроксильная группа, карбоксильная группа, карбамоильная группа или гидроксиметильная группа;
R⁸ атом водорода, алкильная группа, имеющая 1 3 атома углерода;
R⁹ атом водорода, алкильная группа, имеющая 1 3 атома углерода, формимидоильная группа, ацетимидоильная группа.

14. Соединение по п. 1, где А группа формулы А2;
d 0;
m 1 или 2;
R¹ атом водорода, метильная группа;
R⁷ атом водорода, R⁸ атом водорода, алкильная группа, имеющая 1 3 атома углерода, R⁹ атом водорода, алкильная группа, имеющая 1 3 атома углерода, формимидоильная группа, ацетомидоильная группа.

15. Соединение по п. 1, где А группа формулы А3;
l 1 или 2;
R⁷ атом водорода или алкильная группа, имеющая 1 3 атома углерода.

16. Соединение по п. 1, где А группа формулы А3, а R¹¹ - атом водорода или алкильная группа, имеющая 1 3 атома углерода, такая, как метильная, этильная или пропильная группа.

17. Соединение по п. 1, где А группа формулы А3;
R¹² атом водорода или группа формулы -C(=NH)R¹³, где R¹³ атом водорода, алкильная группа, имеющая 1 3 атома углерода.

18. Соединение по п. 1, где А группа формулы А3;
l 1 или 2;
R¹ атом водорода, метильная группа;
R⁷ атом водорода;
R¹¹ атом водорода или алкильная группа, имеющая 1 3 атомов углерода;
R¹² атом водорода, формимидоильная группа, ацетимидоильная группа.

19. Соединение по п. 1, где А группа формулы А3;
l 1 или 2;
R¹ атом водорода, метильная группа;
R⁷ атом водорода;
R¹¹ атом водорода или метильная группа;
R¹² атом водорода, формимидоильная группа, ацетимидоильная группа.

20. Соединение по п. 1, где А группа формулы А4.

21. Соединение по п. 20, где R¹ атом водорода или алкильная группа, имеющая 1 3 атома углерода.

22. Соединение по п. 21, где R¹ атом водорода или метильная группа.

23. Соединение по п. 1, где А группа формулы А5, а каждый из R¹⁷ и R¹⁸ алкильная группа, имеющая 1 3 атома углерода.

24. Соединение по п. 23, где p 2, R¹ атом водорода, метильная группа.

25. Соединение по п. 23 или 24, где R¹⁷ и R¹⁸ каждый метильная группа.

26. Соединение по п. 1, где А группа формулы А7, а Z 1-имидазолильная группа, 1,2,4-триазол-1-ильная группа или 1,2,3-триазол-1-ильная группа.

27. Соединение по п. 26, где q 1 или 2, R¹ атом водорода или метильная группа.

28. Соединение по любому из пп. 1 27, в котором атомы углерода находятся в следующей конфигурации: (R) в положении 1; (5S, 6S) в положении 5-, 6- и R-конфигурации в гидроксизамещенном альфа-положении боковой цепи в положении 6.

29. Соединение по п. 1, представляющее собой 2-[2-(1-гомопиперазинилкарбонил-1- метилпирролидин-4-илтио]-6-(1-гидроксиэтил)- 1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-(4-карбоксиметилгомопиперазин-1-илкарбонил)пирролидин-4-илтио] - 6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновую кислоту; 2-{ 2-[4-(2-гидроксиэтил)-гомопиперазин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио}-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновую кислоту; 2-[2-(4-ацетимидоилгомопиперазин-1-илкарбонил)пирролидин-4-илтио] -6- (1-гидроксиэтил)-1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-(4- формимодоилгомопиперазин-1-илкарбонил)-1-метилпирролидин-4-илтио]- 6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-(4-формимидоилгомопиперазин-1-илкарбонил)- 1-метилпирролидин-4-илтио] -6-(1-гидроксиэтил)-1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[1-метил2-(пиперазин-1-илкарбонил)пирролидин-4-илтио] - 6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-{2-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-илкарбонил] пирролидин4-илтио}-6- (1-гидроксиэтил-1-метил-1-карбапен -2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-(3-метилпиперазин -1-илкарбонил)пирролидин-4-илтио] -6-(1-гидроксиэтил) -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-(4-формимидоилпиперазин-1-илкарбонил)пирролидин-4- илтио] -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-(4-ацетимидоилпиперазин-1-карбонил) пирролидин-4-илтио] -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновую кислоту; 2-[2-(4-формимидоилпиперазин -1-илкарбонил)-1-метил-пирролидин-4-илтио] -6-(1-гидроксиэтил)-1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2- (4-ацетимидоилпиперазин-1-илкарбонил)-1-метил-пирролидин-4-илтио] -6-(- 1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновую кислоту; 2-[2-(4-формимидоил-3-метилпиперазин-1-илкарбонил)пирролидин-4-илтио] - -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-4-ацетимидоил-3-метилпиперазин-1- илкарбонил)пирролидин-4-илтио] -6-(1-гидроксиэтил) -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-(2-метилпиперазин-1-илкарбонил)пирролидин-4-илтио] -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-(4-формимидоил-2-метилпиперазин-1-илкарбонил) пирролидин-4-илтио] -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновую кислоту; 2-[2-(4-ацетимидоил-2- метилпиперазин-1-илкарбонил)пирролидин-4-илтио] -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-(3-гидроксиметилпиперазин-1-илкарбонил)пирролидин-4-илтио] -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-(3-ацетимидоиламинопирролидин-1-илкарбонил) пирролидин-4-илтио] -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем3-карбоновую кислоту; 2-[2-(3-формимидоиламинопирролидин -1-илкарбонил)пирролидин-4-илтио] -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1- карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-(3-аминопирролидин-1-илкарбонил)пирролидин-4-илтио]-6- (1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-(4-ацетимидоиламинопиперидин-1-илкарбонил)пирролидин -4-илтио] -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-(3-аминопирролидин-1-илкарбонил)-1-метилпирролидин -4-илтио]-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-(3-аминопирролидин-1-илкарбонил-1-метилпирролидин -4-илтио] -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-(3-ацетимидоиламинопирролидин-1-илкарбонил) -1-метилпирролидин-4-илтио] -6-(1-гидроксиэтил) -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-(3- формимидоиламинопирролидин-1-илкарбонил)-1-метилпирролидин-4-илтио] -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-(4-ацетимидоиламинопиперидин-1- илкарбонил)-1-метилпирролидин-4-илтио]-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1- карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-(1-формимидоилипирролидин-3-илкарбамоил)пирролидин-4-илтио] -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-(3-диметиламино-1,2,5,6-тетрагидропиразин -1-илкарбонил)пирролидин-4-илтио]-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1- карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту, их фармацевтически приемлемые соли.

30. Способ по пп. 1 29, отличающийся тем, что осуществляют реакцию соединения формулы II

где R²⁴ карбоксизащитная группа;
R²⁸ алкансульфонилоксигруппа, арилсульфонилоксигруппа, диалкилфосфорилоксигруппа, диарилфосфорилоксигруппа или группа формулы
-S(_→ 0)R²⁷,
где R²⁷ алкильная группа, галогеналкильная группа, ацетамидоалкильная группа, ацетамидоалкенильная группа или ароматическая гетероциклическая группа,
с соединением формулы III

где R²⁶ любая из групп или атомов, представленных R¹, или любая группа или атом, где любая активная группа является защищенной;
A¹ любая из групп или атомов, представленных A, или любая такая группа или атом, где активная группа является защищенной,
и, если необходимо, удаляют любую защитную группу.

Приоритет по признакам:
04.06.91 при R¹ H, незамещенный С₁ С₆-алкил;

n 2, 3;
R² Н, замещенный или незамещенный С₁ С₆-алкил, группа -C(=NH)R⁶, где R⁶ Н, незамещенный С₁ - С₆-алкил; R³ и R⁴ одинаковые или разные Н, С₁ - С₆-алкил, гидроксильная группа, карбоксильная группа, группа -CONR^aR^b, где R^a и R^b Н;
27.12.91 при R¹ H, замещенный или незамещенный С₁ - С₆-алкил,

n 2, 3, R² H, замещенный или незамещенный С₁ - С₆-алкил, группа -C(= NH)R⁶, где R⁶ H, незамещенный С₁ С₆-алкил, R³ и R⁴ одинаковые или разные Н, С₁ С₆-алкил, гидроксил, карбоксил, группа -C(O)NR^aR^b, где R^a и R^b Н;
18.02.92 при R¹ H, замещенный или незамещенный С₁ - С₆-алкил,

n 2, 3, R² H, замещенный или незамещенный С₁ - С₆-алкил, группа -C(= NH)R⁶, где R⁶ H, незамещенный С₁ С₆-алкил, R³ и R⁴ одинаковые или разные, Н, С₁ С₆-алкил, гидроксил, карбоксил, группа -C(O)NR^aR^b, где R^a и R^b Н;
10.04.92 при R¹ H, замещенный или незамещенный С₁ - С₆-алкил,






R² H, замещенный или незамещенный С₁ С₆-алкил, группа -C(=NH)R⁶, где
R⁶ H, незамещенный С₁ С₆-алкил,
R³, R⁴ одинаковые или разные, Н, замещенный или незамещенный С₁ С₆-алкил, гидроксил, карбоксил, группа -CO- NR^aR^b, где R^a и R^b H, n 1, 2, 3, R⁷ H, замещенный или незамещенный С₁ С₆-алкил, карбоксил, группа -C(O)NR^aR^b, где R^a и R^b H, m 1, 2, d 0, 1, R⁸ H, незамещенный С₁ С₆-алкил, R⁹ H, незамещенный С₁ С₆-алкил, группа -С(= NH)R¹⁰, где R¹⁰ Н, незамещенный С₁ С₆-алкил, R¹¹ H, С₁ С₆-алкил, R¹² H, группа -С(=NH)R¹³, где R¹³ H, незамещенный С₁ С₆-алкил, l 1, 2, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ H, i 2, R¹⁷ и R¹⁸ - одинаковые или разные, незамещенный С₁ С₆-алкил, p 1, Z имидазолил, триазолил, тетразолил, g 1, 2.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22